專利名稱：一種金納米-紫杉醇結(jié)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種金納米粒子-紫杉醇結(jié)合物的設(shè)計(jì)和構(gòu)建(圖I)，其對難溶性藥物紫杉醇具有增溶作用，所制備的金納米-紫杉醇結(jié)合物可以增加藥物單位體積內(nèi)濃度，改善藥物的生物利用度和藥代動力學(xué)性質(zhì)，并可用于腫瘤治療。
背景技術(shù)：
化學(xué)藥物治療是癌癥治療的重要方法，但多數(shù)常見實(shí)體瘤還缺乏有效藥物，不少抗腫瘤藥物溶解性差，在臨床使用過程中產(chǎn)生耐藥性，并存在嚴(yán)重的毒副作用。因此，將抗腫瘤藥物負(fù)載于具有高選擇性和靶向性的納米載體中，準(zhǔn)確傳遞至病變部位發(fā)揮藥效，成為解決以上問題的重要方法之一。目前的研究主要是將難溶性藥物包封在具有良好生物相容性的脂質(zhì)體、聚合物膠束、樹枝狀聚合物、納米粒等載體的內(nèi)核中，并利用載體納米級的尺寸和腫瘤組織的血管滲漏作用實(shí)現(xiàn)藥物的被動靶向?；蛲ㄟ^對載體表面的功能性修飾以及對載體材料的科學(xué)設(shè)計(jì)，獲得具有主動靶向、長循環(huán)、溫度/pH/光敏感的智能給藥系統(tǒng)。然而，單位體積內(nèi)藥物的負(fù)載率低，體內(nèi)環(huán)境下載體系統(tǒng)的不穩(wěn)定，負(fù)載藥物后粒子尺寸變大而導(dǎo)致被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除，以及到達(dá)靶位后載體的解離和藥物的有效釋放，都成為這類給藥體系不可回避的重要問題。以金納米粒子(gold nanoparticles, GNPs)作為內(nèi)核,將抗腫瘤藥物與祀向配體共價連接于GNPs表面，可實(shí)現(xiàn)(一)金納米粒子具有巨大的比表面積，可與若通過共價鍵與藥物連接，可大大增加藥物在單位體積內(nèi)的濃度；(二)使藥物傳遞系統(tǒng)達(dá)到“真正的”納米水平(< IOOnm)，實(shí)現(xiàn)對藥物更準(zhǔn)確的分析和控制；(三)金納米粒子還具有等離子共振、熒光、光散射、光致發(fā)熱等特殊光學(xué)性質(zhì)，使其成為疾病診斷的良好生物標(biāo)記物。然而，金納米粒子作為藥物載體的產(chǎn)品或臨床研究還未見報(bào)道，其臨床前研究也主要集中于對基因藥物的濃縮、負(fù)載和傳遞，而與化學(xué)治療藥物相關(guān)的報(bào)道很少。本發(fā)明通過在金納米粒子表面一步反應(yīng)，同時共價連接生物相容性配體和紫杉醇藥物分子，實(shí)現(xiàn)紫杉醇在納米粒子表面的富集，有效提高藥物在單位體積內(nèi)的濃度，通過親水性的衍生化結(jié)構(gòu)改造和生物相容性配體的性質(zhì)提高難溶性藥物在水溶液中的溶解度，并實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的持續(xù)釋放，為靜脈注射腫瘤治療提供了新的方法和技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種新型金納米-紫杉醇結(jié)合物及其制備方法，以及該金納米-紫杉醇結(jié)合物在藥物傳輸中的應(yīng)用。本發(fā)明中使用的術(shù)語“巰基功能化生物相容性配體”是指提高金納米粒子穩(wěn)定性、生物相容性和減少體內(nèi)特異性吸附的保護(hù)劑分子。本發(fā)明中使用的術(shù)語“藥物傳輸系統(tǒng)”是指人們在防治疾病的過程中所采用的治療藥物的給藥形式。
本發(fā)明所制備的金納米-紫杉醇結(jié)合物是以金納米粒子為內(nèi)核，巰基功能化生物相容性配體(保護(hù)劑)和紫杉醇巰基衍生物為外殼，通過S-Au鍵與金納米粒子共價結(jié)合組成金納米-紫杉醇結(jié)合物，其尺寸小于30nm，可作為新型藥物傳輸系統(tǒng)應(yīng)用，增加藥物單位體積內(nèi)濃度，改善藥物的生物利用度和藥代動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明中所使用的巰基功能化生物相容性配體，選自具有式I結(jié)構(gòu)所示的CO-位單巰基聚乙二醇(單甲醚)或式2結(jié)構(gòu)所示的位雙巰基聚乙二醇(單甲醚)分子。
權(quán)利要求
1.一種金納米-紫杉醇結(jié)合物，其特征在于以金納米粒子為內(nèi)核，巰基功能化生物相容性配體和紫杉醇巰基衍生物為外殼,通過S-Au鍵與金納米粒子內(nèi)核共價結(jié)合組成金納米-紫杉醇結(jié)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的金納米-紫杉醇結(jié)合物，其特征在于以金納米粒子為內(nèi)核，尺寸小于20nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的金納米-紫杉醇結(jié)合物，其特征在于巰基功能化生物相容性配體和紫杉醇巰基衍生物為外殼。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的金納米-紫杉醇結(jié)合物，其特征在于巰基功能化生物相容性配體和紫杉醇巰基衍生物均通過S-Au鍵與金納米粒子內(nèi)核共價結(jié)合，巰基功能化生物相容性配體和紫杉醇巰基衍生物相對摩爾比例可調(diào)。
5.權(quán)利要求I所述的巰基功能化生物相容性配體，選自具有式I結(jié)構(gòu)所示的位單巰基聚乙二醇(單甲醚)或式2結(jié)構(gòu)所示的位雙巰基聚乙二醇(單甲醚)分子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的巰基功能化生物相容性配體，其特征在于聚乙二醇(單甲醚)片段分子量為400 5000。
7.權(quán)利要求I所述的紫杉醇巰基衍生物，選自具有式3結(jié)構(gòu)所示的紫杉醇巰基衍生物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的紫杉醇巰基衍生物，其特征在于衍生化位點(diǎn)在紫杉醇7-位羥基，通過戊二酸連接聚乙二醇和末端巰基功能基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的紫杉醇巰基衍生物，其特征在于聚乙二醇片段分子量為400 5000。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的金納米-紫杉醇結(jié)合物，其特征在于其尺寸小于30nm。
11.權(quán)利要求I所述的金納米-紫杉醇結(jié)合物的制備方法，其特征是金納米粒子、巰基功能化生物相容性配體和紫杉醇巰基衍生物在水相、有機(jī)相單相體系或互溶的雙相體系內(nèi)，室溫?cái)嚢鐸 5小時后，經(jīng)去離子水透析或超濾方法獲得結(jié)合物溶液，或經(jīng)冷凍干燥獲得結(jié)合物粉末。
12.權(quán)利要求I所述的金納米-紫杉醇結(jié)合物作為藥物傳輸系統(tǒng)應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種金納米粒子-藥物結(jié)合物的設(shè)計(jì)和構(gòu)建，其對難溶性藥物具有增溶作用，可增加藥物單位體積內(nèi)濃度，改善藥物的生物利用度和藥代動力學(xué)性質(zhì)，結(jié)合物尺寸小于30nm。本發(fā)明還涉及該種結(jié)合物各構(gòu)成部分的制備方法、結(jié)合物本身的制備方法，及其藥物傳遞應(yīng)用。
文檔編號A61K47/34GK102727905SQ20111009288
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月14日
發(fā)明者丁婭, 劉肇彧, 吳迪, 張文婕, 張燦, 洪瑾 申請人:中國藥科大學(xué)