專利名稱：萘丁美酮噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及萘丁美酮噴霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
萘丁美酮(又名萘普酮，nabumetone),化學(xué)名為4_(6_甲氧基_2_萘基)-丁 -2-酮，是英國Beecham公司研究開發(fā)的一種非酸性非甾體抗炎藥，于1985年首次上市(商品名:Relifex，BRL-14777)。該藥有較好的抗炎活性和中強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛、解熱作用，毒副作用小，有良好的耐受性，可用于各種類型的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌腱炎、頸椎炎、軟組織風(fēng)濕病，以及由這些疾病所引起的疼痛；其還可用于運(yùn)動(dòng)性軟組織損傷、扭傷和挫傷等，以及由這些病癥所引起的疼痛和發(fā)炎。其由于具有獨(dú)有的藥理特性而倍受患者和醫(yī)師的青睞。國內(nèi)外現(xiàn)有的上市劑型均為口服固體制劑(例如膠囊劑、片劑、顆粒劑等)，這種劑型服用劑量大，患者吞咽困難，連續(xù)服用會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激。考慮到這些原因，有必要開發(fā)一種除口服途徑之外的其他合適的給藥途徑。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)中的一個(gè)新興領(lǐng)域，藥物經(jīng)皮膚表面而擴(kuò)散通過表皮到達(dá)真皮組織，通過表皮層后，部分藥物被迅速轉(zhuǎn)運(yùn)到微循環(huán)中。由于人體皮膚角質(zhì)層的屏障作用，許多藥物的皮膚滲透量不能夠滿足治療的目的。目前，科技文獻(xiàn)《制劑技術(shù)》(2000年第9卷第8期)公開了一種萘丁美酮搽劑的制備方法及其質(zhì)量控制，然而，該方法只簡單地將藥物溶解，未能提高藥物的皮膚滲透率。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮施用的萘丁美酮噴霧劑，以及萘丁美酮噴霧劑的制備方法。具體而言，本發(fā)明提供了:(I) 一種萘丁美酮噴霧劑，其包含:萘丁美酮、透皮促滲劑和賦形劑。(2)根據(jù)(I)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述透皮促滲劑為選自氮酮、油酸、丙二醇、萜烯類物質(zhì)中的一種或多種。(3)根據(jù)(I)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述透皮促滲劑為選自氮酮、油酸和丙二醇中的一種或多種。(4)根據(jù)(1)-(3)中任一項(xiàng)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述賦形劑包含溶劑和增溶劑。(5)根據(jù)(4)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述增溶劑為選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80和聚乙二醇400中的一種或多種。(6)根據(jù)(5)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述增溶劑為聚乙二醇400。(7)根據(jù)(4)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述溶劑為50-100體積％的乙醇水溶液。(8)根據(jù)(I)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中，基于所述萘丁美酮噴霧劑的總量，所述萘丁美酮的量為I重量％至8重量％，所述透皮促滲劑的量為I重量％至5重量％，并且所述賦形劑的量為87重量％至98重量％。(9)根據(jù)(4)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中，基于所述萘丁美酮噴霧劑的總量，所述增溶劑的量為5重量％至60重量并且所述溶劑的量為30重量％至90重量％。(10) 一種制備(1)-(9)中任一項(xiàng)所述的萘丁美酮噴霧劑的方法，該方法包括:1)將萘丁美酮、透皮促滲劑和賦形劑混合均勻；2)將步驟I)得到的混合物灌裝于噴霧劑瓶內(nèi)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果:1.本發(fā)明提供了一種萘丁美酮噴霧劑，其能夠經(jīng)皮施用，從而克服了萘丁美酮口服制劑的肝臟首過效應(yīng)較大，連續(xù)服用會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激等缺點(diǎn)，其用藥安全，方便使用。2.本發(fā)明通過進(jìn)一步選擇合適的透皮促滲劑，提高了藥物皮膚滲透率，使萘丁美酮能夠很好地經(jīng)皮滲透、吸收快，從而增加了有效成分的生物利用度。3.本發(fā)明通過進(jìn)一步選擇合適的增溶劑，提高了藥物溶解度，使得萘丁美酮能夠溶于常溫下的乙醇中，這保證了藥物活性成分的濃度，同時(shí)避免了將萘丁美酮溶于在其中溶解度高的氯仿和苯等對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用的溶劑中。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明提供了萘丁美酮噴霧劑，以及萘丁美酮噴霧劑的制備方法。本發(fā)明人選擇了合適的用于萘丁美酮噴霧劑的透皮促滲劑，并且選擇了合適的賦形劑(包括(例如)增溶劑和溶劑)，從而使得萘丁美酮能夠很好地經(jīng)皮吸收，用藥安全，方便使用。具體而言，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種萘丁美酮噴霧劑，其包含活性成份、透皮促滲劑和賦形劑，其中所述活性成份為萘丁美酮。如背景技術(shù)中所述，目前萘丁美酮均為口服固體制劑，這種劑型服用劑量大，患者吞咽困難，連續(xù)服用會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激。因此本發(fā)明開發(fā)了能夠經(jīng)皮施用的萘丁美酮噴霧劑。對(duì)經(jīng)皮施用的制劑來說，人體皮膚角質(zhì)層帶來的皮膚滲透屏障是獲得良好生物利用度的一大障礙。因此，在本發(fā)明的萘丁美酮噴霧劑中加入了透皮促滲劑。在本文中，“透皮促滲劑”是指，其能夠促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的表面活性。在本文中，“100體積％的乙醇水溶液”是指無水乙醇。在本發(fā)明中，可以使用的透皮促滲劑的例子包括本領(lǐng)域常用的透皮促滲劑，例如氮酮、油酸、萜烯類物質(zhì)、乙醇和丙二醇等。在本發(fā)明中，透皮促滲劑可以選自氮酮、油酸、丙二醇、和/或萜烯類物質(zhì)。其中萜烯類物質(zhì)包括(例如)冰片和薄荷醇。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，透皮促滲劑選自氮酮、丙二醇、油酸中的一種、兩種或兩種以上。在本發(fā)明中，賦形劑可包含溶劑和增溶劑。

萘丁美酮溶于氯仿、苯和熱的乙醇，在常溫下微溶于乙醇，不溶于水。然而，氯仿、苯等對(duì)人體有毒副作用，不能作為溶劑使用；而在實(shí)際應(yīng)用中又難以使乙醇維持熱的溫度。因此，當(dāng)采用乙醇作為溶劑時(shí)，為增加萘丁美酮的溶解度，保證藥物活性成分的濃度，需添加增溶劑來提高其溶解性。此外，還可以采用乙醇的水溶液作為溶劑，例如采用50-100體積％的乙醇水溶液，更優(yōu)選采用70-100體積％的乙醇水溶液；進(jìn)一步優(yōu)選采用95體積％的乙醇水溶液。當(dāng)采用乙醇的水溶液作為溶劑時(shí)，也需添加增溶劑來提高其溶解性。在本發(fā)明中，可以使用的增溶劑的例子包括本領(lǐng)域常用的增溶劑，例如十二烷基硫酸鈉、吐溫類、聚乙二醇類等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80和聚乙二醇400。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，增溶劑為聚乙二醇400。通常，隨著透皮促滲劑的用量增加，其對(duì)皮膚的刺激性也相應(yīng)增加。為了獲得良好的皮膚滲透率，同時(shí)保持低的皮膚損害程度，透皮促滲劑的量需要保持在合適的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，基于萘丁美酮噴霧劑的總量，所述萘丁美酮的量為I重量％至8重量％,所述透皮促滲劑的量為I重量％至5重量％,并且所述賦形劑的量為87重量％至98重量％ ;更優(yōu)選地，所述賦形劑的量為89重量％至96重量％。更優(yōu)選地，基于所述萘丁美酮噴霧劑的總量，所述增溶劑的量為5重量％至60重量％，并且所述溶劑的量為30重量％至90重量％。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明的萘丁美酮噴霧劑可用于治療各種類型的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌腱炎、頸椎炎、軟組織風(fēng)濕病，以及由這些疾病所引起的疼痛；其還可用于治療運(yùn)動(dòng)性軟組織損傷、扭傷和挫傷等，以及由這些病癥所引起的疼痛和發(fā)炎。本發(fā)明的另一 個(gè)方面提供了制備萘丁美酮噴霧劑的方法，該方法包括:1)將萘丁美酮、透皮促滲劑和賦形劑混合均勻；2)將步驟I)得到的混合物灌裝于噴霧劑瓶內(nèi)。本領(lǐng)域常用的灌裝方法為，利用噴霧劑灌裝機(jī)將藥物混合物灌裝于噴霧劑瓶內(nèi)，之后進(jìn)行旋蓋和包裝?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的噴霧劑灌裝機(jī)(如噴霧劑灌裝旋(軋)蓋機(jī))將上述步驟I)得到的混合物灌裝于噴霧劑瓶內(nèi)，并進(jìn)行旋蓋包裝。以下通過例子的方式進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些例子不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的限制。例子以下例子中所用萘丁美酮可得自西南合成制藥股份有限公司；聚乙二醇400可得自成都科龍化工試劑廠；氮酮可得自山西芮城興慶化工廠；丙二醇可得自安徽易普化工有限公司；油酸可得自淮安市東寶油脂制造有限公司；95%乙醇(即95體積％的乙醇水溶液)可得自重慶川東化工(集團(tuán))有限公司；冰片可得自鄭州藍(lán)宇化工有限公司；薄荷醇可得自江西吉安盛大香料油有限公司。噴霧劑瓶可得自河南鄭州市凱偉吸塑包裝廠；灌裝設(shè)備采用GDGXP型噴霧劑灌裝旋(軋)蓋機(jī)，可得自成都耕德包裝機(jī)械有限公司。實(shí)施例1取1.0g萘丁美酮，將其溶于45g 95%乙醇和5g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g氮酮，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例2
取2.0g萘丁美酮，將其溶于40g 95%乙醇和IOg聚乙二醇400的混合溶液中，力口入2.0g氮酮，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含2.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例3取3.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g氮酮，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含3.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例4取4.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g氮酮，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。

實(shí)施例5取1.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入0.5g氮酮和0.5g丙二醇，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例6取4.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入0.5g氮酮和0.5g丙二醇，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例7取1.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g丙二醇，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例8取1.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g丙二醇和1.0g氮酮，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例9取4.0g萘丁美酮，將其溶于20g 95%乙醇和30g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g丙二醇和1.0g氮酮，充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含
4.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例10取1.0g萘丁美酮，將其溶于30g 95%乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入0.5g丙二醇和0.5g油酸,充分混勻，之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含
1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例11取4.0g萘丁美酮，將其溶于25g 95%乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，力口Λ 0.5g氮酮和0.5g油酸,充分混勻,之后灌裝于60ml噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。
實(shí)施例12取1.0g萘丁美酮，將其溶于25g 95%乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入0.5g氮酮和0.5g油酸，充分混勻，之后灌裝于噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例13取1.0g萘丁美酮，將其溶于25g 95%乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入0.33g丙二醇、0.33g氮酮和0.33g油酸，充分混勻，之后灌裝于噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。實(shí)施例14 取1.0g萘丁美酮，將其溶于25g 95%乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g冰片，充分混勻，之后灌裝于噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100 次。實(shí)施例15取1.0g萘丁美酮，將其溶于25g 95%乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，力口入1.0g薄荷醇，充分混勻，之后灌裝于噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。比較例I取1.0g萘丁美酮，將其溶于25g 95%乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，充分混勻，之后灌裝于噴霧劑瓶中，包裝完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。試驗(yàn)例1:增溶劑的選擇在室溫下，將1.0g十二烷基硫酸鈉、1.0g吐溫80和1.0g聚乙二醇400分別加入盛有IOOg乙醇的容器中，以每次0.5g的遞增梯度將萘丁美酮分別加入其中，振搖，放置，觀察萘丁美酮的溶解量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在增溶劑濃度相同的情況下，聚乙二醇400的增溶效果最好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表I所示。
權(quán)利要求
1.一種萘丁美酮噴霧劑，其包含:萘丁美酮、透皮促滲劑和賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述透皮促滲劑為選自氮酮、油酸、丙二醇、萜烯類物質(zhì)中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述透皮促滲劑為選自氮酮、油酸和丙二醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述賦形劑包含溶劑和增溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述增溶劑為選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80和聚乙二醇400中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述增溶劑為聚乙二醇400。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的萘丁美酮噴霧劑，其中所述溶劑為50-100體積％的乙醇水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘丁美酮噴霧劑，其中，基于所述萘丁美酮噴霧劑的總量，所述萘丁美酮的量為I重量％至8重量％，所述透皮促滲劑的量為I重量％至5重量％，并且所述賦形劑的量為87重量％至98重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的萘丁美酮噴霧劑，其中，基于所述萘丁美酮噴霧劑的總量，所述增溶劑的量為5重量％至60重量并且所述溶劑的量為30重量％至90重量％。
10.一種制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的萘丁美酮噴霧劑的方法，該方法包括:1)將萘丁美酮、透皮促滲劑和賦 形劑混合均勻；2)將步驟I)得到的混合物灌裝于噴霧劑瓶內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種萘丁美酮噴霧劑及其制備方法。所述萘丁美酮噴霧劑包含萘丁美酮、透皮促滲劑和賦形劑。該噴霧劑吸收快、用藥安全、方便使用，具有能夠避免萘丁美酮口服制劑的肝臟首過效應(yīng)較大，以及避免連續(xù)服用會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/10GK103181894SQ20111045654
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者戴宏保, 周鍵, 趙德, 賀清凱 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司