專利名稱：咪唑芳香醇類衍生物的合成及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成咪唑芳香醇類衍生物的方法，合成的目標(biāo)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床上可接受的劑型
背景技術(shù)：
芬替康唑、噻康唑、奧康唑、異康唑等咪唑類抗真菌類化合物，國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用， 關(guān)于此類藥物的形究也十分活躍，現(xiàn)廣泛采用的路線是以2，4，ω-三鹵代苯乙酮為原料， 用硼氫化鈉、硼氫化鉀等還原劑將羰基還原成相應(yīng)的醇；由于硼氫化鈉還原2-氯_1-(2， 4-二氯苯基)_乙酮是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)產(chǎn)物的重要因素。在不加氯化鈣的情況下，溫度對反應(yīng)的影響顯著。提高反應(yīng)溫度可提高反應(yīng)速度，但在反應(yīng)溫度較高時(shí)， 2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮的還原產(chǎn)物，除了生成相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙醇(1) ( α -醇)以外，因?yàn)?位碳上有一個(gè)吸電子的氯原子，使2位碳原子帶有部分正電荷，當(dāng)溫度達(dá)到一定值時(shí)，1位碳上負(fù)氧進(jìn)攻2位碳而生成環(huán)氧化合物；由于β 位碳空間位阻比α位碳空間位阻小，產(chǎn)物1是主要的，產(chǎn)物2是次要的。隨著反應(yīng)溫度升高，這種空間位阻的作用越來越小，氯離子進(jìn)攻環(huán)氧化合物兩個(gè)碳的幾率逐漸相同，致使生成1和2的量基本相差不大?？赡馨l(fā)生反應(yīng)的機(jī)理如下
權(quán)利要求
1.一種制備咪唑芳香醇類衍生物，該工藝步驟如下A、在一定的溫度、有機(jī)溶劑或無機(jī)溶劑中，將鹵代苯乙酮與咪唑發(fā)生N-烷基化反應(yīng)制備2-咪唑鹵代苯乙酮；B、2-咪唑鹵代苯乙酮以有機(jī)溶劑或混合溶劑為溶劑，在-30-100°C條件下，將羰基還原成相應(yīng)的醇；C、l_(鹵代苯基)-2-咪唑乙醇與芐鹵類化合物在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，進(jìn)行 0-烷基化反應(yīng)；D、將按步驟C制得的化合物用有機(jī)酸、無機(jī)酸或多元酸金屬鹽成鹽；E、將按步驟D制得的化合物經(jīng)過常規(guī)工藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床上可接受的劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟A中一定溫度是指-30 100°C ；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟A中有機(jī)溶劑或無機(jī)溶劑，包括二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、水中的一種或兩種以上的混合溶劑；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟A中鹵代苯乙酮，包括2，4，ω-三氯苯乙酮、2，4’ - 二氯苯乙酮；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟B中有機(jī)溶劑或混合溶劑，包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或兩種以上的混合溶劑；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟B中還原方法，包括硼氫化鉀、硼氫化鈉、氯化鋁鋰中的一種或兩種以上的混合還原劑或采用氫化還原；
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟C中的相轉(zhuǎn)移催化劑，包括聚乙二醇類的PEG-400 ；
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟C中的芐鹵類化合物，包括2-氯-3-氯甲基噻吩、2-氯-3-溴甲基噻吩、4-苯硫基氯芐、4-苯硫基溴芐、3-溴甲基-7-氯苯并噻吩、3-氯甲基-7-氯苯并噻吩、2，4-二氯氯芐、2，4-二氯溴芐、2，6-二氯芐氯、2，6-二氯芐溴、對氯芐溴、對氯芐氯；
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備咪唑芳香醇類衍生物的工藝，特征在于步驟D中有機(jī)酸、無機(jī)酸或酸性多元酸鹽，包括硝酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、酒石酸、枸櫞酸；
10.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的片劑，包括泡騰片；
11.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的軟膠囊；
12.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的栓劑；
13.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的乳膏；
14.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的軟膏；
15.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的凝膠；
16.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的搽劑；
17.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的洗劑；
18.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的氣霧劑；
19.根據(jù)權(quán)利要求1步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種咪唑芳香醇類衍生物的合成及其制劑。咪唑芳香醇類衍生物為1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸鹽、1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑、1-[2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑硝酸鹽、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-苯硫代)苯基]甲氧基]乙基}-1H咪唑硝酸鹽、1-[2-[(2-氯-3-噻吩甲氧基)]-2-(2，4-二氯苯基基)]乙基咪唑、1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2，4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸鹽、(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸鹽。其合成途徑鹵代苯乙酮與咪唑N-烷基化反應(yīng)，將羰基還原成相應(yīng)的醇，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下與對應(yīng)芐鹵進(jìn)行O-烷基化反應(yīng)，最后與酸成鹽制得目標(biāo)化合物；并將目標(biāo)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床上可接受的劑型，如片劑、軟膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、凝膠、搽劑、洗劑、氣霧劑、噴霧劑，以便更好的發(fā)揮療效。
文檔編號(hào)A61K31/4178GK102180835SQ20111004929
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者何勇, 吳宗好 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司