專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并二氮雜*衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-[(4s)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[l，2_a][l，4]苯并二氮雜罩-4-基]丙酸甲酯的托西酸鹽多晶型及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
式⑴化合物的化學(xué)名為3-[(4s)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)_4H_咪唑[1，2-a] [1,4]苯并二氮雜章-4-基]丙酸甲酯，
權(quán)利要求
1.式⑴化合物的托西酸鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式(I)化合物的托西酸鹽，其中式(I)化合物與托西酸的化學(xué)配比為I : I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式(I)化合物的托西酸鹽，其中所述的鹽為結(jié)晶鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(I)化合物的托西酸鹽的I型結(jié)晶，其特征在于使用Cu-Ka輻射，得到以2 Θ角度和晶面間距表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，所述結(jié)晶具有如圖I所示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，其中在約6. 05 (14. 61)，7. 18 (12. 30)，8. 02 (11. 02)，12.25 (7. 22)，14. 00 (6. 32)，14. 50 (6. 10)，15. 71 (5. 64)，16. 68 (5. 31)，17. 62 (5. 03)，18.60 (4. 77)，19. 69 (4. 50) ,21. 25 (4. 18)，24. 23 (3. 67)，25. 22 (3. 53)和 27. 22 (3. 27)有特征峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(I)化合物的托西酸鹽的II型結(jié)晶，其特征在于使用Cu-Ka輻射，得到以2 Θ角度和晶面間距表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，所述結(jié)晶具有如圖3所示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，其中在約6. 93 (12. 75)，10. 46 (8. 45)，12. 19 (7. 25)，13.89(6. 37)，14. 33(6. 18)，15. 21 (5. 82)，15. 68(5. 65)，17. 47(5. 07)，18. 36(4. 83)，19.06 (4. 65)，20. 95 (4. 24) ,21. 94 (4. 05)，23. 41 (3. 80) ,24. 51 (3. 63)和 24. 96 (3. 57)有特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(I)化合物的托西酸鹽的III型結(jié)晶，其特征在于使用Cu-Ka輻射，得到以2 Θ角度和晶面間距表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，所述結(jié)晶具有如圖5所示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，其中在約5. 76(15. 34)，7. 13(12. 39)，11. 55(7. 66)，12. 65(6. 99)，14. 52(6. 10)，17. 69(5. 01)，18. 32(4. 84)，18. 98(4. 67)，19. 64(4. 52)，20.63 (4. 30)，22. 78 (3. 90)和 28. 93 (3. 08)有特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(I)化合物的托西酸鹽的IV型結(jié)晶，其特征在于使用Cu-Ka輻射，得到以2 Θ角度和晶面間距表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，所述結(jié)晶具有如圖7所示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，其中在約6. 29 (14. 05)，6. 97 (12. 67)，11. 66 (7. 59)，12.03 (7. 35)，17. 75 (4. 99)，18. 90 (4. 69), 19. 71 (4. 50) ,21. 39 (4. 15)，24. 22 (3. 67)和24. 97(3. 56)，有特征峰。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求3所述結(jié)晶鹽的方法，其包括下述步驟 I)將任意晶型或無(wú)定型的式(I)化合物的托西酸鹽，或?qū)⑹?I)化合物與托西酸加熱溶解于析晶溶劑中，冷卻、析晶，其中所述的析晶溶劑為低級(jí)有機(jī)溶劑、水或者兩者的混合溶劑，所述的低級(jí)有機(jī)溶劑為碳原子數(shù)小于6的醇類(lèi)、酮類(lèi)、脂類(lèi)溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或者它們的混合溶劑； 2)過(guò)濾結(jié)晶并洗滌、干燥。
9.一種制備如權(quán)利要求4所述的I型結(jié)晶的方法，其包括權(quán)利要求8所述的步驟，其中所述的析晶溶劑為水或有機(jī)溶劑的水溶液；優(yōu)選為水。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求5所述的II型結(jié)晶的方法，其包括權(quán)利要求8所述的步驟，其中所述的析晶溶劑為醇類(lèi)及酮類(lèi)，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或幾種。
11.一種制備根據(jù)權(quán)利要求6所述的III型結(jié)晶的方法，其包括權(quán)利要求8所述的步驟，其中所述的析晶溶劑為乙腈。
12.—種制備根據(jù)權(quán)利要求7所述的IV型結(jié)晶的方法，其包括權(quán)利要求8所述的步驟，其中所述的析晶溶劑為乙酸乙酯和醇類(lèi)的混合溶劑，其中所述的醇類(lèi)優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
13.—種制備權(quán)利要求I至3任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的托西酸鹽的方法，其包括使式(I)化合物與托西酸反應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為乙酸乙酯和醇類(lèi)的混合溶劑，所述的醇類(lèi)優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
15.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求I至3任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的托西酸鹽、或根據(jù)權(quán)利要求4至7任意一項(xiàng)的式(I)化合物的托西酸鹽的結(jié)晶及藥學(xué)上可接受的載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至3任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的托西酸鹽、根據(jù)權(quán)利要求4至7任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的托西酸鹽的結(jié)晶、或根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備鎮(zhèn)定、安眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途，特別是3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯(I)的托西酸鹽多晶型及其制備方法和用途。本發(fā)明所得到的式(I)化合物托西酸鹽的結(jié)晶，溶劑殘留低，穩(wěn)定性良好，可更好地用于臨床治療。
文檔編號(hào)A61P21/02GK102964349SQ20111045686
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月31日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 武乖利, 高曉暉, 張全良, 陳永江 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司