專利名稱：其上含有納米結(jié)構(gòu)的復(fù)合微針陣列的制作方法
其上含有納米結(jié)構(gòu)的復(fù)合微針陣列相關(guān)串請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日期為2010年4月28日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)61/328，723、申請(qǐng)日期為2010年11月8日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/411，071以及申請(qǐng)日期為2011年I月25日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/435，939的優(yōu)先權(quán)，它們的全部?jī)?nèi)容都通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
主要的藥物給藥方法包括口服和注射，但是這些方法存在困難。例如，注射會(huì)帶來疼痛以及這兩種方法都容易導(dǎo)致藥劑的猝發(fā)而不是優(yōu)選的穩(wěn)態(tài)給藥。另外，口服和注射給藥的長(zhǎng)期成功使用都需要患者一貫地遵守該給藥方法的時(shí)間要求。已經(jīng)開發(fā)了經(jīng)皮給藥材料以試圖提供無痛路線用于在持續(xù)時(shí)間上輸送活性劑，而很少或不會(huì)中斷患者的日常工作。不幸的是，天然皮膚特性，諸如角質(zhì)層的重疊角質(zhì)細(xì)胞、顆粒層的緊密連接、以及可能引起免疫反應(yīng)和/或身體排異反應(yīng)的棘層郎格罕氏細(xì)胞，都呈現(xiàn)出針對(duì)活性劑成功經(jīng)皮給藥的屏障。包括可以促進(jìn)活性劑的經(jīng)皮給藥的微針的裝置改善了經(jīng)皮給藥。微針經(jīng)皮裝置包括針陣列，它們可以至少穿透皮膚的角質(zhì)層并到達(dá)皮膚的底層。在一些裝置中，微針被設(shè)計(jì)為穿透至不刺激神經(jīng)末梢和引起疼痛反應(yīng)的深度。微針裝置的實(shí)例已經(jīng)在Alien等人的美國(guó)專利No. 6，334，856和Prausnitz等人的美國(guó)專利No. 7，226，439中描述，它們均通過引用并入本文。不幸的是，即使在經(jīng)皮裝置上包含微針，經(jīng)皮裝置目前僅限定于輸送具有中等的親油性且沒有電荷的低分子量的藥劑。即使在成功的穿過天然皮膚屏障后，與維持所輸送藥劑的活性水平以及避免身體排異反應(yīng)和免疫反應(yīng)的相關(guān)的問題依然存在。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)毗鄰細(xì)胞的表面的納米形貌影響了該表面與細(xì)胞這兩者之間的粘合特性，以及影響了包括形態(tài)學(xué)、運(yùn)動(dòng)性、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、增殖和分化的細(xì)胞行為(例如參加Hart 等人，European Cells and Materials, 2005 年增刊 2 第 10 卷；Lim 等人，J R SocInterface, 2005 年 3 月 22 日第 2 卷第 2 期第 97-108 頁(yè)；Yim 等人的 Biomaterials, 2005 年9月第26卷第26期第5405-5413頁(yè))。作為該初期研究的延伸，在組織工程學(xué)中支承襯底的納米形貌已被檢驗(yàn)使用(例如參見Borenstein等人的美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2008/0026464和 Schapira 等人的 2008/0311172)。本領(lǐng)域所需的是改善的給藥裝置。例如，提供活性劑有效給藥同時(shí)降低對(duì)給藥裝置和給藥藥劑的潛在免疫反應(yīng)和身體排異反應(yīng)的裝置是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，所公開的是一種復(fù)合微針陣列。陣列可以包括微針組件，其包括具有第一表面和第二表面的支承件，其中多個(gè)微針從所述第一表面向外延伸。陣列還可以包括覆蓋在微針組件的微針上的薄膜，其至少部分地符合這些微針的形狀。所述薄膜可以具有第一表面和第二表面。所述薄膜的第一表面可以粘附至微針組件，而所述薄膜的第二表面可以在其上包括多個(gè)納米結(jié)構(gòu)，這些納米結(jié)構(gòu)以預(yù)定圖案布置。還公開了一種用于形成復(fù)合微針陣列的方法。方法可以包括在微針組件上敷設(shè)薄膜，并將該薄膜結(jié)合至微針組件以使得所述薄膜至少部分地與所述微針陣列一致并粘附至所述微針組件。


一個(gè)全面而允許公開的主題，其包括針對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員的最佳實(shí)施方式，將參照附圖更加具體地在本說明書的剩余部分中加以闡明。其中圖I示意性的說明了微針陣列的一個(gè)實(shí)施例。
圖2是微針陣列的另一實(shí)施例的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。圖3和4是可根據(jù)本發(fā)明公開實(shí)施例形成的微針陣列的局部截面圖。圖5A和5B示意了可施加至微針陣列的納米圖案薄膜的相對(duì)兩側(cè)。圖6示意了可以形成在薄膜表面上的復(fù)合圖案的一個(gè)實(shí)施例。圖7示意了包括圖6復(fù)合圖案的多次迭代的圖案。圖8A-8D示意了復(fù)合分形和類分形的納米形貌的實(shí)例。圖9示意了可形成在薄膜表面上的另一復(fù)合圖案。圖10A-10C示意了可以用于納米尺寸結(jié)構(gòu)的例證性堆積密度，如這里所描述的，其包括方形堆積設(shè)計(jì)(圖10A)、六邊形堆積設(shè)計(jì)(圖10B)、以及圓形堆積設(shè)計(jì)(圖10C)。圖11示意了公知為Sierpenski三角形的分形圖。圖12示意性的說明了微針的一個(gè)實(shí)施例，其包括表面上的薄膜，該薄膜限定了納米形貌，其可與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相互作用。圖13示意性的說明了在陣列的微針上覆蓋納米圖案薄膜以形成復(fù)合微針陣列的方法。圖14A和14B示意性的說明了分解視圖(圖14A)和組裝視圖(圖14B)的給藥裝置的一個(gè)實(shí)施例。圖15是輸送藥物化合物之前的透皮貼的一個(gè)實(shí)施例的透視圖。圖16是圖15的貼的正視圖。圖17是圖15的貼的透視圖，其中的釋放構(gòu)件從該貼部分地被撤出。圖18是圖15的貼的正視圖。圖19是圖15的透皮貼在釋放構(gòu)件移除后和使用期間的透視圖。圖20是圖19的貼的正視圖。圖21是輸送藥物化合物之前的透皮貼的另一個(gè)實(shí)施例的透視圖。圖22是圖21的貼的正視圖。圖23是圖21的貼中釋放構(gòu)件從該貼部分地被剝離的透視圖。圖24是圖23的貼的正視圖。圖25是圖21的貼中釋放構(gòu)件從該貼完全剝離后的透視圖。圖26是圖21的透皮貼在釋放構(gòu)件移除后和使用期間的透視圖。圖27A-27E示意了如這里描述的多個(gè)納米形貌圖案。
圖28是包括納米圖案化表面的薄膜的SEM。圖29A和29B是包括另一納米圖案表面的薄膜的兩個(gè)SEM。圖30是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。圖31是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。圖32是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。圖33是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。圖34是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。圖35是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。 圖36是包括另一納米圖案表面的薄膜的SEM。圖37是包括覆蓋于微針上的薄膜的微針陣列，所述薄膜在其上限定納米結(jié)構(gòu)圖案。圖38是圖37的陣列中的單個(gè)微針。圖39以圖表示意了通過圖37所示意裝置給藥的蛋白治療劑的PK曲線。圖40A和40B是蛋白治療劑經(jīng)皮給藥穿過皮膚后的皮膚截面圖像。圖40A是與其上限定納米形貌的經(jīng)皮裝置接觸的皮膚截面，以及圖40B是與不包括形成于其上的納米形貌的經(jīng)皮裝置接觸的皮膚截面。圖41以圖表示意了通過這里所描述的裝置給藥的蛋白治療劑的血清濃度。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)在將參照所公開主題的各個(gè)實(shí)施方式予以詳細(xì)描述，這些實(shí)施例中的一個(gè)或多個(gè)實(shí)例將在下面闡明。通過解釋說明而非限制性的提供每個(gè)實(shí)例。事實(shí)上，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不脫離本發(fā)明主題的范圍和精神的條件下對(duì)本發(fā)明公開做出各種變型及改變。例如，作為一個(gè)實(shí)施例所解釋或描述的特征可以用于另一個(gè)實(shí)施例以產(chǎn)生又一其他實(shí)施例。因此，本發(fā)明旨在覆蓋這些變型和改變，它們包括在所附權(quán)利要求和它們等效物的范圍內(nèi)?？傮w上，這里公開了一種微針陣列。該微針陣列是復(fù)合結(jié)構(gòu)，其包括微針組件和施加在該組件表面上并接觸微針的薄膜。該薄膜在表面上限定了多個(gè)加工結(jié)構(gòu)。至少一部分結(jié)構(gòu)是以納米級(jí)加工的。如這里所使用的，術(shù)語“加工”通常指代已經(jīng)特定設(shè)計(jì)、加工和/或構(gòu)造的結(jié)構(gòu)，從而存在于表面上而并不等同于僅是形成過程中的附帶產(chǎn)品的表面特征。因此，在微針表面上將是預(yù)定的納米結(jié)構(gòu)圖案。還公開了一種形成復(fù)合陣列的方法。形成過程可以包括在微針組件上覆蓋或敷設(shè)薄膜以使得該薄膜至少部分地符合微針的形狀，以及該薄膜的納米尺寸結(jié)構(gòu)背對(duì)微針，即該結(jié)構(gòu)暴露于復(fù)合微針陣列的表面上。該薄膜與微針組件相結(jié)合并足夠強(qiáng)力地粘附至微針組件以使得在使用中薄膜不會(huì)從微針組件脫落。微針陣列，其包括微針組件以及施加于其上的包括多個(gè)納米尺寸結(jié)構(gòu)的薄膜，可以用于給藥應(yīng)用中。例如，微針陣列可以構(gòu)造為被置于與給藥組件流體連通。給藥組件可以包括在使用中與微針組件流體連通的藥物化合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，微針組件可以是用于給藥的透皮貼的部件。有益的是，定位在微針組件表面上的該納米尺寸結(jié)構(gòu)可以提供活性劑的有效輸送，所述活性劑包括大分子量活性劑，而減少對(duì)該給藥裝置和通過該裝置輸送的藥劑的免疫反應(yīng)和身體排異反應(yīng)?，F(xiàn)在將更加詳細(xì)的描述本公開的各個(gè)方面。I.微針纟目件微針組件包含多個(gè)微針，它們從支承件向外延伸。例如參照?qǐng)D1，示出了微針組件10的一個(gè)特定實(shí)施例，其含 有多個(gè)從支承件20延伸的微針12。支承件20可以由金屬、陶瓷、塑料或其他材料的剛性片或軟性片構(gòu)成。支承件20厚度可以變化以符合該裝置的各種需求，諸如約1000微米或更小，在一些實(shí)施例中從約I至約500微米，以及在一些實(shí)施例中從約10至約200微米。圖2示意了微針組件11的另一實(shí)施例，每個(gè)微針14與形成在支承件15中的孔28流體連通?？?8貫穿支承件15。微針14從支承件15的表面延伸。應(yīng)該理解的是，附圖中所示的微針數(shù)量?jī)H是示意性目的。微針組件中所使用的實(shí)際微針數(shù)量，舉例來說，可以在從約500至約10000的范圍，在一些實(shí)施例中數(shù)量在約2000至約8000的范圍，以及在一些實(shí)施例中數(shù)量在約4000至約6000的范圍。微針的尺寸和形狀也可以根據(jù)需求變化。例如，圖2的微針14包括圓柱部，在其上定位有具有尖端的圓錐部。然而，在可替代的實(shí)施例中，微針14可以具有整體金字塔形或整體圓錐形。無論如何，微針14通常包括基座320和尖端322。如圖2所示，基座320是微針318中接近支承件15表面的部分。微針14的尖端322是微針中距基底320最遠(yuǎn)的點(diǎn)。盡管尖端322能夠以不同的方式形成，但其通常具有小于或等于約I微米的半徑。微針14通常具有在應(yīng)用中足夠穿刺角質(zhì)層并進(jìn)入表皮、但不穿過表皮并進(jìn)入真皮的長(zhǎng)度，其為期望以最小化疼痛的長(zhǎng)度。在某些實(shí)施例中，微針具有介于約I微米和約I毫米之間的長(zhǎng)度(從它們的尖端322至它們的基座320)，例如約500微米或更少，或介于約10微米和約500微米之間，或介于約30微米和約200微米之間。能夠根據(jù)所期望的目標(biāo)深度、避免針在特定組織類型中破壞的強(qiáng)度要求等來最優(yōu)化各個(gè)針的尺寸。例如，經(jīng)皮微針的截面尺寸可以介于約10納米(nm)和I毫米(mm)之間，或介于約I微米(μ m)和約200微米之間，或介于約10微米和約100微米之間。空心針的外徑可以介于約10微米和約100微米之間，以及空心針的內(nèi)徑可以介于3微米和約80微米之間。尖端通常具有小于或等于約I微米的半徑。微針14可以以各種圖案布置在襯底上，以及這些模式可以設(shè)計(jì)用于特定用途。例如，微針14可以均勻方式間隔，諸如以矩形或方形柵格或以同心圓方式。該間隔可以取決于多種因素，包括微針14的高度和寬度、施加至微針14表面的薄膜的特性、以及旨在從微針14通過的物質(zhì)的量和類型。雖然微針的各種布置是有用的，微針14的一種特別有用的布置是微針之間的“尖端-尖端”間隔為約50微米或更大，在一些實(shí)施例中從約100至約800微米，以及在一些實(shí)施例中從約200微米至約600微米。微針14可由各種物質(zhì)形成，諸如例如聚合物、陶瓷和金屬。雖然有多種工藝可以用于制造微針，一種合適的生產(chǎn)系統(tǒng)是MEMS (微機(jī)電系統(tǒng))技術(shù)和微加工工藝。MEMS能夠使用諸如蝕刻、微機(jī)械加工或其他工藝的微加工工藝來在單個(gè)硅襯底上形成微機(jī)械和諸如半導(dǎo)體的其他元素。支承件15可從硅制成，微針隨后通過微蝕刻工藝來形成。還可以使用微成型技術(shù)來形成微針14和支承件15。在一個(gè)實(shí)施例中，微針14可以限定至少一個(gè)通道16，其與支承件15的孔28的至少一部分流體連通。通道16存在時(shí)，其尺寸可以具體選定以引導(dǎo)藥物化合物的毛細(xì)流動(dòng)。毛細(xì)流動(dòng)通常發(fā)生在通道壁對(duì)流體的粘附力大于流體分子之間的粘合力時(shí)。具體而言，毛細(xì)壓力與通道16的橫截面尺寸成反比，以及與流體的表面張力乘以流體接觸形成通道材料的接觸角的余弦的積成正比。因此，為促進(jìn)貼內(nèi)的毛細(xì)流動(dòng)，可選擇的控制通道16的橫截面尺寸(例如，寬度、直徑等)，其中較小的尺寸通常導(dǎo)致較高的毛細(xì)壓力。例如，在一些實(shí)施例中，通道的橫截面尺寸通常介于約I微米到約100微米的范圍，在一些實(shí)施例中，從約5微米到約50微米，以及在一些實(shí)施例中，從約10微米到約30微米。該尺寸可以是恒定的或可以作為通道16的長(zhǎng)度的函數(shù)變化。通道的長(zhǎng)度可以變化以適應(yīng)不同藥物化合物的體積、流動(dòng)速率以及停留時(shí)間。例如，通道的長(zhǎng)度可以從約10微米到約800微米，在一些實(shí)施例中，從約50微米到約500微米，以及在一些實(shí)施例中，從約100微米到約300微米。通道的橫截面面積也可以變化。例如，該橫截面面積可以從約50平方微米到約1000平方微米，在一些實(shí)施例中，從約100平方微米到約500平方微米，以及在一些實(shí)施例中，從約150平方微米到約350平方微米。此外，通道的縱橫比(長(zhǎng)度/橫截面尺寸)可以從約I到約50的范圍，在一些實(shí)施例中，從約5到約40，以及在一些實(shí)施例中，從約10到約20。在橫截面尺寸(例如，寬度、直徑等)和/或長(zhǎng)度根據(jù)長(zhǎng)度變化時(shí)，可從平均尺寸確定縱橫比。 參照?qǐng)D3-4，所示意的微針318包括至少一個(gè)通道330。該通道可以定位在各種不同的位置，諸如在微針的內(nèi)部、或在外表面上等。例如在圖3-4所示意的實(shí)施例中，通道330定位在微針318的外表面上。通道的橫截面可以是任何適合的形狀。例如圖2所示的通道16大致為U形。該通道可以是弓形的或具有適于物質(zhì)從中移動(dòng)通過的任何其他構(gòu)造，諸如，V形或C形。無論如何，并回到參照?qǐng)D3-4，通過通道330和孔328形成通路326，其匯合于交匯處332，該交匯處大致位于表面316平面內(nèi)。如圖3-4所描繪的，每個(gè)微針318可以通過通路326穿過皮膚輸送或提取藥物化合物。通路326使該化合物從第一表面314流經(jīng)孔328、交匯處332流出并進(jìn)入通道330。通過使這些化合物流經(jīng)支承件并直接進(jìn)入通道330，可以更加精確地控制輸送位置和被輸送物質(zhì)的量。在某些實(shí)施例中并如圖3所示，孔328經(jīng)交匯處332與單個(gè)通道330對(duì)齊?？商娲牟⑷鐖D4所示，單個(gè)孔328可以供給兩個(gè)或更多獨(dú)立通道330。通道330可以自位于所述微針基座320處的交匯處332延伸至尖端322。在其他實(shí)施例中，通道330可以不延伸微針318的整個(gè)長(zhǎng)度至尖端322，如圖3_4所示。每個(gè)微針318可以包括多于一個(gè)通道330，如圖4中的實(shí)施例?？商娲膶?shí)施例可以在需要時(shí)包括多個(gè)通道?？蓪⑼ǖ?30變化地定位在外表面324上，以形成從基底320朝向尖端322的大致直線路徑，或沿著外表面324形成蜿蜒的或迂曲的路徑。在存在兩個(gè)或更多通道的微針中，可以以對(duì)稱的或非對(duì)稱的方式將通道330分別環(huán)繞微針318分隔地布置。II.納米圖案薄膜微針組件可以覆蓋或敷設(shè)以表面上限定有多個(gè)結(jié)構(gòu)的薄膜。圖5A和5B示意性地說明了限定第一側(cè)501和第二側(cè)502的薄膜500的一個(gè)實(shí)施例的圖案?jìng)?cè)(圖5A)和非圖案?jìng)蓛x圖5B)。薄膜500的第一側(cè)501上形成多個(gè)結(jié)構(gòu)505。在一個(gè)實(shí)施例中，薄膜500從第一側(cè)501至第二側(cè)502的厚度可以大于約2微米。例如，薄膜500可以具有約I微米至約I毫米之間的厚度。在一個(gè)實(shí)施例中，薄膜500還可以具有約5微米至約200微米之間的厚度，或具有約5微米至約100微米之間的厚度.
薄膜500可以包括形成在第一表面501上的多個(gè)相同結(jié)構(gòu)或可以包括以隨機(jī)或非隨機(jī)模式由不同尺寸、形狀或它們的組合形成的結(jié)構(gòu)。預(yù)定的結(jié)構(gòu)圖案可以包括具有各種長(zhǎng)度、直徑、橫截面形狀、和/或結(jié)構(gòu)間間隔的結(jié)構(gòu)的混合。例如，這些結(jié)構(gòu)可以以均勻方式間隔，諸如矩形或方形柵格或以同心圓。復(fù)合納米形貌可以形成在薄膜上，其可以限定分形或類分形的幾何圖案。如這里所使用的，術(shù)語“分形”通常指代如下的幾何或物理結(jié)構(gòu)或圖案在最大和最小尺寸之間所有尺度具有一種片段形狀，以使得該結(jié)構(gòu)的某些數(shù)學(xué)或物理性質(zhì)表現(xiàn)為該結(jié)構(gòu)的尺寸大于空間的尺寸。重要的數(shù)學(xué)或物理性質(zhì)可以包括例如曲線的周長(zhǎng)或多孔介質(zhì)中的流動(dòng)速率。分形的幾何形狀可以分為多個(gè)部分，其中每個(gè)部分都具有自相似性。另外，分形具有遞歸定義并在任意小尺度上具有精細(xì)結(jié)構(gòu)。如這里所使用的，術(shù)語“類分形”通常指代如下的幾何或物理結(jié)構(gòu)或圖案其具有分形特征中的一個(gè)或多個(gè)但不是全部。例如，類分形結(jié)構(gòu)可以包括其具有自相似部分的幾·何形狀，但不包括在任意小尺度上的精細(xì)結(jié)構(gòu)。在另一例子中，類分形幾何形狀或物理結(jié)構(gòu)的尺寸雖然會(huì)在圖案幾何形狀的遞歸迭代過程中增大或減小，但其尺寸并不像分形一樣在尺寸迭代過程中以相等的比例減小(或增大)圖案。類分形圖案可以比分形圖案更簡(jiǎn)單。例如，它可以是規(guī)則的并可相對(duì)容易地以傳統(tǒng)歐幾里得幾何語言描述，而分形卻不能。薄膜500可以包括形狀(例如，柱)大致相同的結(jié)構(gòu)，這些柱可以被制成為不同尺寸(例如，納米級(jí)柱以及微米級(jí)柱)。此外，薄膜可以包括在尺寸和形狀上均變化或僅在形狀上變化而形成為相同納米尺度級(jí)的表面結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)可以在尺寸和/或形狀方面變化并形成復(fù)合納米形貌。至少部分結(jié)構(gòu)可以是納米尺度級(jí)上形成的納米結(jié)構(gòu)，例如限定橫截面尺寸小于約500納米，例如小于約400納米、小于250納米、或小于約100納米。該橫截面尺寸通?？梢源笥诩s5納米,例如大于約10納米、或大于約20納米。例如，該納米結(jié)構(gòu)可以限定橫截面尺寸介于約5納米和約500納米之間、介于約20納米和約400納米之間、或介于約100納米和約300納米之間。在納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸作為該納米結(jié)構(gòu)高度的函數(shù)變化時(shí)，橫截面尺寸可以確定為從納米結(jié)構(gòu)的基部至尖端的平均值來確定，或?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)的最大橫截面尺寸，例如在錐形納米結(jié)構(gòu)基底的橫截面尺寸。圖4示意了可以形成在表面上的復(fù)合納米形貌的一個(gè)實(shí)施例。特定圖案包括中心大柱體100和周圍以規(guī)則圖案設(shè)置的較小尺寸的柱體102、104?？梢钥闯?，該圖案包括柱體的迭代，其中每個(gè)由大致相同的形狀形成，但在水平尺寸上不同。該特定復(fù)合圖案是類分形圖案的實(shí)例，其在相繼遞歸迭代之間不包括尺度的相同變化。例如，柱體102是第一納米結(jié)構(gòu)，其限定了作為微米結(jié)構(gòu)的大柱體100的三分之一的水平尺寸，而柱體104是第二納米結(jié)構(gòu)，其限定了大約是柱體102的一半的水平尺寸。包括不同尺寸結(jié)構(gòu)的圖案可以包括較大結(jié)構(gòu)與較小納米結(jié)構(gòu)的組合，所述較大結(jié)構(gòu)具有較大尺度上形成的橫截面尺寸，例如具有大于500納米的橫截面尺寸的微米結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施例中，復(fù)合納米形貌的顯微結(jié)構(gòu)可以具有的橫截面尺寸介于約500納米和約10微米之間、介于約600納米和約I. 5微米之間、或介于約650納米和約I. 2微米之間。例如，圖8的復(fù)合納米形貌包括微米尺度柱體100，其具有約I. 2微米的橫截面尺寸。在圖案包括一個(gè)或多個(gè)更大顯微結(jié)構(gòu)時(shí)，例如具有大于約500納米的橫截面尺寸，其確定為該結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸或?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)的最大橫截面尺寸，該復(fù)合納米形貌也包括納米結(jié)構(gòu)，例如尺寸和/或形狀等不同的第一納米結(jié)構(gòu)、第二納米結(jié)構(gòu)。例如，圖6的復(fù)合納米形貌的柱體102具有約400納米的橫截面尺寸，以及柱體104具有約200納米的橫截面尺寸。納米形貌可以任意數(shù)量的不同元素形成。例如，各元素的圖案可以包括兩個(gè)不同元素、三個(gè)不同元素(其一實(shí)例示意于圖6)、四個(gè)不同元素、或更多。每個(gè)不同元素再現(xiàn)的相對(duì)比例也可以變化。在一個(gè)實(shí)施例中，圖案的最小元素的數(shù)量比較大元素的數(shù)量更多。例如在圖6的圖案中，針對(duì)每個(gè)柱體102具有八個(gè)柱體104，以及針對(duì)中央大柱體100具有八個(gè)柱體102。隨著元素在尺寸上的增加，元素在納米形貌中的再現(xiàn)通常更少。通過實(shí)例，第一元素，其在橫截面尺寸上為第二、較大元素的約O. 5倍，例如約O. 3至O. 7倍，在該形貌中出現(xiàn)的數(shù)量為第二元素的五倍或更多。第一元素，其在橫截面尺寸上為第二、較大元素的約O. 25倍，例如約O. 15至O. 3倍，在該形貌中出現(xiàn)的數(shù)量為第二元素的十倍或更多。各個(gè)元素的間隔也可以變化。例如，各個(gè)結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔可以介于約50納 米和約I微米之間，例如介于100納米和約500納米之間。例如，各結(jié)構(gòu)之間的中心至中心間隔可以是納米尺度級(jí)。例如，在考慮納米尺度結(jié)構(gòu)間隔時(shí)，各結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔可以小于約500納米。然而這不是形貌圖的要求，而各個(gè)結(jié)構(gòu)可以更遠(yuǎn)的間隔。各結(jié)構(gòu)之間的中心至中心間隔可根據(jù)各結(jié)構(gòu)的尺寸變化。例如，兩個(gè)相鄰結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸與這兩個(gè)結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔的比值可以介于約1:1 (例如,接觸)和約1:4之間、介于約1:1.5和約1:3. 5之間、或介于約1:2和約1:3之間。例如，中心至中心間隔可以大約是兩個(gè)相鄰結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸的兩倍。在一個(gè)實(shí)施例中，其中每個(gè)具有約200納米橫截面尺寸的兩個(gè)相鄰結(jié)構(gòu)可以具有約400納米的中心至中心間隔。因此，在該情形中平均直徑與中心至中心間隔的比值為1:2。圖案中結(jié)構(gòu)間隔可以相同，即等距，或針對(duì)各結(jié)構(gòu)可以變化。例如，圖案的最小結(jié)構(gòu)可以間隔第一距離，以及這些最小結(jié)構(gòu)和圖案的較大結(jié)構(gòu)之間或圖案的兩個(gè)較大結(jié)構(gòu)之間的間隔可以與第一距離相同或不同。例如，在圖6的圖案中，最小結(jié)構(gòu)104具有約200納米的中心至中心間隔。較大柱體102和每個(gè)周圍柱體104之間的距離小于約100納米。最大柱體100和每個(gè)周圍柱體104之間的距離也小于最小柱體104之間約100納米的中心至中心間隔。當(dāng)然，這不是必須的，并且所有結(jié)構(gòu)相互之間的距離可以相等或任意變化。在一個(gè)實(shí)施例中，不同結(jié)構(gòu)可以彼此接觸，例如在彼此頂上，這將在下文討論，或彼此相鄰并彼此接觸。形貌圖的結(jié)構(gòu)可以形成為相同高度，通常介于約10納米和約I微米之間，然而這不是必須的，以及圖案的各個(gè)結(jié)構(gòu)尺寸可以在一維、二維或三維上變化。在一個(gè)實(shí)施例中，形貌圖的一些或所有結(jié)構(gòu)可具有小于約20微米的高度、小于約10微米的高度、或小于約I微米的高度，例如小于約750納米、小于約680納米、或小于約500納米。例如這些結(jié)構(gòu)能夠具有約50納米和約20微米之間、或100納米和約700納米之間的高度。例如,各個(gè)納米結(jié)構(gòu)或微米結(jié)構(gòu)可具有約20nm和約500nm之間、約30nm和約300nm之間、或約IOOnm和約200nm之間的高度，然而應(yīng)該理解的是這些結(jié)構(gòu)可以是在橫截面尺度上是納米尺度的并可以在微米尺度級(jí)上度量其高度，例如大于約500nm。微米尺度結(jié)構(gòu)能夠具有與相同圖案中納米尺寸結(jié)構(gòu)相同或不同的高度。例如，微米尺度結(jié)構(gòu)能夠在另一實(shí)施例中具有約500納米和約20微米之間、或I微米和約10微米之間的高度。微米尺度結(jié)構(gòu)還可以具有大于約500nm的微米尺度橫截面尺寸，并可以具有小于約500納米的納米尺度級(jí)高度。這些結(jié)構(gòu)的縱橫比(某結(jié)構(gòu)的高度與該結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸的比值)能夠是介于約O. 15和約30之間、介于約O. 2和約5之間、介于約O. 5和約3. 5之間、或介于約I和約2. 5之間。例如，這些納米結(jié)構(gòu)可以具有落入這些范圍內(nèi)的縱橫比。薄膜表面可以包括單一實(shí)例的圖案，如圖6所示，或可以包括相同或不同圖案的多次迭代。例如，圖7示意了表面上包括圖6的圖案多次迭代的表面圖案。圖8A和813不意了另一實(shí)例復(fù)合納米形貌的遞增放大圖。圖8A和8B的納米形貌包括定位在襯底上的纖維狀柱體70的陣列。在每個(gè)單個(gè)柱體的遠(yuǎn)端，柱體分割為多個(gè)更小纖維60。在這些更小纖維60中每個(gè)的遠(yuǎn)端，每個(gè)纖維再次分割為多個(gè)細(xì)絲(在圖8A和SB中不可見)。形成在表面上的具有大于約I縱橫比的結(jié)構(gòu)可以是柔性的，如圖8A和SB所示 意的結(jié)構(gòu)，或可以是剛性的。圖8C和8D不意了另一實(shí)例復(fù)合納米形貌。在該實(shí)施例中，基底上形成多個(gè)柱體72，每個(gè)包括通過其的環(huán)形空心71。在每個(gè)空心柱體的遠(yuǎn)端，形成多個(gè)更小柱體62?？梢钥闯?，圖SC和8D的柱體保持了它們的剛性和豎直的取向。另外的，并與先前圖案形成對(duì)比，該實(shí)施例的較小柱體62在形狀上不同于較大柱體72。具體而言，較小柱體62不是空心的，而是實(shí)心的。因此，包括被形成為不同尺度的結(jié)構(gòu)的納米形貌不需要所有結(jié)構(gòu)具有以相同形狀，這些結(jié)構(gòu)可以在尺寸和形狀上均不同于不同尺度的結(jié)構(gòu)。圖9示意了包括可以形成在裝置表面上的納米尺度結(jié)構(gòu)的另一圖案?？梢钥闯?，在該實(shí)施例中，各個(gè)圖案結(jié)構(gòu)可以大體相同的尺寸形成，但具有彼此不同的取向和形狀?？梢栽O(shè)計(jì)各個(gè)結(jié)構(gòu)的圖案以影響堆積密度。例如,可以利用方形堆積(圖10A)、六邊形堆積(圖10B)、或它們的一些變形來將這些結(jié)構(gòu)圖案化在薄膜上。在設(shè)計(jì)其中橫截面面積A、B及C尺寸不同的結(jié)構(gòu)在襯底上彼此鄰接的圖案時(shí)，可以利用圖IOC中指示的圓形堆積。當(dāng)然，堆積密度的變化和表面特性的有關(guān)變化的確定是處于本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的。在薄膜表面上形成納米形貌可以增加薄膜的表面積而不會(huì)相應(yīng)的增加體積。通常，薄膜的表面積與體積比可以大于約IOOOOcm'大于約ΙδΟΟΟΟοπΓ1、或大于約750000(^'可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法來執(zhí)行表面積與體積比的確定。例如，可以通過以氮?dú)庾鳛槲綒怏w的物理氣體吸附法(B. E.T方法)來獲得表面的比表面積，這通常是本領(lǐng)域公知的，并由Brunauer、Emmet以及Teller (J. Amer. Chem.Soc, vol. 60, Feb. , 1938, pp. 309-319)所描述，其通過引用合并于此。BET表面積可以在一個(gè)實(shí)施例中小于約5m2/g,例如介于約0. lm2/g和約4. 5m2/g之間、或介于約0. 5m2/g和約
3.5m2/g之間。針對(duì)表面積和體積的值還可以通過用于形成表面的鑄模的幾何形狀根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)幾何計(jì)算來估計(jì)。例如，該體積可以根據(jù)針對(duì)每個(gè)圖案元素的所計(jì)算體積與給定面積上(例如，單個(gè)微針面積上)的圖案元素的總數(shù)來估算。可以通過確定薄膜上各結(jié)構(gòu)圖案的分形維數(shù)來表征薄膜的納米形貌。在一個(gè)實(shí)施例中，該裝置的表面的納米形貌可以表現(xiàn)為大于約I的分形維數(shù)，例如介于約I. 2和約5之間、介于約I. 5和約3之間、或介于約I. 5和約2. 5之間。分形維數(shù)是給出隨著遞歸迭代繼續(xù)至越來越小的尺度分形如何完全填滿空間的程度的統(tǒng)計(jì)量。二維結(jié)構(gòu)的分形維數(shù)可以表示為
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合微針陣列，其包括 微針組件，其包括多個(gè)微針；和 薄膜，其敷設(shè)所述微針組件的各所述微針，所述薄膜具有第一表面和第二表面，所述薄膜至少部分地與所述微針一致，其中所述薄膜的所述第一表面粘附至所述微針組件，所述薄膜的所述第二表面包括形成于其上的多個(gè)納米結(jié)構(gòu)，所述納米結(jié)構(gòu)以預(yù)定圖案布置。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)合微針陣列，所述微針中的至少一個(gè)包含沿所述微針長(zhǎng)度的通道。
3.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的復(fù)合微針陣列，至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有小于約500納米且大于約5納米的橫截面尺寸。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的復(fù)合微針陣列，其中所述圖案還包括微米結(jié)構(gòu)，所述納米結(jié)構(gòu)具有小于所述微米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)合微針陣列，還包括第二納米結(jié)構(gòu)，其具有小于所述微米結(jié)構(gòu)橫截面尺寸且大于所述第一納米結(jié)構(gòu)橫截面尺寸的橫截面尺寸。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的復(fù)合微針陣列，其中至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有從約10納米至約20微米的高度。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的復(fù)合微針陣列，其中至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有從約O. 15至約30的縱橫比。
8.一種透皮貼，其包括權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的復(fù)合微針陣列。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的透皮貼，還包括貯液器，其用于保持藥物化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的透皮貼，還包括與貯液器流體連通的速率控制膜。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的透皮貼，還包括釋放膜，其對(duì)藥物化合物基本上不滲透，并毗鄰速率控制膜定位。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的透皮貼，其中所述藥物化合物具有大于約IOOkDa的分子量。
13.一種形成復(fù)合微針陣列的方法，其包括 在微針組件上敷設(shè)薄膜，所述微針組件包括多個(gè)微針，所述薄膜具有第一表面和第二表面，所述薄膜至少部分地與所述微針一致，其中所述薄膜的所述第一表面接觸所述微針組件，所述薄膜的所述第二表面包括多個(gè)納米結(jié)構(gòu)，所述納米結(jié)構(gòu)以預(yù)定圖案布置；以及 將所述薄膜結(jié)合至所述微針組件以使得所述薄膜至少部分地與所述微針陣列一致并粘附至所述微針組件。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括在所述薄膜上形成所述結(jié)構(gòu)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述薄膜和所述納米結(jié)構(gòu)同時(shí)加工。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中根據(jù)納米壓印光刻工藝在所述薄膜上加工所述結(jié)構(gòu)。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述薄膜結(jié)合至所述微針組件的步驟包括在薄膜上施加熱和壓力中的至少一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述壓力是真空壓力。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述壓力被施加至所述薄膜的所述第二表面。
20.根據(jù)權(quán)利要求13-19中任一項(xiàng)所述的方法，還包括在微針尖端或靠近微針尖端穿孔所述薄膜。
全文摘要
所公開的是一種復(fù)合微針陣列，其包括微針和微針上敷設(shè)的薄膜。所述薄膜包括其上加工的多個(gè)納米尺度結(jié)構(gòu)。裝置可以用于與皮膚結(jié)締組織成分交互作用。可以加工隨機(jī)的或非隨機(jī)的結(jié)構(gòu)圖案，諸如包括不同尺寸和/或形狀結(jié)構(gòu)的復(fù)合圖案。裝置可以有利地用于輸送藥劑至細(xì)胞或組織。裝置還可以通過所加工的納米形貌與細(xì)胞的質(zhì)膜和/或與細(xì)胞外基質(zhì)成分的交互用于直接或間接改變細(xì)胞行為。
文檔編號(hào)A61M37/00GK102958557SQ201180032623
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者R·F·羅斯 申請(qǐng)人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司