專利名稱：咪唑并噠嗪化合物及其在癌癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及用作CYP17抑制劑的咪唑并噠嗪化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┻溥虿} 嗪化合物、包含所述化合物的組合物以及它們的使用方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少ー種本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療與CYP17酶相關(guān)的病癥，諸如癌癥和其它增殖性疾病。
背景技術(shù)：
前列腺癌是美國(guó)男性癌癥相關(guān)死亡率的第二大主要原因。2007年共有218，890例與前列腺癌相關(guān)的新發(fā)病例，其中有27，000例死亡。眾所周知，雄激素(諸如睪酮和ニ氫睪酮)在雄激素受體水平驅(qū)動(dòng)前列腺和前列腺癌的增長(zhǎng)。激素敏感的晚期前列腺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)涉及外科閹割(castration)或用促黃體生成釋放激素激動(dòng)劑/拮抗劑進(jìn)行化學(xué)閹割，以從循環(huán)中除去性腺生成的雄激素。然而，大約90%的雄激素在睪丸中生成，其余10%通過(guò)腎上腺作用生成。因此，閹割并不能緩解所有的雄激素的作用。另外，一旦患者發(fā)展為雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也會(huì)在腫瘤水平生成，這使得抗雄激素治療更加困難。細(xì)胞色素P450CYP17 負(fù)責(zé)ニ氫表雄烯ニ酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯ニ酮的生物合成，上述物質(zhì)是雄激素和雌激素的前體。因此人體內(nèi)所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介導(dǎo)。阻斷該酶將抑制性腺素、腎上腺素和腫瘤雄激素的生成，并且可以提供一種治療前列腺癌和雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的新選擇。作為前列腺癌的靶點(diǎn)，CYP17的臨床概念的證據(jù)已經(jīng)通過(guò)抗真菌的酮康唑和甾體CYP17抑制劑阿比特龍完成，其已經(jīng)進(jìn)展到前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)。仍然需要用作CYP17酶抑制劑的化合物。申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有CYP17抑制劑活性的有效化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┻@些用作藥物的化合物，其具有所需要的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值，而上述性質(zhì)就這些化合物的藥物性(drugability)而言是重要的。

發(fā)明內(nèi)容
為滿足上述需要，本發(fā)明提供咪唑并噠嗪化合物，其用作CYP17酶抑制劑，包括其鹽和前藥。本發(fā)明也提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥用載體和至少ー個(gè)式(I)化合物或其鹽或前藥。本發(fā)明也提供一種治療與CYP17酶活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物患者式(I)化合物或其藥用鹽或前藥。本發(fā)明也提供用于制備式(I)化合物或其鹽或前藥的方法和中間體。
本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥，其用于治療。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。式(I)化合物和包含所述化合物的組合物是CYP17酶抑制劑，并且可以用于治療、預(yù)防或消除各種CYP17酶相關(guān)病癥。包含這些化合物的藥物組合物用于在不同治療領(lǐng)域諸如癌癥中治療、預(yù)防疾病或障礙或減慢所述疾病或障礙進(jìn)程。隨著公開(kāi)的繼續(xù)，將以展開(kāi)的形式闡述本發(fā)明的這些和其它特征。


本發(fā)明通過(guò)參考下述附圖來(lái)示例說(shuō)明。 圖I示出了短尾猴體內(nèi)的實(shí)施例7和睪酮的血漿藥物動(dòng)力學(xué)?；衔?以3mg/kgロ服給藥。( )實(shí)施例7 (nM) ；(■)用實(shí)施例7治療的睪酮水平(ng/dL) ；(□)僅用媒介物治療的睪酮水平。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的第一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥
R2
WrSv其中R1 為 H、F、Cl、C1^4 烷基或 C1^ 氟烷基；R2為H、鹵素、-CN、C1^4烷基、C1^氟烷基、Ch烷氧基、C1^氟烷氧基或-NReRe ；或R1和R2可以組合形成取代有0、1或2個(gè)Ra的苯并稠合基團(tuán)；R3為C2_4烯基或選自C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、苯基、萘基或I-至2-環(huán)雜芳基的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述環(huán)狀基團(tuán)取代有0-3個(gè)Rb ；各個(gè)Ra獨(dú)立地為H、鹵素、-CN、CV4烷基、(^_4氟烷基、Q_4烷氧基和/或Q_4氟烷
氧基;各個(gè)Rb獨(dú)立地為齒素、Cj_4燒基、CV4氣燒基、Cu燒氧基、Cu氣燒氧基、_CN> C^4羥基烷基、C1^4硫基烷基、苯氧基和/或-CH2O (苯基);并且各個(gè)Re獨(dú)立地為H、(V4烷基和/或C3_6環(huán)烷基，或兩個(gè)Re同與其連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供式⑴化合物或其藥用鹽或前藥，其中R1為H、F、Cl、CV2烷基、Q_2氟烷基。優(yōu)選地，R1為H、F、甲基或-CF3 ;并且更優(yōu)選地，R1為H。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥，其中R2為H、F、Cl、CV2烷基、Ci_2氟烷基或Ci_2烷氧基。優(yōu)選地，R2為H、甲基或-OCH3 ;并且更優(yōu)選地，R2為甲基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥，其中R1和R2組合形成取代有0、1或2個(gè)Ra的苯并稠合基團(tuán)。這些化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中R1 為 H;R2 為 H、-CH3 或-OCH3 ； 或R1和R2可以組合形成苯并稠合基團(tuán)； R3為: a)こ稀基； b)環(huán)己烯基； c)苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自取代有0-3個(gè)Rb； 并且各個(gè) Rb 獨(dú)立地為-CH3、-CF3 > -OCH3 > -OCF3 > F、Cl、-SCH3 > -CH2OH,苯氧基和/或-CH2O (苯基)。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1 為 H;R2 為 H、-CH3 或-OCH3 ； 或R1和R2可以組合形成苯并稠合基團(tuán)； R3為苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自取代有0-3個(gè)Rb ； 并且各個(gè) Rb 獨(dú)立地為-CH3、-CF3 > -OCH3 > -OCF3 > F、Cl、-SCH3 > -CH2OH,苯氧基和/或-CH2O (苯基)。
4.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物選自8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪⑴；3，8_ニ(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(2) ;3-(2_甲氧基苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(3) ;8_(4_甲基吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪⑷；3_ (2-氟苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(5) ;3_ (3-氟苯基)-8-(4-甲基吡啶_3_基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(6) ;3_ (4-氟苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(7)；3-(3-甲氧基苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(8) ;8_(4_甲基吡啶-3-基)-3-間甲苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪(9) ;8-(4_甲基吡啶-3-基)-3-鄰甲苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪(10) ;3_(3-氯苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(11)；3-(2-氯苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(12) ; 3-環(huán)己烯基-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(13) ;3_ (2-氯-4-氟苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(14) ;3_ (2， 4-ニ氟苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(15) ;3_ (4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(16);8_ (4-甲基吡啶-3-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(17) ;8_(4_甲基吡啶-3-基)-3-(吡嗪-2-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(18) ;2_ (8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪-3-基)噻唑(19) ；5-(8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪-3-基)噻唑(20) ;8-(4_甲基吡啶-3-基)-3-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2 _b]噠嗪(21)；8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-こ烯基咪唑并[l，2-b]噠嗪(22) ;3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(23) ;3_(4-氟-2-甲基苯基)-8-(卩比啶-3-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(24);3_ (4-氟-2-甲氧基苯基)-8-(卩比啶-3-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(25) ;3_(4_氟苯基)-8_ (卩比啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(26) ;3_ (2-氯-4-氟苯基)-8-(卩比啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(27) ;4_ (3-(2-氯-4-氟苯基)咪唑并[1，2_b]噠嗪_8_基)異喹啉(28) ;4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪_8_基)異喹啉(29)；4_(3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基)異喹啉(30) ;3_(2，4-ニ氯苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(31) ;8_ (4-甲基吡啶-3-基)-3-(萘-I-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(32) ;3_ (4-氯苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(33)；3-(3,5-ニ氯苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(34) ;8_(4_甲基吡啶-3-基)-3-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪(35) ；8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(36) ;8_ (4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(37) ;3_ (3，5-ニ甲基苯基)-8-(4-甲基吡啶_3_基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(38) ；8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(39)；8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(40) ;3_(3，4_ ニ氟苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪(41) ;8_(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2-苯氧基苯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(42) ;3_(3，4-ニ甲基苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(43) ；8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(44) ;8_(4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(45)；8-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(46) ;8_(4_甲基吡啶-3-基)-3-(2-(苯氧基甲基)苯基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(47) ;3-(2，5_ ニ氯苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(48) ;3_(2，3-ニ甲基苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(49) ;3_(2，5-ニ甲基苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(50) ; (2-(8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)苯基)甲醇(51) ;3_(3-氟-5-甲氧基苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪(52)；3-(8-(4- 甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)苯磺酰胺(53);以及3_(4_氟苯基)-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[I, 2-b]噠嗪(54)。
5.藥物組合物，其包含藥用載體和權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
6.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其用于治療癌癥的療法中。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)的咪唑并噠嗪化合物或其藥用鹽和前藥，其中R3為C2-4烯基或環(huán)狀基團(tuán)，并且R1和R2如本申請(qǐng)所定義。本發(fā)明也公開(kāi)了使用所述化合物治療至少一種CYP17相關(guān)病癥諸如癌癥的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102971326SQ201180032624
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者U.維拉帕蒂, 劉佩穎, J.A.巴洛格 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司