專利名稱：一種二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
艾滋病(AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiency syndrome)(Human immunodeficiency virus, HIV) IjfIfcW^T 性傳染病。研究顯示，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在HIV-I病毒復(fù)制周期中起著不可替代的作用，成為抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)之一。在現(xiàn)有抗HIV藥物研究中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTIs)因其高效低毒等優(yōu)點(diǎn)稱為各國(guó)藥物化學(xué)家持續(xù)關(guān)注的熱點(diǎn)之一。目前，經(jīng)過美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市的抗NNRTIs有四種，奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋定(Delavirdine)、依法韋侖(Efavirenz)和依曲韋林(Etravirine，TMC-125)，還有多種候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。二芳基嘧啶類衍生物(DAPk)是近年來被高度關(guān)注的一類具有較高抗HIV-I活性的NNRTIs，經(jīng)過一系列的結(jié)構(gòu)改造，已經(jīng)發(fā)展了一系列具有較好前景的化合物。其中美國(guó)Tibotec公司開發(fā)的二芳基嘧啶類抗HIV藥物依曲韋林(Etravirine, TMC-125)已于 2008年獲得FDA批準(zhǔn)上市，該公司的另一個(gè)二芳基嘧啶類化合物利匹韋林(Rilpivirine， TMC-125)的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也令人非常鼓舞，Tibotec公司于2010年向FDA提交了該藥物的上市申請(qǐng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑二芳基嘧啶類衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提出上述化合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的是提出上述化合物的應(yīng)用。我們依據(jù)小分子抑制劑和RT之間的相互作用機(jī)理，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)理論，設(shè)計(jì)并合成得到一類新的二芳基嘧啶類NNRTIs。生物活性測(cè)試表明，所有化合物均具有抗HIV-I活性，部分化合物抗HIV-I活性達(dá)到納摩爾水平，且具有較高的選擇性指數(shù)。本發(fā)明提供的上述化合物具有如下的結(jié)構(gòu)通式(I )
權(quán)利要求
1. 一種二芳基嘧啶類衍生物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式之一
2. 一種如權(quán)利要求1所述的二芳基嘧啶類衍生物制備方法，其特征是在惰性氣體的保護(hù)下，以下述反應(yīng)通式中結(jié)構(gòu)式為(II)所示的C (=0)-DAPk為原料，經(jīng)過還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物CH(OH)-DAPYs，所采用的還原方法為以金屬復(fù)氫化合物為還原劑的還原方法，或催化氫化還原方法；其反應(yīng)通式如下
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所用的惰性氣體為氮?dú)?、氬氣或氦氣?br> 4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的金屬復(fù)氫化合物為氫化鋁鋰，硼氫化鈉，硼氫化鉀，硼氫化鋰，氫化甲氧基鋁鋰，氫化乙氧基鋁鋰，氫化二乙氧基鋁鋰，氫化三乙氧基鋁鋰，氫化三叔丁氧基鋁鋰，硫代硼氫化鈉或三仲丁基硼氫化鈉中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的催化氫化還原方法，包括氫氣/鈀炭還原體系，氫氣/Raney鎳還原體系和氫氣/鉬碳還原體系。
6.一種藥物組合物，其特征在于含有有效劑量如權(quán)利要求1所述的任一化合物及藥用載體。
7.—種如權(quán)利要求1或7所述化合物或組合物在制備預(yù)防和治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途。所述化合物結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，包括其立體化學(xué)異構(gòu)體，其水合物和溶劑化物，其多晶或共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物具有顯著的抗HIV-1病毒活性，可以有效的抑制HIV-1病毒感染的MT-4細(xì)胞的復(fù)制，而且具有較低的細(xì)胞毒性。因此，含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物可用于制備治療艾滋病等相關(guān)藥物。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102260215SQ20111012382
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月13日
發(fā)明者何秋琴, 古雙喜, 楊世瓊, 陳芬兒, 馬曉東 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)