專利名稱：免疫刺激劑口服糖漿及其制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種免疫刺激劑口服糖漿及其制作方法。
背景技術(shù)：
免疫系統(tǒng)是人體防衛(wèi)病原體(如細菌或病毒等)入侵最有效的武器，防止疾病的發(fā)生、維護人體的健康；并且及時清除人體內(nèi)的衰老的、死亡的、損傷的細胞等體內(nèi)代謝廢物，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；隨時識別和清除人體內(nèi)產(chǎn)生的異常細胞，如腫瘤細胞。而免疫力低下時，就會降低人體抵抗外來入侵的能力，主要表現(xiàn)為容易疲勞、經(jīng)常感冒或染上其他疾病等。而至于最受免疫力低下危害的人群，就要數(shù)嬰幼兒了，他們身體的許多的功能和器官還沒有發(fā)育健全，是最容易因為免疫力低下而被病原體侵害的群體。另外，隨著年齡增加，免疫器官將出現(xiàn)生理性退化，以胸腺最明顯，老年人胸腺已趨萎縮，淋巴組織減少，代之以脂肪組織，從而細胞免疫功能低下，并間接影響體液免疫功能。因此，老年人易發(fā)生反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染、癌癥及其他免疫缺陷性疾??；近年來，經(jīng)過手口足病、SARS、禽流感的流行，開發(fā)提高免疫功能促進劑的藥物，是臨床迫切需求。而目前臨床上使用的免疫功能促進劑主要為生物制藥，如免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素II、轉(zhuǎn)移因子或胸腺素等，以及植物來源的藥物，如人參、黃芪、五味子、枸杞子、黨參、冬蟲夏草、靈芝和銀耳多糖等具有提高免疫功能的作用，這兩類藥均存在各自的不足， 如干擾素可造成白細胞減少、貧血、發(fā)熱、肝功能異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等嚴重的毒副反應(yīng)，這些生物制藥多從人的血液中提取，來源不易，存在外源感染之風險，并多為注射用藥， 使用不方便。而植物來源的藥物普遍存在作用緩慢、工業(yè)生產(chǎn)時重現(xiàn)性差、質(zhì)量控制難度大以及生物利用度小等不足，這些方面限制了它們的廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種起效快、服用方便、味道更加香甜、口感也更好、特別適合嬰幼兒及老年人用的免疫刺激劑口服糖漿及其制作方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處。按此目的設(shè)計的一種免疫刺激劑口服糖漿，其特征是每100毫升藥物由以下重量份數(shù)的原料制成匹多莫德，2 8g ；蔗糖，35 65g ；PH調(diào)節(jié)劑，0. 5 1. 5g ；羥苯乙酯， 0. 02 0. 06g ；乙醇，0. 6 1. 8g ；香精，0. 01 0. 08g，余量為純化水。所述每100毫升藥物由以下重量份數(shù)的原料制成匹多莫德，3 5g ；蔗糖，40 55g ；PH調(diào)節(jié)劑，0. 6 1. 2g ；羥苯乙酯，0. 03 0. 05g ；乙醇，0. 9 1. 3g ；香精，0. 012 0. 03g，余量為純化水。所述PH調(diào)節(jié)劑為無水碳酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的任意一種。所述香精為乙基麥芽酚、檸檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一種。一種免疫刺激劑口服糖漿的制作方法，其特征是包括以下步驟
步驟1)首先按上述的重量份數(shù)稱取各原料；接著將蔗糖加入20毫升純化水中， 攪拌加熱至沸騰，使蔗糖完全溶解成糖漿，冷卻至60°C以下，過濾后備用；步驟2)將PH調(diào)節(jié)劑用純化水配成lmol/L的溶液，將溶液備用；步驟3)將羥苯乙酯加入乙醇中，充分攪拌使羥苯乙酯完全溶解后得到溶液，將溶液備用；步驟4):首先將匹多莫德加入20毫升純化水中，加熱攪拌至70°C 士2°C ；然后在攪拌狀態(tài)下，緩緩地將步驟2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，調(diào)PH值至5 7， 加入香精，攪拌使香精完全溶解，接著緩緩加入步驟幻得到的溶液，在攪拌狀態(tài)下，與步驟 1)制得的糖漿混和均勻，最后添加純化水至100毫升，攪拌至均勻，過濾后分裝，即得成品。為克服生物免疫增強劑的不良反應(yīng)和中藥免疫增強劑起效慢的不足之處，本發(fā)明利用療效肯定、已在歐盟及國內(nèi)上市暢銷10多年的化學合成藥匹多莫德(化學名稱 (R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸)為主藥，制成療效好、使用方便的免疫刺激劑口服糖漿。該口服糖漿較固體制劑而言，口服糖漿具有藥物起效快，易于分劑量、易服用的特點，特別適用于嬰幼兒與老年患者；并且，口服糖漿的味道更加香甜，口感也更好，深受嬰幼兒歡迎。本發(fā)明的主要成份為匹多莫德，它是一種免疫促進劑，通過刺激非特異性自然免疫、體液免疫和細胞免疫產(chǎn)生免疫增強效應(yīng)。匹多莫德作為免疫促進劑，既能促進非特異性免疫反應(yīng)，又能促進特異性反應(yīng)。匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激發(fā)自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時的輔助性T細胞(⑶4+)與抑制性T細胞(⑶8+)的比值升高或恢復(fù)正常；通過刺激白介素-2 和Y-干擾素促進細胞免疫反應(yīng)。匹多莫德作為新型的化學合成免疫調(diào)節(jié)劑，克服了生物來源免疫調(diào)節(jié)劑的不良反應(yīng)。在臨床上，可用于治療和預(yù)防兒童反復(fù)呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、過敏性鼻炎和哮喘； 治療和預(yù)防慢支急性發(fā)作、上呼吸道感染，減輕急性發(fā)作的癥狀、促進恢復(fù)、預(yù)防復(fù)發(fā)；還可用于多種病毒感染、惡性腫瘤患者和其他慢性疾病造成機體免疫功能能低下的患者。藥理研究匹多莫德作為免疫調(diào)節(jié)劑，其免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為對非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)的促進作用，對特異性免疫反應(yīng)的促進作用主要表現(xiàn)為增強細胞免疫反應(yīng)。 由于這些多相免疫調(diào)節(jié)作用，匹多莫德制劑有望成為治療和預(yù)防各種感染的制劑。(1)對細胞免疫的影響譚煥然等的研究顯示，正常小鼠口服一定劑量的匹多莫德后，脾臟淋巴細胞增殖能力明顯提高；匹多莫德能阻斷環(huán)磷酰胺對淋巴細胞增殖和巨噬細胞吞噬能力的抑制作用。Bisetti等及Benetti等研究證實匹多莫德可以增強循環(huán)淋巴細胞的活性，促進玫瑰花結(jié)的形成，還可以加強遲發(fā)過敏反應(yīng)。Pozzi等和Ciaccia等研究報道匹多莫德能增強刀豆素A(ConA)誘導(dǎo)的淋巴細胞增殖；它還能通過促進細胞因子如IL-2和、干擾素的表達來促進細胞免疫反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期使用匹多莫德還可以增加循環(huán)T輔助細胞的數(shù)量， 使T輔助/T抑制細胞比例恢復(fù)正常。(2)對體液免疫的影響小鼠灌胃匹多莫德后，B淋巴細胞分泌抗體的能力明顯提高，小鼠對脂多糖誘導(dǎo)的抗體分泌抗體的能力明顯提高，小鼠對脂多糖誘導(dǎo)的抗體分泌反應(yīng)明顯增強；匹多莫德可阻斷環(huán)磷酰胺對小鼠抗體產(chǎn)生能力的抑制作用，增強小鼠產(chǎn)生抗體的能力。在反復(fù)發(fā)作的上呼吸道細菌感染的患者中還觀察到，口服匹多莫德可以增加抗體的形成，尤其是具有保護作用的呼吸道分泌型IgA的合成明顯增加。(3)對非特異性免疫反應(yīng)的影響正常小鼠灌胃匹多莫德后，能夠激活NK細胞及巨噬細胞，是巨噬細胞的吞噬能力和趨化性明顯提高?？诜ザ嗄逻€能促進中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性，從而增強機體的非特異性免疫反應(yīng)。體外試驗顯示，匹多莫德可以活化補體，增強C3的調(diào)理作用。毒理研究口服、靜脈、肌內(nèi)和皮下注射匹多莫德，在小鼠、大鼠和狗中的急性毒性都非常低。 給大鼠皮下注射匹多莫德200mg/kg和口服給藥800mg/kg，都未出現(xiàn)毒性，這些劑量相當于臨床最大用量的32.5倍。給狗肌內(nèi)注射匹多莫德3001^/1^和口服給藥6001^/1^，也未出現(xiàn)毒性?？诜昧恐?00mg/kg和靜脈給藥500mg/kg都不影響雌雄大鼠的生育能力。給大鼠口服600mg/kg或靜脈給藥1000mg/kg沒有致畸作用，也未影響到隨后胎兒的發(fā)育(IOOOmg/ kg/d)。口服600mg/kg和靜脈給藥500mg/kg的大鼠，在分娩前后也未產(chǎn)生毒性反應(yīng)。肌內(nèi)給藥的局部耐受性非常好，沒有發(fā)現(xiàn)匹多莫德有引起突變的作用。臨床應(yīng)用(有效性)匹多莫德主要用于抗細菌及病毒感染，雖然本產(chǎn)品沒有直接殺菌及抗病毒作用， 但動物實驗及臨床研究均表明，它能明顯地增強機體的抗細菌及抗病毒感染作用，這是由于匹多莫德可以通過促進機體的非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)，使機體發(fā)揮顯著的抗細菌及病毒感染作用。(1)預(yù)防和治療兒童反復(fù)呼吸道感染(RRI)由于兒童的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，IgG和具有粘膜保護作用的IgA水平均較低， 細胞免疫功能正處于成熟過程中，致使兒童處于“生理性免疫功能低下”狀態(tài)，因此容易發(fā)生細菌和病毒感染，極易發(fā)生呼吸道感染，尤其在冬季。大量研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染致病原可作用于T淋巴細胞和中性粒細胞以及巨噬細胞，使它們的活性降低，造成機體中等程度的免疫功能降低。Benetti等研究發(fā)現(xiàn)，50 %的反復(fù)呼吸道感染患兒的T細胞功能低下， 30 %的患兒NK細胞活性低下，60 % 100 %的患兒中性粒細胞功能低下，這些繼發(fā)免疫功能低下使患兒容易發(fā)生再次呼吸道感染，形成惡性循環(huán)。在匹多莫德治療兒童反復(fù)呼吸道感染(RRI)的有效性和安全性的研究中，120例反復(fù)呼吸道感染的患者(年齡2歲 8歲)，隨機分為匹多莫德組(η = 60)和安慰劑組 (n = 60)，經(jīng)匹多莫德治療。(1)免疫學指標中性粒細胞趨化性和吞噬活性顯著增強(P <0.05) ； (2)對急性感染的療效與安慰劑相比，匹多莫德組高熱消退提前15d(4. 4d VS 6. Od ；P < 0. 01)；咳嗽、咳痰等主要臨床癥狀的恢復(fù)也明顯加快；與安慰劑相比，匹多莫德組的住院時間明顯縮短(6. 4d vs 8. 5d ；P < 0. 01)。(3)預(yù)防復(fù)發(fā)匹多莫德組的總復(fù)發(fā)次數(shù)為40次，而安慰劑的總復(fù)發(fā)次數(shù)為149次，兩者有顯著性差異(P <0.01)；因復(fù)發(fā)住院的患者，匹多莫德組為13%，而安慰劑組為93% (P <0.01) ； (4)安全性與治療前比較各項實驗室參數(shù)包括紅細胞(RBC)、白細胞(WBC)、血紅蛋白、尿素氮(BUN)、肌酐、血糖、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)等未見改變。
黃鐵英等在匹多莫德治療兒童反復(fù)呼吸道感染的臨床療效研究中，將80例反復(fù)呼吸道感染患兒隨機均分成治療組和對照組，對照組單用抗生素治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用匹多莫德，治療結(jié)束后觀察兩組患兒的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，治療組總有效率為85%，明顯高于對照組的55% (P < 0. 01)，且治療后T淋巴細胞亞群 CD4+ 明顯升高(P < 0.01), CD8+ 明顯降低(P < 0. 05)，CD4+/CD8+ 值上升(P < 0. 01)。實驗結(jié)果表明，匹多莫德可調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群，治療反復(fù)呼吸道感染的療效良好，且未見不良反應(yīng)發(fā)生，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。在意大利，用匹多莫德進行了多個隨機雙盲、安慰劑對照和多中心的臨床試驗，以觀察其預(yù)防和治療復(fù)發(fā)性呼吸道感染的療效Caroddu，Passali等分別入選了 671例和416 例3 5歲的學齡前兒童和6 14歲的學齡兒童，這些兒童在過去1年的冬天發(fā)生過6次以上的呼吸道感染。將這些兒童隨機分為匹多莫德治療組和安慰劑組，分別口服匹多莫德和安慰劑，療程60天，并在治療結(jié)束后隨訪90天。結(jié)果顯示，416例患兒中，治療組有43. 9% 兒童和對照組的31. 兒童未發(fā)生反復(fù)呼吸道感染；671例兒童中，治療組和對照組分別有55. 3%和34. 8%的兒童未發(fā)生反復(fù)呼吸道感染，兩組間差異具有顯著性(P < 0. 01)。在隨訪的90天期間，幾乎半數(shù)06.3%)的治療組兒童未發(fā)生反復(fù)呼吸道感染，而安慰劑組近 80%的兒童發(fā)生了反復(fù)呼吸道感染。治療組在發(fā)熱天數(shù)、不能上學或入園的天數(shù)、急性呼吸道感染的癥狀和體征的嚴重程度以及發(fā)生感染后抗生素的使用都明顯少于安慰劑組，說明匹多莫德不僅具有增強免疫功能、治療反復(fù)呼吸道感染的作用，同時還具有預(yù)防和減輕臨床癥狀和體征的療效，并且對呼吸道感染的發(fā)生具有一定的保護作用。Motta, Burgio等分別入選235例和101例3 16歲患兒，各服用匹多莫德和安慰劑60天，隨訪60天，得出了與上述臨床試驗相同的結(jié)論。其中一項試驗還對服用匹多莫德和安慰劑前后患兒淋巴細胞表面⑶^單克隆抗體的表達進行了檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用匹多莫德后，88%的患兒CD25+細胞增多，而安慰劑組僅有30%患兒出現(xiàn)⑶25+細胞增多，進一步說明匹多莫德在人體具有一定的免疫增強作用。由69個醫(yī)學中心聯(lián)合參與對748例RRI患兒進行的隨機雙盲多中心臨床試驗同樣顯示，60天的治療及90天觀察期內(nèi)，匹多莫德都能減少RRI患兒的發(fā)病次數(shù)，并能減輕癥狀，增加出勤率，安全性也好。對匹多莫德預(yù)防性用藥的隨機試驗也顯示，用藥35天后觀察 8個月，用藥組87. 5%的患兒情況明顯改善，對照組只有33. 3%改善。預(yù)防試驗表明，匹多莫德可能通過改善睫狀呼吸上皮細胞功能降低感染的發(fā)作頻率。(2)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作慢性支氣管炎，簡稱慢支，的急性發(fā)作是造成慢性阻塞性肺病COPD患者呼吸功能惡化、死亡的主要原因之一。而慢支患者通常都存在局部和全身免疫功能低下。研究表明， 由于引起慢支急性發(fā)作的致病原具有免疫抑制作用，使患者原已降低的免疫功能進一步惡化，造成慢支的反復(fù)急性發(fā)作。因此，預(yù)防慢支的急性發(fā)作在慢支的治療中占有重要的地位。用匹多莫德進行了多個隨機雙盲、安慰劑對照和多中心的臨床試驗，以觀察其治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的療效在意大利，共納入695例慢支患者，過去的1年中至少急性發(fā)作3次以上。分別服用匹多莫德和安慰劑治療2個月，隨訪2 3個月。結(jié)果顯示，在治療的第1個月，治療組9%患者出現(xiàn)1次急性發(fā)作，而安慰劑組則有39. 5%的患者出現(xiàn)1次急性發(fā)作；在治療的第 2個月，治療組和安慰劑組發(fā)生急性發(fā)作者分別1.2%和46. 1% ；在隨訪期間，治療組無急性發(fā)作發(fā)生，而安慰劑組則有50%的患者仍有急性發(fā)作，治療組患者發(fā)生急性發(fā)作時，抗生素使用的天數(shù)、癥狀持續(xù)天數(shù)和活動受限天數(shù)都明顯少于安慰劑組，匹多莫德治療組急性發(fā)作患者的癥狀也較安慰劑組患者輕。Pozzi等對匹多莫德在慢支急性發(fā)作中的治療作用和免疫功能增強作用進行了評價。在137例慢支急性發(fā)作患者中，68例患者服用匹多莫德，69例患者服用安慰劑，兩組患者的抗生素使用情況相同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者的臨床癥狀如咳嗽、排痰困難、發(fā)熱、呼吸困難、肺部啰音的改善程度明顯優(yōu)于安慰劑組，在服用匹多莫德4天后即可觀察到臨床癥狀的改善；治療組急性發(fā)作的平均恢復(fù)時間是8. 9天，而安慰劑組為11. 7天，二者比較差異具有顯著性。該研究還對反映患者細胞免疫狀態(tài)的皮膚試驗進行了觀察，治療開始時，患者皮膚試驗陽性率很低；治療15天時，12.2%的匹多莫德治療組患者出現(xiàn)陽性皮膚反應(yīng)，而安慰劑組只有6.8%。Benetti等的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，患者在服用匹多莫德15天后，T淋巴細胞活性增強，這種增強作用可以持續(xù)至停藥后至少5周。Bisetti,Ciaccia等分別對181和580例慢性支氣管炎惡性感染的患者進行60天的治療和隨后60天、90天的臨床觀察。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，匹多莫德能很快改善呼吸困難、咳嗽、痰多和高燒等惡性感染癥狀；明顯減少感染反復(fù)發(fā)作率、使用抗生素的天數(shù)和不能正?；顒拥奶鞌?shù)，縮短病程，而且耐受性良好。以上研究結(jié)果表明，匹多莫德在慢支急性發(fā)作中具有一定的治療作用，能促進感染好轉(zhuǎn)。匹多莫德對慢性急性發(fā)作具有預(yù)防作用，可以減少發(fā)作次數(shù)，即使出現(xiàn)急性發(fā)作， 也具有癥狀輕、恢復(fù)較快的特點。此外，本產(chǎn)品能增強患者的細胞免疫功能，且可以持續(xù)到停藥后一段時間。(3)治療耳鼻喉科反復(fù)感染近來，Vargas等報道了 73例3 16歲過敏性鼻炎和哮喘的兒童中，使用匹多莫德后，可以明顯減少鼻炎和哮喘的發(fā)作次數(shù)，發(fā)作持續(xù)的時間亦明顯縮短。在匹多莫德對兒童反復(fù)扁桃體炎的免疫治療作用中，共選擇235例患者(男性 51 %，女性46 % )，年齡在3歲 14歲(平均為6. 7歲，SD = 2. 7)，隨機分成兩組，其中117 名患者(男性67名，女性50名)給予匹多莫德，118例患者(男性59名，女性59名)給予安慰劑。結(jié)果顯示(1)治療期內(nèi)匹多莫德組的感染癥狀持續(xù)時間顯著縮短，如發(fā)熱(P < 0. 01)，鼻塞(P < 0. 01)，流涕(P < 0.01),咽痛(P < 0. 01)，咳嗽(P < 0. 01)，耳痛(P <0.05)等。(2)隨訪期內(nèi)首次復(fù)發(fā)的間隔時間匹多莫德組平均為58. 64天，安慰劑組平均為38. 08天(P <0.01)。(3)匹多莫德治療期和隨訪期內(nèi)，匹多莫德組合并用藥明顯低于安慰劑組[退熱劑(P <0.05)，非甾體抗炎藥(P <0.01)，抗生素(P <0.01)]。試驗表明匹多莫德能顯著降低上呼吸道感染的頻率。(4)對兒童尿路感染的治療在匹多莫德治療兒童尿路感染的療效與安全性的研究中，因急性發(fā)作入院60例反復(fù)尿路感染的兒童患者，隨機分為匹多莫德組和安慰劑組，結(jié)果顯示與安尉劑組相比， 匹多莫德組急性尿路感染癥狀的恢復(fù)明顯加快(P <0.01)；與安慰劑組相比匹多莫德組復(fù)發(fā)尿路感染的百分比下降47% (P <0.01)；與安慰劑組相比，匹多莫德組中性粒細胞趨化性和吞噬性顯著增強(P < 0. 01)。反復(fù)發(fā)作的泌尿系統(tǒng)感染也是常見的兒科問題。臨床試驗表明，匹多莫德能通過刺激非特異和特異性免疫功能的作用，明顯增強反復(fù)發(fā)作泌尿系統(tǒng)感染患兒的免疫功能， 縮短發(fā)作病程，減輕發(fā)作癥狀，減少抗生素的用量，在發(fā)作期間服用匹多莫德還可發(fā)顯著降低泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率。(5)治療小兒手口足病應(yīng)用利巴偉林聯(lián)合匹多莫德治療小兒手口足病32例(試驗組服用利巴偉林 10 15/kg. d，分3次口服+匹多莫德400mg/次，2次/天口服)，隨機設(shè)32例單用利巴偉林(對照組服用利巴偉林10 15/kg. d，分3次口服)。兩組療效比較見表1，試驗組治愈率、總有效率高于對照組(X2 = 7.82，P < 0. 01)。表1兩組療效比較[例(％ )]
組別治愈有效無效總有效率試驗組18 (56. 25)12 (37. 50)2 (6. 25)30 (93. 75)
對照組6 (18. 75)15 (46.88)11 (34. 38)21 (65.63)兩組臨床癥狀消失時間比較見表2。試驗組總病程、退熱時間、手足皮疹消退及口腔潰瘍愈合時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P < 0. 01)，尤其口腔潰瘍發(fā)生輕且易恐合。表2兩組臨床癥狀消失時間比較( S，d)
組別總病程退熱時間手足皮疹口腔潰瘍愈合時間愈合時間試驗組4. 11±0. 921. 34±0. 822. 12±0. 652. 82±1. 10對照組6. 24±0. 652. 75±1. 103. 75±1. 523.94±1.45t10. 705. 815. 583.48P<0. 01<0. 01<0. 01<0. 01(6)本發(fā)明的產(chǎn)品的人體生物利用度和生物等效性試驗。本發(fā)明產(chǎn)品按新藥報批并已取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準進行臨床試驗 (《藥物臨床試驗批件》批件號2007L04174)，按新藥臨床試驗要求，委托華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院對本發(fā)明的產(chǎn)品免疫刺激劑口服糖漿(受試制劑)與意大利多帕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的匹多莫德口服液(參比制劑)進行人體生物等效性研究，以考察其是否與該匹多莫德口服液具有相同藥效。本次試驗為單劑量給藥試驗，采用兩制劑雙周期交叉試驗設(shè)計，20名男性健康志愿者(汪強、夏志鵬、雷偉、邱晨、李志飛、王兵卡、田野、鄧康俐、楊熹、王猛、于錕、樊鋒旭、寧壯、熊云、張志亮、秦宇、陽巍、全純濤、黑亞航、肖華)隨機分別服用單劑量匹多莫德糖漿受試制劑20ml (SOOmg)和參比制劑Hml (SOOmg)，采用高效液相色譜紫外檢測法測定血漿中的匹多莫德濃度，比較受試制劑和參比制劑的人體相對生物利用度，研究兩者是否具有生物等效性。臨床試驗統(tǒng)計結(jié)果表明，受試制劑的藥動學參數(shù)Cmax、AUC0^0 AUCc^00均拒絕生物不等效假設(shè)，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗差異無統(tǒng)計意義 (P > 0. 05)。受試制劑AUC0 — t的90%置信區(qū)間為相應(yīng)參數(shù)的89. 0% 116. 4%，在生物等效性要求的80. 0% 125. 0%范圍內(nèi)；AUCc^0JA 90%置信區(qū)間為相應(yīng)參數(shù)的89. 3% 116.7%,在生物等效性要求的80. 0 % 125. 0 %范圍內(nèi)；Cmax的90 %置信區(qū)間為相應(yīng)參數(shù)的74. 8% 94. 2%，在生物等效性要求的70. 0% 143. 0%范圍內(nèi)。由上述生物等效性實驗評價統(tǒng)計分析結(jié)果證明受試制劑與參比制劑具有生物等效性，也是說本發(fā)明產(chǎn)品匹多莫德糖漿與意大利匹多莫德口服液具有生物等效性，即臨床療效相同。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述。第一實施例本免疫刺激劑口服糖漿，每100毫升藥物由以下重量份數(shù)的原料制成匹多莫德， 2 8g ；蔗糖，35 65g ；PH調(diào)節(jié)劑，0. 5 1. 5g ；羥苯乙酯，0. 02 0. 06g ；乙醇，0. 6 1. 8g ；香精，0. 01 0. 08g，余量為純化水。為了取得更好的效果，免疫刺激劑口服糖漿的每100毫升藥物可以由以下重量份數(shù)的原料制成匹多莫德，3 5g ；蔗糖，40 55g ；PH調(diào)節(jié)劑，0. 6 1. 2g ；羥苯乙酯， 0. 03 0. 05g ；乙醇，0. 9 1. 3g ；香精，0. 012 0. 03g，余量為純化水。上述的PH調(diào)節(jié)劑為無水碳酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的任意一種。上述的香精為乙基麥芽酚、檸檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一種。在本實施例中，免疫刺激劑口服糖漿的每100毫升藥物由以下重量份的原料制成匹多莫德，4g ；蔗糖，45g ；氫氧化鈉，0. 6 0. 9g ；羥苯乙酯，0. 04g ；乙醇，1. Og ；乙基麥芽酚，0.015g;余量為純化水。制作時包括以下步驟步驟1)首先按上述的重量份數(shù)稱取各原料；接著將蔗糖加入20毫升純化水中， 攪拌加熱至沸騰，使蔗糖完全溶解成糖漿，冷卻至60°C以下，過濾后備用；步驟2)將氫氧化鈉用純化水配成lmol/L的溶液，將溶液備用；步驟3)將羥苯乙酯加入乙醇中，充分攪拌使羥苯乙酯完全溶解后得到溶液，將溶液備用；步驟4):首先將匹多莫德加入20毫升純化水中，加熱攪拌至70°C 士2°C ；然后在攪拌狀態(tài)下，緩緩地將步驟2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，調(diào)PH值至5 7， 加入乙基麥芽酚，攪拌使乙基麥芽酚完全溶解，接著緩緩加入步驟幻得到的溶液，在攪拌狀態(tài)下，與步驟1)制得的糖漿混和均勻，最后添加純化水至100毫升，攪拌至均勻，過濾后分裝，即得成品。第二實施例在本實施例中，每100毫升該藥物由以下重量份的原料制成匹多莫德，4g ；蔗糖， 45g ；無水碳酸鈉，0. 9 1. 2g ；羥苯乙酯，0. 04g ；乙醇，1. Og ；西柚香精，0. 02g ；余量為純化水。制作時包括以下步驟步驟1)首先按上述的重量份數(shù)稱取各原料；接著將蔗糖加入20毫升純化水中， 攪拌加熱至沸騰，使蔗糖完全溶解成糖漿，冷卻至60°C以下，過濾后備用；步驟2、:將無水碳酸鈉用純化水配成lmol/L的溶液，將溶液備用；步驟3)將羥苯乙酯加入乙醇中，充分攪拌使羥苯乙酯完全溶解后得到溶液，將溶液備用；步驟4)首先將匹多莫德加入20毫升純化水中，加熱攪拌至70°C 士2°C;然后在攪拌狀態(tài)下，緩緩地將步驟2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，調(diào)PH值至5 7，加入西柚香精，攪拌使西柚香精完全溶解，接著緩緩加入步驟幻得到的溶液，在攪拌狀態(tài)下， 與步驟1)制得的糖漿混合均勻，最后添加純化水至100毫升，攪拌至均勻，過濾后分裝，即
得成品。其余未述部分見第一實施例，不再重復(fù)。將經(jīng)由上述方法制得的免疫刺激劑口服糖漿按以下質(zhì)量標準檢測，本品含匹多莫德(C9H12N2O4S)應(yīng)為標示量的90. 0 110. 0%o性狀本品為微黃色澄清的黏稠液體，味香甜。鑒別(1)取本品anl，加4%氫氧化鈉溶液細1，加醋酸鉛試液1ml，加熱煮沸，溶液顯黃褐色，繼而產(chǎn)生黑色沉淀。(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品主峰的保留時間一致。檢查酸度檢查取本品，依法(《中國藥典》2010年版二部附錄VIH)進行測定，PH值應(yīng)為 5. 0 7. 0。相對密度檢查取本品依法(《中國藥典》2010年版二部附錄VIA)測定相對密度， 應(yīng)為 1. 15-1. 25。溶液的澄清度檢查取本品樣品10ml，加入水50ml，搖勻，溶液應(yīng)澄清。有關(guān)物質(zhì)檢查高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗與“含量測定”項下的條件與系統(tǒng)適用性相同。測定法取本產(chǎn)品，加流動相制成每Iml中含0. ^ig的溶液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液適量，加流動相稀釋成每Iml中含如g的溶液，作為對照溶液。取對照溶液 IOul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測器靈敏度，使主成的峰高約為滿量程的20% ；再精密量取上述兩種溶液各10ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中各雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對照溶液主成分的峰面積的2倍(即2.0%)。(供試品溶液色譜圖的第一個峰為輔料溶劑峰，不計)其它檢查應(yīng)符合糖漿劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2010年版二部附錄I K)。含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. 01mol/L磷酸二氫鈉甲醇異丙醇(97 2 1)(用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2. 5士0.2)為流動相，檢測波長為210nm，理論板數(shù)按匹多莫德峰計算，應(yīng)不低于3000，匹多莫德峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法取匹多莫德對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每Iml中含匹多莫德0. 04mg的溶液，搖勻；取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本產(chǎn)品適量，加流動相溶解并稀釋制成每Iml中含匹多莫德0. 04mg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。類別免疫刺激劑規(guī)格60ml:2. 4g貯藏密封，在陰涼處保存。按上述質(zhì)量標準檢測實施例的藥物試驗數(shù)據(jù)與質(zhì)量情況表
權(quán)利要求
1.一種免疫刺激劑口服糖漿，其特征是每100毫升藥物由以下重量份數(shù)的原料制成 匹多莫德，2 8g ；蔗糖，35 65g ；PH調(diào)節(jié)劑，0. 5 1. 5g ；羥苯乙酯，0. 02 0. 06g ；乙醇， 0. 6 1. 8g ；香精，0. 01 0. 08g，余量為純化水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫刺激劑口服糖漿，其特征是所述每100毫升藥物由以下重量份數(shù)的原料制成匹多莫德，3 5g ；蔗糖，40 55g ；PH調(diào)節(jié)劑，0. 6 1. 2g ；羥苯乙酯，0. 03 0. 05g ；乙醇，0. 9 1. 3g ；香精，0. 012 0. 03g，余量為純化水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的免疫刺激劑口服糖漿，其特征是所述PH調(diào)節(jié)劑為無水碳酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的免疫刺激劑口服糖漿，其特征是所述香精為乙基麥芽酚、 檸檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一種。
5.一種如權(quán)利要求1所述的免疫刺激劑口服糖漿的制作方法，其特征是包括以下步驟步驟1)首先按上述的重量份數(shù)稱取各原料；接著將蔗糖加入20毫升純化水中，攪拌加熱至沸騰，使蔗糖完全溶解成糖漿，冷卻至60°C以下，過濾后備用； 步驟2)將PH調(diào)節(jié)劑用純化水配成lmol/L的溶液，將溶液備用； 步驟幻將羥苯乙酯加入乙醇中，充分攪拌使羥苯乙酯完全溶解后得到溶液，將溶液步驟4)首先將匹多莫德加入20毫升純化水中，加熱攪拌至70°C 士2°C ；然后在攪拌狀態(tài)下，緩緩地將步驟2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，調(diào)PH值至5 7，加入香精，攪拌使香精完全溶解，接著緩緩加入步驟幻得到的溶液，在攪拌狀態(tài)下，與步驟1)制得的糖漿混和均勻，最后添加純化水至100毫升，攪拌至均勻，過濾后分裝，即得成品。
全文摘要
一種免疫刺激劑口服糖漿及其制作方法，免疫刺激劑口服糖漿是每100毫升藥物由以下重量份數(shù)的原料制成匹多莫德，2～8g；蔗糖，35～65g；pH調(diào)節(jié)劑，0.5～1.5g；羥苯乙酯，0.02～0.06g；乙醇，0.6～1.8g；香精，0.01～0.08g，余量為純化水。pH調(diào)節(jié)劑為無水碳酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的任意一種。香精為乙基麥芽酚、檸檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一種。本發(fā)明具有起效快、服用方便、味道更加香甜、口感也更好、特別適合免疫功能低下的嬰幼兒及老年人口服使用的特點。
文檔編號A61K9/00GK102166183SQ201110092759
公開日2011年8月31日 申請日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月13日
發(fā)明者劉賢英, 羅秀琴 申請人:廣東順峰藥業(yè)有限公司