專利名稱：一種注射用復合維生素亞微乳凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領域，具體地說涉及一種注射用復合維生素亞微乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
胃腸外營養(yǎng)(Parenteral Nutrition，PN)廣泛應用于如先天性消化道畸形、中重度營養(yǎng)不良、消化道疾病等疾病的治療。同時，適用于不能正常攝食的重危新生兒、放化療所致嚴重胃腸道反應的患者、應激消耗病兒以及手術(shù)期病人的營養(yǎng)支持等。對術(shù)后短期內(nèi)不能經(jīng)消化道進食、營養(yǎng)狀況差的病人，給予全胃腸外營養(yǎng)支持治療，適當補充維生素、氨基酸、電解質(zhì)等，可以改善營養(yǎng)狀況，促進傷口愈合，使病人迅速康復。另外，胃腸外營養(yǎng)也可用于創(chuàng)傷病人的治療。維生素是一個大家族，目前已知就有二十多種。人們按其溶解性的不同，把維生素分為水溶性維生素和脂溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括A、D、E、K四種，水溶性維生素包括B族維生素(維生素B1,維生素化，維生素 ，維生素B12，維生素PP等)及維生素C。維生素又名維他命，通俗來講，即維持生命的元素，是維持人體生命活動必需的一類有機物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。維生素在體內(nèi)的含量很少，但不可或缺。各種維生素的化學結(jié)構(gòu)以及性質(zhì)雖然不同，但它們卻有著以下共同點①維生素均以維生素原(維生素前體)的形式存在于食物中；②維生素不是構(gòu)成機體組織和細胞的組成成分，它也不會產(chǎn)生能量，它的作用主要是參與機體代謝的調(diào)節(jié)；③大多數(shù)的維生素，機體不能合成或合成量不足，不能滿足機體的需要，必須經(jīng)常通過食物中獲得；④人體對維生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(yg)計算，但一旦缺乏就會引發(fā)相應的維生素缺乏癥，對人體健康造成損害。維生素與碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)三大物質(zhì)不同，在天然食物中僅占極少比例，但又為人體所必需。有些維生素如B6、K等能由動物腸道內(nèi)的細菌合成，合成量可滿足動物的需要。動物細胞可將色氨酸轉(zhuǎn)變成煙酸(一種B族維生素)，但生成量不滿足需要；維生素C除靈長類(包括人類)及豚鼠以外，其他動物都可以自身合成。植物和多數(shù)微生物都能自己合成維生素，不必由體外供給；⑤維生素是參與新陳代謝的必需物質(zhì)，是機體酶系統(tǒng)中輔酶的重要組成部分。維生素缺乏時，人體內(nèi)某些酶失調(diào)導致物質(zhì)代謝上發(fā)生障礙，甚至引發(fā)各種疾病。由于維生素種類較多、性質(zhì)各異，因此目前國內(nèi)生產(chǎn)的維生素制劑以單獨成分的居多，復合維生素制劑較少，且劑型以片劑和膠囊等口服制劑為主。已上市的復合維生素制劑有21金維他(杭州民生藥業(yè)集團)；金施爾康(中美上海施貴寶制藥有限公司)；善存(惠氏制藥有限公司)；黃金搭檔(上海黃金搭檔生物科技有限公司)；維存(杭州維存保健食品有限公司)；養(yǎng)生堂維生素系列(養(yǎng)生堂有限公司)；羅維力(荷蘭帝斯曼，世界上最大的維生素生產(chǎn)商)；愛樂維(瑞士羅氏集團上海羅氏制藥有限公司)；安利紐崔萊(安利公司)等等，以上產(chǎn)品均為片劑或膠囊劑，適合平時的維生素補充，不適合胃腸外營養(yǎng)補充使用。國內(nèi)復合維生素注射液產(chǎn)品，只有復合維生素B注射液、水樂維他N冷凍干燥無菌粉針劑、脂溶性維生素注射液I和II，每次注射只能分別補充水溶性或脂溶性維生素，不能同時補充。國外上市的產(chǎn)品有施尼維他注射用12種復合維生素(法國CLINTEC parenteralSA公司)，為溶液制劑，利用增溶劑，將脂溶性成分溶于水溶液中，達到一次注射即可全面補充各種維生素的目的，但存在安全隱患。國內(nèi)專利中提及的12種或13種復合維生素注射劑，也均為采用增溶的方法制備成溶液，由于為了增加脂溶性維生素在水中的溶解度，故需要使用大量的有機溶劑和表面活性劑，對使用者來說存在極大的安全隱患問題。納米分散技術(shù)近年來取得了重大進展，國內(nèi)外學者對納米分散技術(shù)在藥物制劑上的應用進行了許多探索研究。以亞微乳劑(Sub-micro emulsion)為藥物載體的納米分散給藥系統(tǒng)的粒徑在100 IOOOnm之間(人體內(nèi)微血管內(nèi)徑4 μ m左右)，在體內(nèi)不會發(fā)生栓塞。它以植物油為主要成分，加乳化劑、助乳化劑與注射用水，通過高壓乳勻機制成0/W型亞微乳，經(jīng)滅菌處理，可供靜脈注射。其中的植物油可經(jīng)機體代謝而完全利用。亞微乳劑可以作為水溶性或脂溶性藥物的載體。其特點包括提高藥物穩(wěn)定性；降低毒副作用；提高體內(nèi)吸收；使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。承載營養(yǎng)成分和元素的脂肪乳劑可作為急、重癥患者的臨床能量補給，發(fā)揮較好的康復保健作用。以大豆油為主要成分的脂肪乳劑既具有溶劑特性，又幾乎無毒性，將脂溶性藥物引入并溶于乳劑顆粒核心脂質(zhì)部分，隨脂質(zhì)油滴進行代謝、緩慢釋放從而維持有效的血藥濃度，這一過程可以通過改變?nèi)閯╊w粒大小、組成成分等理化性質(zhì)加以調(diào)節(jié)。相關研究人員將越來越多的注意力投向了選擇靜脈注射亞微乳劑作為一種新的藥物載體，其在制藥領域也正發(fā)揮著越來越重要的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由11種維生素組成的一種復合維生素亞微乳凍干粉針劑及其制備工藝。采用高剪切與高壓乳勻法制備復合維生素亞微乳注射用粉針劑。并提供一種復合維生素亞微乳劑注射用粉針劑的制備方法；包括復合維生素、乳化劑、油、油酸鈉、碳酸氫鈉，五水硫代硫酸鈉，凍干保護劑，注射用水，其每IOOml含有復合維生素0. Olmg 2. Og,油0. 5 3.0g，乳化劑0. 5 4. 0g，油酸鈉0. 05 0. 3g，碳酸氫鈉2 10g，五水硫代硫酸鈉0. Γ0. 5g，凍干保護劑，余為注射用水。其中所述的復合維生素為維生素A fiang、維生素仏0.03、.07mg，維生素E 0.05 0. 15mg，維生素K1 1. 0 2. Omg、維生素C 0. 5 2. 0g、維生素B1 l(T50mg、核黃素磷酸鈉2(T60mg、維生素& 5(T300mg、維生素 2(T80mg、煙酰胺20(T600mg及生物素為0. ΟΓΟ. IOmg0所述的油選自大豆油、花生油、麻油、橄欖油、蓖麻油及液體石蠟中一種或幾種混合物。乳化劑為豆磷脂、泊洛沙姆和聚山梨醇酯-80中的一種或多種，其中，豆磷脂、0. 5 4. 0g、泊洛沙姆1. 0 4. 0g、聚山梨醇酯-80 1. 0 5. 0g。所述的凍干保護劑為5 15%甘露醇、5 15%蔗糖、5 15%海藻糖、5 15%乳糖、5 15%葡萄糖中的一種或多種。其制備工藝包括以下步驟
(1)將處方量乳化劑用0. 5mL無水乙醇超聲溶解，與處方量的大豆油混合，60°C水浴下攪拌揮干乙醇，加入四種脂溶性維生素，維生素A 、維生素D2,維生素E，維生素K1 ；攪拌至完全溶解，作為油相，保溫；
(2)將處方量油酸鈉和五水硫代硫酸鈉溶于水中，70°C保溫，作為水相；
(3)將水相滴加入油相中，制備粗乳；
(4)將粗乳高剪切，0.45 μ m微孔濾膜過濾，得初乳；再使用納米機乳勻5次，得終乳；
(5)將水溶性維生素(維生素C，維生素B1,維生素&，維生素 ，煙酰胺，核黃素磷酸鈉，生物素)，碳酸氫鈉，五水硫代硫酸鈉及凍干保護劑，溶解于注射用水中，測得溶液PH值約為5. 6，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，制得水溶性維生素溶液；
(6)將終乳與水溶性維生素溶液混合搖勻，0.22 μ m微孔濾膜過濾滅菌，充氮氣密封；
(7)每瓶2mL分裝在西林瓶中，-73°C下預凍l^i，-20°C下抽干15h，10°C升華lh，取出，封瓶，即得。以高剪切與高壓乳勻法制備。本發(fā)明優(yōu)勢在于國外上市產(chǎn)品、國內(nèi)專利中提及的復合維生素注射劑，普遍使用增溶劑，將脂溶性維生素與水溶性維生素溶于溶液中，雖然使用方便，但對使用者的生命安全構(gòu)成隱患。本發(fā)明實驗所制備的亞微乳劑的油相僅為注射用大豆油，乳化劑僅為注射用豆磷脂，安全降解，無毒副作用，具有極大的安全優(yōu)勢。乳劑中含有11種維生素成分，一次注射即可進行胃腸外營養(yǎng)補充，具有良好的市場前景。將如此多種溶解性不同的維生素承載于一個制劑中，制備出既成功載藥、又安全無毒的復合維生素注射劑。利用NiCOmp 380/ZLS動態(tài)光散射粒度分析儀對實施例(1) - (5)的粒徑進行測量，可得本乳劑的平均粒徑為162nm，凍干復溶后的平均粒徑為200nm，HPLC方法測定制劑中各種維生素含量符合要求。
具體實施例方式實施例1
維生素A 9 mg，維生素 D2 0. 05 mg,維生素E 0. 1 mg,維生素K1 2.0 mg,維生素C :1.0 g，維生素B1 35 mg,核黃素磷酸鈉40 mg,維生素4 :200 mg,維生素 40 mg,煙酰胺400 mg,生物素0. 10 mg,大豆油1. 5 g，豆磷脂1.0 g，油酸鈉0. 1 g，碳酸氫鈉6g五水硫代硫酸鈉0. 1 g海藻糖15 g(1)將1. Og豆磷脂用0. 5mL無水乙醇超聲溶解，與1. 5g豆油混合，60°C水浴下攪拌揮干乙醇，加入四種脂溶性維生素(維生素A 、維生素D2,維生素E，維生素K1),攪拌至完全溶解，作為油相，保溫；(2)將0. Ig油酸鈉和0. 1 g五水硫代硫酸鈉溶于水中，70°C保溫，作為水相；(3)將水相滴加入油相中，制備粗乳；(4)將粗乳高剪切約6min，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，得初乳；再使用納米機在64MPa下乳勻5次，得終乳；(5)將處方量水溶性維生素，維生素C，維生素B1,維生素&，維生素 ，煙酰胺，核黃素磷酸鈉，生物素及碳酸氫鈉，五水硫代硫酸鈉及海藻糖，溶解于注射用水中，測得溶液PH值約為5. 6，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，制得水溶性維生素溶液；(6)將終乳與水溶性藥物溶液混合搖勻，0. 22 μ m微孔濾膜過濾滅菌；(7)每瓶2mL分裝在西林瓶中，-73°C下預凍15h，-20°C下抽干15h，10°C升華lh，取出，封瓶，即得。所有處方量均應有明確的數(shù)值。三批復合維生素凍干乳劑的粒徑結(jié)果見表.1。由結(jié)果可知，本品三批樣品的平均粒徑在190nm 210nm之間。說明此方法所制得的復合維生素凍干乳劑可用于靜脈注射。
表1.復合維生素凍干乳劑復溶后的粒徑分布(實施例1)。
計算三批樣品中水溶性維生素含量(mg/瓶)，結(jié)果見表.2。
表2.三批樣品中水溶性維生素的含量(實施例1)。計算三批樣品中脂溶性維生素含量(mg/瓶)，結(jié)果見表3。表3.三批樣品中脂溶性維生素的含量(實施例1)。
權(quán)利要求
1.一種注射用復合維生素亞微乳凍干粉針，包括復合維生素、乳化劑、油、油酸鈉、碳酸氫鈉，五水硫代硫酸鈉，凍干保護劑，注射用水，其每IOOml含有復合維生素0. Olmg 2. Og,油0. 5 3. Og,乳化劑0. 5 4. Og,油酸鈉0. 05 0. 3g，碳酸氫鈉2 IOg,五水硫代硫酸鈉0. Γ0. 5g，凍干保護劑，余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復合維生素亞微乳凍干粉針，其特征在于其中所述的復合維生素為維生素A 8 lang、維生素D2 0. 03 0. 07mg,維生素E 0. 05 0. 15mg,維生SK1 l.(T2.0mg、維生素C 0.5 2.(^、維生素& l(T50mg、核黃素磷酸鈉2(T60mg、維生素B5 5(T300mg、維生素 2(T80mg、煙酰胺20(T600mg及生物素為0. 01 0. IOmgo
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復合維生素亞微乳凍干粉針，其特征在于所述的油選自大豆油、花生油、麻油、橄欖油、蓖麻油及液體石蠟中一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復合維生素亞微乳凍干粉針，其特征在于乳化劑為豆磷脂、泊洛沙姆和聚山梨醇酯-80中的一種或多種，其中，豆磷脂、0. 5 4. 0g、泊洛沙姆1.0 4.0g、聚山梨醇酯-80 1.0^5. Ogo
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復合維生素亞微乳凍干粉針，其特征在于所述的凍干保護劑為5 15%甘露醇、5 15%蔗糖、5 15%海藻糖、5 15%乳糖、5 15%葡萄糖中的一種或多種。
6.一種如權(quán)利要求1所述的注射用復合維生素亞微乳凍干粉針的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將處方量乳化劑用0.5mL無水乙醇超聲溶解，與處方量的大豆油混合，60°C水浴下攪拌揮干乙醇，加入四種脂溶性維生素，維生素A 、維生素D2,維生素E，維生素K1 ；攪拌至完全溶解，作為油相，保溫；(2)將處方量油酸鈉和五水硫代硫酸鈉溶于水中，70°C保溫，作為水相；(3)將水相滴加入油相中，制備粗乳；(4)將粗乳高剪切，0.45 μ m微孔濾膜過濾，得初乳；再使用納米機乳勻5次，得終乳；(5)將水溶性維生素，維生素C，維生素B1,維生素&，維生素 ，煙酰胺，核黃素磷酸鈉，生物素，碳酸氫鈉，五水硫代硫酸鈉及凍干保護劑，溶解于注射用水中，測得溶液PH值約為5. 6，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，制得水溶性維生素溶液；(6)將終乳與水溶性維生素溶液混合搖勻，0.22 μ m微孔濾膜過濾滅菌，充氮氣密封；(7)每瓶2mL分裝在西林瓶中，-73°C下預凍l^i，-20°C下抽干15h，10°C升華lh，取出，封瓶，即得。
7.如權(quán)利要求5所述的一種注射用復合維生素亞微乳劑凍干粉針的制備工藝，其特征在于以高剪切與高壓乳勻法制備。
全文摘要
本發(fā)明是一種注射用復合維生素亞微乳凍干粉針，所制備的亞微乳劑的油相僅為注射用大豆油，乳化劑僅為注射用豆磷脂，安全降解，無毒副作用，具有極大的安全優(yōu)勢。包括復合維生素、乳化劑、油、油酸鈉、碳酸氫鈉，五水硫代硫酸鈉，凍干保護劑，注射用水，其每100ml含有復合維生素0.01mg～2.0g，油0.5~3.0g，乳化劑0.5~4.0g，油酸鈉0.05~0.3g，碳酸氫鈉2～10g，五水硫代硫酸鈉0.1~0.5g，凍干保護劑，余為注射用水。本發(fā)明將多種溶解性不同的維生素承載于一個制劑中，制備出既成功載藥、又安全無毒的復合維生素注射劑。
文檔編號A61K31/4188GK102552293SQ20111045662
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者胡海洋, 陳大為 申請人:沈陽藥科大學