專利名稱：：喹啉類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及喹啉類衍生物及其制備方法，還涉及該類衍生物在制備治療分支桿菌感染藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：結(jié)核分支桿菌是一種在世界范圍內(nèi)廣泛分布而且可能致命的感染性病原體，其中最常見(jiàn)導(dǎo)致的疾病是肺結(jié)核。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年超過(guò)八百萬(wàn)人感染肺結(jié)核，并且每年有兩百萬(wàn)人死于肺結(jié)核。自1882年3月24日結(jié)核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,TB)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人類一直努力探討消滅結(jié)核分支桿菌的途徑，20世紀(jì)50年代，由于Schatz、Bugie和Waksman建立的化療方法，使結(jié)核病的流行得到了一定的控制。但是，由于不斷增加的多重耐藥性菌株的出現(xiàn)以及HIV患者伴有結(jié)核病的發(fā)生，致使結(jié)核病成為世界上僅次于AIDS的成人感染性死亡的主要原因。自從40年前發(fā)現(xiàn)了利福平的抗結(jié)核活性以來(lái)，由于缺乏巿場(chǎng)機(jī)遇，幾乎沒(méi)有新的治療結(jié)核藥物被開發(fā)出來(lái)。近期由于結(jié)核病受到人類高度的重視以及全球公共健康需求的增加，結(jié)核病治療領(lǐng)域的研究得到迅速發(fā)展，因此，新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)已成為當(dāng)務(wù)之急。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供取代的喹啉衍生物，其制備方法和抗結(jié)核病的醫(yī)藥用途。本發(fā)明人依據(jù)比利時(shí)Tmfot-PernotC等研究人員發(fā)明的TMC-207為參照，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造設(shè)計(jì)，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的新型喹啉類抗結(jié)核藥物，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了部分抗結(jié)核活性較好，且較少出現(xiàn)其它毒副作用，從而對(duì)該類化合物進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，完成了本發(fā)明。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示的化合物和它的制備方法以及應(yīng)用，包括R或S的任何立體異構(gòu)體或其消旋體或旋光異構(gòu)體或其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0至4的整數(shù)；W是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基團(tuán)、」其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；q是等于0至4的整數(shù)；W和RS分別獨(dú)立地為氫、烷基、節(jié)基、咪唑基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基；或者W和RS與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡略烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪哇啉基、2-吡哇啉基、咪哇基、吡唑基、三唑基、哌嚏基、吡嚏基、哌嗪基、咪唑烷基、^嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基、卣素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代。W是氫、卣素、卣代烷基、羥基、Ar、烷基、垸氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個(gè)W基團(tuán)可一起形成式=(3《=〔=0所示二價(jià)基團(tuán)；r是等于0至5的整數(shù)；且W是氫、烷基、Ar或Het。烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴；或者是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個(gè)碳原子可任選被卣素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被l、2、或3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立的選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、嗎啉基和一或二烷基氨基羧基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡噪基和喚嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基，喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個(gè)選自卣素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中有一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。根據(jù)本發(fā)明的化合物可作為活性成分用于制備治療結(jié)核桿菌的藥物，本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有通式(Ia)、通式(Ib)和通式(lc)所示的喹啉類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的化合物可&與其它活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其它不利的作用，例如過(guò)敏反應(yīng)等。本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學(xué)領(lǐng)域中常用的一些賦形劑例如，口服劑(如片劑、膠囊劑、溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液、混懸液或粉針劑)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見(jiàn)類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無(wú)色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等；局部用藥制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的可將其制成腸衣片劑。以下合成路線I和合成路線II描述了本發(fā)明的通式(Ia)和(Ib)化合物的制備方法。合成路線I([-a).SOCI2，CHCl3，回流(I-b).El3N，CH,匿Cl2，-55t:;(I-c)週F，POCl3;(I-d).CH3ONa，CH3OH;(I-e).NCS,BP〇，CH3CN.(I-a)以3-苯丙酸為作為原料，用氯仿溶解，滴加二氯亞砜，加熱回流，反應(yīng)3小時(shí)。蒸干溶劑以及剩余的二氯亞砜，即得化合物I-l(產(chǎn)率95%),直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(I-b)在冰鹽浴下，加入化合物I-2和二氯甲烷，再加入三乙胺，緩慢滴加1-1的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)6小時(shí)，倒入氨水中，析出大量白色固體，抽濾，乙醚洗，得白色粉末狀中間體I-3(產(chǎn)率85%)(I-c)在250mL雙頸瓶中，加入三氯氧磷，控制10。C以下，緩慢滴加DMF，有白色固體析出，升至4(TC固體溶解，加入化合物I-3，加熱80。C過(guò)夜。次日倒入冰水中，二氯甲烷(3xl50mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干得淡棕色固體化合物1-4(產(chǎn)率"70%)，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(I-d)將化合物I4、甲醇鈉和無(wú)水甲醇加入500mL的單口瓶中，加熱回流，反應(yīng)過(guò)夜。冷卻后倒入冰水中，二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干得白色固體化合物1-5(產(chǎn)率65%)。(I-e)將化合物1-5、NCS、BPO和干燥的四氯化碳依次加入到250mL的單口瓶中，加熱回流6小時(shí)，減壓回收溶劑至干得淡黃色固體，加水，二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干，甲醇洗，得白色固體粉末I-6(產(chǎn)率85°/。)。(1-f)khc03,ch3cn,rt.;(!.g)e|3n,CH2cl2,.5-yc:(卜h)k2c03,ch3cn,80'cAr是選自下列的碳環(huán)苯基或萘基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個(gè)選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代；q是等于l或2的整數(shù)；R4和Rs分別獨(dú)立的為氫、烷基或芐基，或者R4和Rs與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)，嗎啉基、咪唑基和N甲基哌嗪基。(I-f)將芳香族伯胺I-7與化合物I-6(摩爾比=1:1)加入到200ml的單口瓶中，乙腈溶解，碳酸氫鉀提供堿性環(huán)境，加熱回流5小時(shí)，減壓濃縮溶劑，加水，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得化合物I-8。(I-g)在冰洛下，向250ml單口瓶中加入化合物I-8和三乙胺的二氯甲烷溶液，緩慢滴加酰氯，反應(yīng)3小時(shí)，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得化合物I-9。(I-h)將脂肪族伯胺與化合物1-9(摩爾比=1:1)加入到200ml的單口瓶中，乙腈溶解，碳酸鉀提供堿性環(huán)境，加熱回流3小時(shí)，減壓濃縮溶劑，加水，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂千燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得目標(biāo)化合物。合成路線II:(II-a)KHC03,CH3CN,801);(11-b)Et:>N,CH2C12,-5~5'C;Ar是選自下列的碳環(huán)苯基或萘基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個(gè)選自鹵素或甲基的取代基取代.RT和Rf分別獨(dú)立的為i、烷基或節(jié)基，或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)，嗎啉基、咪唑基和N甲基哌嗪基。(n-a)將脂肪族伯胺與化合物I-6(摩爾比=1:1)加入到100ml的單口瓶中，乙腈溶解，碳酸氫鉀提供堿性環(huán)境，加熱回流4小時(shí)，減壓濃縮溶劑，加水，二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得化合物II-1。(II-b)在冰洛下，向50ml單口瓶中加入化合物II-l和三乙胺的二氯甲烷溶液，緩、R慢滴加酰氯，反應(yīng)2小時(shí)，二氯甲烷(3x30mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得目標(biāo)化合物。其中合成路線I適用于通式(Ia)的衍生物的合成；合成路線II適用于通式(Ib)的衍生物的合成。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的新型喹啉衍生物及其制備方法，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試，所述化合物具有抑制分支桿菌生長(zhǎng)的性質(zhì)，并因此可用于治療分支桿菌疾病，特別是由病原性分支桿菌例如結(jié)核分枝桿菌、牛分支桿菌、鳥分支桿菌和海分支桿菌引起的疾病。發(fā)現(xiàn)了部分衍生物的抗結(jié)核桿菌活性較好、且較少出現(xiàn)其它毒副作用，從而對(duì)該類化合物進(jìn)行了較為深入細(xì)致的研究，達(dá)到了本發(fā)明的目的。具體實(shí)施例方式實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。代表性反應(yīng)中間體的制備合成路線IUAK4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(AK4-bromophenyl)-3-phenylpropanamide,編號(hào)M-03)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>試劑及反應(yīng)條件(a).SOCl2,CHCl3,回流；(b).Et3N,CH2C12,-55°C實(shí)驗(yàn)操作(a)在250ml的單口瓶+,加入20.0g(0.13mol)的3-苯丙酸(3畫phenylpropanoicacid)和20ml二氯甲烷，攪拌溶淋，滴加15ml的二氯亞砜，加熱回流3h。反應(yīng)完畢，蒸除剩余的二氯亞砜和溶劑，得到淺黃色液體22.0g,收率98.2%,直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(b)在500ml的單口瓶中，加入21.0g(0.12mol)的對(duì)溴苯胺(M-02)和200ml的二氯甲烷，攪拌溶解，滴加22ml的三乙胺，室溫下，滴加3-苯丙酰氯(M-01)22.0g(0.13mol),反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)溶液倒入大燒杯中，加入適量的氨水?dāng)嚢?，析出大量白色絮狀固體，抽濾，濾餅用少量乙醚洗滌，烘干得白色固體>^-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(A44-bromophenyl)國(guó)3-phenylpropanamide,編號(hào)M-03)34..3g，收率86.4%，mp103-105°C。1.23-節(jié)基-6-溴-2-氯喹啉(3-benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline,編號(hào)M-04)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>試劑及反應(yīng)條件DMF,POCl3,8(TC，過(guò)夜實(shí)驗(yàn)搡作在冰鹽浴下，向裝有溫度計(jì)的250ml雙頸瓶中加入71.4ml的三氯氧磷，緩慢滴加27.2ml的DMF,控制反應(yīng)溫度在15。C以下。一分鐘后析出大量淺粉紅色固體。滴加完畢后，加熱至40。C左右，固體溶解,得棕色液體，加入AH4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(7V-(4-bromophenyl)-3-phenylpropanamide，編號(hào)M-03)34..3g(O.l1mol)，加熱8(TC反應(yīng)過(guò)夜。將溶液緩慢倒入800ml冰水中，并快速攪拌，冒出大量白霧。溶液用(100mlx3)二氯甲烷萃取，水洗，將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。用甲醇重結(jié)晶得白色固體3-芐基-6-溴-2-氯喹啉(3-benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline,編號(hào)M-04)21.5g，收率57.3%，mpllO-112。C，MS(ESI(+))m/s331。1.33-節(jié)基-6-溴陽(yáng)2-甲氧基喹啉(3誦benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline,編號(hào)M-05)M-04M-05試劑及反應(yīng)條件CH3ONa，CH3OH，回流實(shí)驗(yàn)操作在1L的單口瓶中加入3-節(jié)基-6-溴-2-氯喹啉(3陽(yáng)benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline，編號(hào)M-04)21.5g(0.065mol)和200ml無(wú)水甲醇，攪拌，大部分未溶解。再加入事先由12g(0.522mol)鈉與200ml無(wú)水甲醇制好的甲醇鈉溶液，加熱回流過(guò)夜。將棕色溶液倒入1000ml冰水中，用(IOOmlx3)二氯甲烷萃取，干燥(MgS04)，過(guò)濾，將溶劑蒸千，得棕色固體粗品。用無(wú)水甲醇重結(jié)晶，得到白色固體3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3-benzyl-6-bromo國(guó)2-methox，inoline,編號(hào)M-05)16.3g,收率76.9%,mp82-83。C。'HNMR(300MHz，CDC13)54.01(S,2H;ArC//2),4.07(S，3H;ArOOT》，7.21-7.25(m,3H;Ar//)，7.29-7.33(m,2H;Ar用，7.45(S，1H;ArH)，7.57-7.61(dd，《/=9.0,2.1Hz,1H;Ar//),7.66-7.69(d，J=9.0Hz，1H;ArH),7.71-7.72((!，/=2.1Hz,1H;Ar//);MS(ESI(+))m/s328(M+H+)。1.46-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)國(guó)2畫methoxyquinoline，編號(hào)M一06)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>試劑及反應(yīng)條件NCS，BPO，CH3CN，回流實(shí)驗(yàn)操作在lL的單口瓶屮依次加入16.3g(0.0Smo1)3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3-benzyl國(guó)6-bromo-2-methoxyquinoline,編號(hào)M-05)、6.8g(0.05mo1)NCS、1.2g(0.005mo1)BPO、34.4g(0.25mol)碳酸鉀和千燥的500ml四氯化碳,加熱回流，反應(yīng)6小時(shí)。蒸千溶劑，加水，用(100mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥(MgS04),過(guò)濾，將溶劑蒸干，得淡黃色固體粗品。用無(wú)水乙醚重結(jié)晶，得到白色固體6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)-2-methoxyquinoline,編號(hào)M-06)16.6g,收率92.3%，mpll6-117。C。1.5#-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-l-胺(7V-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)naphthalen-l-amine,編號(hào)M-07)M-06naphthalen-1-amine試劑及反應(yīng)條件KHC03，CH3CN,回流實(shí)驗(yàn)操作在250mL的皋口瓶中依次加入5.0g(0.014mo1)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2畫甲氧基4啉(6-bromo-3誦(chloro(phenyl)methyl)-2-methoxyquinoline,編號(hào)M-06)、2.1g(0.015mo1)a-萘胺、14.0g(0.140mol)碳酸氫鉀和60ml乙腈，加熱回流，過(guò)夜。蒸干溶劑，加水，用(50mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，千燥(MgS04)，過(guò)濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-1-胺(iV-((6-bromo-2國(guó)methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-naphthalen-1-amine,編號(hào):M-07)2.0克,收牽30.9%。1.6W醫(yī)((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-#-(萘基-l-基)乙酰胺(jV-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-A^-(naphthalen-l-yl)acetamide，編號(hào)M-08)試劑及反應(yīng)條件Et3N，CH2C12,-5~5°C實(shí)驗(yàn)操作冰浴下，在lOOmL的單口瓶中，加入1.4g(0.003mol)W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-1-胺(iV-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)naphthalen-1-amine,編號(hào)M-07)和30ml二氯甲烷，攪拌溶解，再加入4ml三乙胺，緩慢滴加3ml的2-氯乙酰氯和10ml的二氯甲烷溶液，反應(yīng)2小時(shí)。蒸干溶劑，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，過(guò)濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-V-(萘基-1-基)乙酰胺(A^-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-7V-(naphthalen畫l-yl)acetamkie,編號(hào)M-08)l.lii,收率68.8%。合成路線II2.1wW-二甲基乙二胺(W,iV1-dimethylethane-l,2-diamine,編號(hào)M-09)h2noh二,0H.HC1丄,CI.HCI二，<2-aminoethanol2-aminoethanolhydrochloride2-chloroethanaminehydrochJorideM-09試劑及反應(yīng)條件(a).濃HCl;(b).SOCl2,CHCl3;(c).二甲胺溶液。實(shí)驗(yàn)操作(a)冰浴下，在250ml的雙頸瓶中加入10.0g(0.164mol)2-乙醇胺，緩慢滴加16.0ml的濃鹽酸，放熱。滴畢，pH約為2，減壓蒸出溶劑，真空脫水得淡黃色針狀晶體2-氨基乙醇鹽酸鹽14.8g，收率93.1%，mp.79-80。C。(b)在250ml的單頸瓶中，加入18.0g(0.186mol)2-氨基乙醇鹽酸鹽，攪拌溶解，加熱60。C，滴加14ml的二氯亞砜，反應(yīng)2小時(shí)，抽濾得白色固體2-氯乙胺鹽酸鹽20.8g，收率97.6%，mp.142-143°C。(c)在500ml的單頸瓶中，加入39.2g二甲胺溶液(33%),加熱3(TC滴加13.8g(0.120mol)的2-氯乙胺鹽酸鹽和10.7g的二甲胺溶液(33%),滴畢，加熱到4(TC,反應(yīng)過(guò)夜。冷卻到室溫，加入24.0g的固體氫氧化鈉，攪拌過(guò)夜，蒸餾純化，得到無(wú)色液體W，二甲基乙二胺(7V1，〃1-dimethylethane畫l,2-diamine,編號(hào)M-09)9.9g,收率93.4%，bp.l03-105。C。2.2A^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-A^,A^二甲基乙二胺(/V1—((G-bromo-S-methoxyquinolin-S-ylXphenyDmothyD-A^A^-diniGthykthane-1，2-diamine，編號(hào):M-10)N,KHC03，CH3CN+，^^\-kM-09試劑及反應(yīng)條件KHC03，CH3CN實(shí)驗(yàn)操作在250mL的單口瓶中依次加入2.0g(0.006mo1)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)國(guó)2-methoxyquinoline,編號(hào)M-06)、0.5g(0.006mo1)tV1，W國(guó)二甲基乙二胺(7V1,A^國(guó)dimethylethane-l,2-diamine,編號(hào)M-09)、5.0g(0.060mol)碳酸氫鉀和50ml乙腈，加熱回流，反應(yīng)6小ftf。蒸干溶劑，加水，用(30mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥(MgS04),過(guò)濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-^#2-二甲基乙二胺(iV'-((6畫bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-jV-,7V-dimethylethane-1,2-diamine，編號(hào)M-10)0.7克，收率30.4%。2.3苯甲酰氯(benzoylchloride,編號(hào)M國(guó)ll)試劑及反應(yīng)條件S0C12,CHC13實(shí)驗(yàn)操作在100ml的卓口瓶中，加入1.0g(0.008mol)的苯甲酸(Benzoicacid)和10ml二氯甲烷，攪拌溶解，滴加4ml的二氯亞砜，加熱回流3h。反應(yīng)完畢，蒸除剩余的二氯亞砜和溶劑，得到淺黃色液體l.ig，收率95.6%,直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(二)部分目標(biāo)產(chǎn)物的合成制備合成路線I實(shí)施例I-01:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-(萘基-l-基)乙酰胺(7V-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)-7V'-(naphthalen-1-yl)acetamide試劑及反應(yīng)條件(CH3)2NHHC1，KHC03，CH3CN,回流實(shí)驗(yàn)操作在lOOmL的單口瓶中依次加入1.0g(0.002mol)/V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-^-(萘基-l-基)乙酰胺(A^((6誦bromo-2國(guó)methoxyquinolin-3國(guó)yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-7V誦(naphthalen國(guó)l-yl)acetamide，編號(hào)M-OS)、0.3g(0.003mo1)二甲胺鹽酸鹽、1.8g(0.018mol)碳酸氫鉀和30ml乙腈，加熱回流，過(guò)夜。蒸干溶劑，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥(MgS04),過(guò)濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體目標(biāo)產(chǎn)物0.8克，收率79.2%。NMR(300MHz,CDC13)S2.25(S，6H;NO/;)，3.40(S，2H;OT》，3.93(S，3H;OC7^)，6.06(S，1H;C//),6.55-7.66(m,7H;naphthalenering)，7.06-7.14(m,5H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s554(M+H+)。按照類似于實(shí)施例I-Ol的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中間體，即可分別制得實(shí)施例I-02~I-24的衍生物。實(shí)施例1-02:2-(節(jié)基(甲基)氨基)國(guó)W-((6-溴-2_甲氧基喹啉基-3畫基)(苯基)甲基)-TV-(萘基-l-基)乙酰胺!HNMR(300MHz,CDC13)S2.28(S，3H;NO/》，3.27(S,2H;C7f2)，3.62(S,2H;NC//2)，3.96(S，3H;00Z》，6.14(S,1H;C7/),6.65-7.56(m,7H;naphthalenering),7.26-7.13(m，10H;benzenering),7.68-7.94(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s630(M+H+)。實(shí)施例I-03:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-嗎啉基-iV-(萘基-l-基)乙酰胺丄HNMR(300MHz,CDC13)52.37-3.67(t，8H;Morpholinering),3.27(S,2H;C//2),3.98(S，3H;OC7/》，6.04(S，1H;C//)，6.45-7,76(m，7H;naphthalenering):7.16-7.18(m，5H;benzenering),7,54-7.97(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s596(M+H+)。實(shí)施例I-04:叢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2'26(S，6H;NC77》，2.74(t，2H;C//2)，2.33(t,2H;0/2),4.02(S，3H;OC7/;)，6.09(S，1H;C//)，6.35-7.46m,7H;naphthalenering),7.26-7.18(m,5H;benzenering),7.61-7.97(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s568(M+H+)。實(shí)施例I-05:3-(芐基(甲基)氨基)-iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,3H;NC7/》，3.62(t,2H;C//2),2.35(t，2H;C7/2)，2.75(S,2H;C//2)，4.05(S，3H;OC//》，6.07(S，1H;C7/)，6,15-7.58(m,7H;naphthalenering),7.06-7.19(m，10H;benzenering),7.63-7.87(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s644(M+H+)。實(shí)施例I-06:畢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3—嗎啉基-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.48-3.54(t，8H;Morpholinering),2.77(t,2H;Of2)，2.37(t，2H;C/f2)，4.08(S,3H;OC//》，6.24(S，IH;C7^)，6.48-7.71(m,7H;naphthalenering),7.14-7.38(m，5H;benzenering),7.44-8.07(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s610(M+H+)。實(shí)施例I-07:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2一二甲胺基-W-苯基乙酰胺'HNMR(300函z，CDC13)S2.15(S，6H;NO/》，3.43(S，2H;C//》，3.91(S,3H;OC7f》,6.01(S，1H;Of)，7.04-7.31(m，10H;benzenering),7.72-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s504(M+H十)。實(shí)施例I-08:2-(節(jié)基(甲基)氨基)-叢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-苯基乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.33(S,3H;NO/》，3.33(S,2H;Of2),3.63(S,2H;0/2),3.98(S，3H;OCA6)，6.11(S,IH;C//)，7.04-8.11(m，15H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s580(M+H+)。實(shí)施例I-09:iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2苯基乙酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)S2.27-3.68(t,8H;Morpholinering),3.26(S,2H;C7/2)，3.99(S,3H;OC7/》，6.07(S，1H;C7^)，7.13-7.14(m，10H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s546(M+H+)。實(shí)施例I-IO:,((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-iV-苯基丙酰胺'HNMR(300顧z，CDC13)S2.16(S，6H;NC7/》，2.64(t，2H;C//2),2.23(t,2H;C//2),4.08(S，3H;OC//》，6.19(S，1H;C7/)，7.23-7.58(m，10H;benzenering),7.64-7.98(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H+)。實(shí)施例I-11:3-(節(jié)基(甲基)氨基)-TV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-苯基丙酰胺!HNMR(300MHz，CDC13)S2'21(S，3H;NC7/》，3.52(t,2H;C//2),2.29(t,2H;C7/2)，2.69(S,2H;C//2)，4.05(S，3H;0O/3)，6.17(S，1H;Of),7.06-7.14(m，15H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。實(shí)施例I-12:yV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-嗎啉基-iV-苯基丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.43-3.55(t，8H;Morpholinering),2.76(t,2H;C7/2),2.35(t,2H;0/2),4.12(S,3H;OC/^),6.24(S,1H;O/),7.14-7.54(m,10H;benzenering),7.44-8.07(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。實(shí)施例I-13:iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-p-甲苯基乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.15(S，6H;NC//》，2.35(S，3H;OZ》,3.43(S,2H;3.91(S，3H;OC//;)，6.01(S，1H;C//)，7.04-7.31(m,9H;benzenering),7.72-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H十)。實(shí)施例I-14:2-(節(jié)基(甲基)氨基)-iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-p-甲苯基乙酰胺NMR(300顧z，CDC13)52.33(S，3H;NC7/3),2，37(S,3H;C7/》,3.33(S,2H;C//2)，3.63(S，2H;C/f2)，3.98(S,3H;OC/^)，6.11(S,1H;C7/)，7.04-8.11(m，14H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。實(shí)施例I-15:W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2一嗎啉基-iV-p-甲苯基乙酰胺&NMR(300MHz,CDC13)52.27-3.68(t,8H;Morpholinering),2.40(S，3H;C7/》,3.26(S，2H;C7/2),3.99(S,3H;OC//》,6.07(S，1H;CiZ),7.13-7.14(m，9H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。實(shí)施例I-16:AA-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-TV-p-甲苯基丙酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)S2.16(S，6H;NO/》,2.27(S,3H;OT;),2.64(t,2H;0/2),2.23(t,2H;4,08(S,3H;OCi^)，6.19(S,1H;Ci/)，7.23-7.58(m，9H;benzenering),7.64-7.98(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s532(M+H+)。實(shí)施例I-17:3-(節(jié)基(甲基)氨基)-7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-p-甲苯基丙酰胺雨R(300MHz,CDC13)52.21(S,3H;NC//》，2.23(S,3H;OT》，3.52(t,2H;C7/2),2.29(t，2H;C//2)，2.69(S,2H;C//2)，4.05(S,3H;0O/》,6.17(S,1H;C7/)，7.06-7.1414H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s608(M+H十)。實(shí)施例I-18:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-嗎啉基-iV-p-甲苯基丙酰胺'HNMR(300顧z，CDC13)52.24(S，3H;C7/》，2.43-3.55(t,8H;Morpholinering),2.76(t，2H;C7/2)，2.35(t，2H;OZ2)，4.12(S，3H;OC7/》,6.24(S,1H;C/7),7.14-7.54(m,9H;benzenering),7.44-8.07(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s574(M+H+)。實(shí)施例I-19:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-(4-甲氧基苯基)乙酰胺^麗R(300MHz,CDC13)S2.15(S,6H;NC//》，3.70(S，3H;OC/^),3.43(S,2H;C//2),3.91(S，3H;OC//3),6.01(S，1H;C//)，7.04-7.31(m,9H;benzenering),7.72-7.93(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s534(M+H+)。實(shí)施例I-20:2-(芐基(甲基)氨基)-W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)(4-甲氧基苯基)乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.33(S，3H;NO/》，3.69(S，3H;OC//》，3.33(S，2H;C//2),3.63(S，2H;0/2)，3.98(S,3H;OC7/j),6.11(S,1H;C用，7.04-8.11(m，14H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s610(M+H+)。實(shí)施例I-21:7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-嗎啉基-iV-(4-甲氧基苯基)乙酰胺NMR(300顧z，CDC13)52.27-3.68(t,8H;Morpholinering),3.65(S,3H;C//》,3.26(S，2H;C772)，3.99(S，3H;OC//》,6.07(S,1H;C//)，7.13-7.14(m,9H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s576(M+H+)。實(shí)施例I-22:7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-W-(4-甲氧基苯基)丙酰胺&NMR(300MHz,CDC13)52.16(S,6H;NC7/3),3.80(S,3H;OC7/3),2.64(t,2H;C//2)，2.23(t,2H;C//2)，4.08(S，3H;OC//》，6.19(S,1H;C7/)，7.23-7.58(m,9H;benzenering),7.64-7.98(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s548(M+H+)。17實(shí)施例I-23:3-(節(jié)基(甲基)氨基)-AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-TV-(4-甲氧基苯基)丙酰胺'H畫R(300MHz，CDC13)S2.21(S，3H;NC//》，3.79(S，3H;OOT》,3.52(t，2H;C7/2),2.29(t，2H;C7/2;，2.69(S,2H;C7/2)，4.05(S,3H;OC/y》,6.17(S，1H;CT7),7.06-7.1414H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s624(M+H+)。實(shí)施例I-24:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3一嗎啉基-iV-(4-甲氧基苯基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S3.76(S，3H;OC//3)，2.43-3.55(t,8H;Morpholinering),2.76(t，2H;C7/2),2.35(t，2H;Of》，4.12(S，3H;OC7/》，6.24(S，1H;7.14-7.54(m，9H;benzenering),7.44-8.07(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s590(M+H+)。實(shí)施例I-25:N-((6-溴-2-羥基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-N-(萘基-1_基)乙酰胺鹽酸鹽vV-((6-bromo-2-hydroxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)-N-(naphthalen-l-yl)acetamidehydrochloride試劑及反應(yīng)條件Et20,HCl,rt實(shí)驗(yàn)操作在lOOmL的單口瓶中依次加入0.50g(0.001mol)N-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-N-(萘基-l-基)乙酰胺鹽酸鹽和pH42的鹽酸乙醚20mL,室溫?cái)嚢?，反?yīng)2小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物0.51g,收率98.1%。'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,6H;NOT》,3.40(S，2H;C7/2)，5.01(br,1H;//),6.06(S，1H;C/^)，6.55-7.66(m，7H;naphthalenering),7.06-7.14(m,5H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s576(M+H+)。按照類似于實(shí)施例1-25的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料，即可制得實(shí)施例I-26的衍生物。實(shí)施例I-26:AM(6-溴-2-羥基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二乙胺基-W-(萘基-l-基)乙酰胺鹽酸鹽!HNMR(300MHz，CDC13)S1.05(t6H;a/》，2.41(q，4H;C//2)，3.40(S,2H;0/2),5.03(br，1H;O//)，6.06(S，1H;C7/)，6.55-7.66(m,7H;naphthalenering),7.06-7.14(m，5H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s604(M+H+)。合成路線II實(shí)施例II-01:AL((6_溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-7V-(2-(二甲胺基)乙基)苯甲酰胺iV一((6-bromo國(guó)2-methoxyquinolin國(guó)3-yl)(phenyl)methyl)-iV國(guó)(2-(dimethylamino)ethyl)benzamide試劑及反應(yīng)條件Et3N,CH2Cl2，-5~5°C實(shí)驗(yàn)操作冰浴下，在lOOmL的單口瓶中，加入0.8g(0.002mo1)A^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-#,^-二甲基乙二胺(W-((G-bromo-Z-methoxyquinolin-S-ylXphenyDmethyD-iV，7V-dimethylethane-1,2-diamine，編號(hào)M-10)和20ml二氯甲烷，攪拌溶解，再加入4ml三乙胺，緩慢滴加0.3ml的苯甲酰氯(benzoylchloride,編號(hào)M-ll)和5ml的二氯甲烷溶液，反應(yīng)4小時(shí)。蒸千溶劑，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥(MgSOj,過(guò)濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體目標(biāo)產(chǎn)物0.4克，收率40.0%。&NMR(300MHz,CDC1;)52.27(S，6H;NC7/》，2.66(t，2H;C7/2)，3.30(t,2H;C7/2),3.73(S，3H;OC/7》,6.16(S,1H;CT7)，7.06畫7.95(m，10H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H+)。按照類似于實(shí)施例n-oi的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中伺體，即可分別制得實(shí)施例n-02n-09的衍生物。實(shí)施例11-02:A4(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-,(2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S1.02(S，6H;C7/》，2.42(q，4H;C7/2),2.66(t,2H;C/f2)，3.30(t,2H;C//2),3.73(S,3H;OC7/3)，6.16(S,1H;O/),7.06-7.95(m,10H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s546(M+H+)。實(shí)施例11-03:7V-(2-(苯基(甲基)氨基)乙基)-叢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺NMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,3H;O/j),3.62(s，2H;C//2),2.66(t，2H;C7/2),3.30(t，2H;C//2)，3.73(S，3H;00/力,6.16(S，1H;C//),7.06國(guó)7.95(m,15H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。實(shí)施例11-04:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-1(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺HNMR(300MHz,CDC13)S2.27(S,6H;NC77;),2.35(S，3H;C7/》,2.66(t,2H;O/2)，3.30(t,2H;C//2),3.73(S,3H;OC/^),6.16(S,1H;OZ)，7.06-7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering;;MS(ESI(+))m/s532(M+H+)。實(shí)施例II-05:AA-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-|(2_(二乙胺基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺NMR(300MHz,CDC13)51.02(S,6H;C//3)，2.33(S,3H;C7/》,2.42(q,4H;OT2)，2.66(t，2H;C7/2)，3.30(t，2H;C//2),3.73(S，3H;OC7/3)，6.16(S,1H;C7/)，7.06-7.95(m，9H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。實(shí)施例11-06:iV-(2-(苯基(甲基)氨基)乙基)-^-((6-溴_2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺'H畫R(300MHz，CDC13)S2.25(S，3H;C7/》，2.37(S，3H;C//》,3.62(s,2H;C7/2),2.66(t,2H;C7/2),3.30(t,2H;C7/2)，3.73(S，3H;OC7/》，6.16(S，1H;C7/)，7.06陽(yáng)7.95(m,14H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s608(M+H十)。實(shí)施例II-07:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-1(2-(二甲胺基)乙基)苯甲酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.27(S，6H;NO/》，2.66(t，2H;O/2),3.30(t，2H;OT2)，3.73(S,3H;OC竭，6.16(S，1H;C7/)，7.06-7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s552(M+H+)。實(shí)施例II-08:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-AH2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺!HNMR(300MHz，CDC13)51.02(S,6H;C//3)，2.42(q，4H;0/2),2.66(t,2H;C//2)，3.30(t,2H;C//2)，3.73(S，3H;00Z》，6.16(S,1H;C7/),7.06國(guó)7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s580(M+H+)。實(shí)施例11-09:iV-(t(苯基(甲基)氨基)乙基)-AK(6-溴-2_甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯苯甲酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)52.25(S，3H;C//》，3.62(s，2H;CH2)，2.66(t,2H;a/2)，3.30(t，2H;C//2)，3.73(S，3H;OC/^),6.16(S,1H;C7/),7.06曙7.95(m，14H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s628(M+H+)。藥理實(shí)施例選用瓊脂稀釋液平皿法測(cè)定從實(shí)施例I-01~24和實(shí)施例11-0109中得到的化合物對(duì)結(jié)核利二菌的最小抑菌濃度(MIC)，以！—煙肼為陽(yáng)性對(duì)照藥物MIC(pg/ml)藥物MIC(嗎/ml)異煙肼6132.6實(shí)施例I-010.914-020.115-032160.1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注此表為實(shí)施例II的藥理數(shù)據(jù)權(quán)利要求1、喹啉類衍生物，其特征在于其為結(jié)構(gòu)如通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的化合物，其可藥用酸加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)式及其互變異構(gòu)形式通式(Ia)通式(Ib)通式(Ic)其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0、1、2、3、或4的整數(shù)；R2是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基團(tuán)id="icf0002"file="A2009100109860002C2.tif"wi="6"he="11"top="128"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；q是等于0、1、2、3、或4的整數(shù)；R4和R5分別獨(dú)立地為氫、烷基或芐基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個(gè)R6基團(tuán)可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價(jià)基團(tuán)；r是等于0、1、2、3、4、或5的整數(shù)；且R7是氫、烷基、Ar或Het；烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴；或者是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個(gè)碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被1、2、或3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立的選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、嗎啉基和一或二烷基氨基羧基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中有一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的喹啉類衍生物，其特征在于R'是氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等于0、1、2、3、或4的整數(shù)；R"是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下示所示基團(tuán)其中Y是O;R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het;q是等于0、1、2、3、或4的整數(shù)；W和RS分別獨(dú)立地為氫、烷基或節(jié)基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、咪唑基、三哇基、哌^(guò)^基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可任選被烷基和嘧啶基取代；W是氫、鹵素、烷基；或者兩個(gè)116基團(tuán)可一起形成式=C-C=C=CJA示二價(jià)基團(tuán)；r是等于1的整數(shù)；且R7是氫；垸基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴；或者是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個(gè)碳原子可任選被鹵素和羥基取代；Ar是選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團(tuán)分別任選被l、2、或3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立的選自卣素、氰基、鹵代烷基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自^列的二環(huán)J^環(huán)苯并i唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被l、i或3個(gè)烷基取代基取代；且鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基。3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的喹啉類衍生物，其特征在于-.R'彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基，p等于l，W是氫、烷氧基、或烷硫基，W是萘基、苯基或噻吩基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個(gè)選自卣素和卣代烷基的取代基取代，q是等于0、1、2或3,R"和Rs分別獨(dú)立地為氫或烷基，或者W和RS與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團(tuán)咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6是氫、鹵素或烷基，r等于0或l，且W是氫。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹啉類衍生物，其特征在于W彼此獨(dú)立地為溴，f是烷氧基或羥基，Rs是萘基或苯基，所述基團(tuán)分別任選被1或2個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立的選自鹵素或甲基，q是等于l或2，W和RS分別獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、芐基、咪唑基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基，且116和尺7是氫。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹啉類衍生物，其特征在于該化合物還包括R或S的任何立體異構(gòu)體或其消旋體或旋光異構(gòu)體或其混合物或在體內(nèi)降解以生成權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物的化合物。6、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備治療抗結(jié)核桿菌藥物中的應(yīng)用。7、一種如權(quán)利要求1所述的喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)如下方法制備合成路線I:化合物I-A與芳香胺反應(yīng)生成I-B，再進(jìn)行?；?、胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物通式Ia。(R6)r(R6)r(Ia-A)KHC03,CH3CN，rt.;(Ia-B)Et3N,CH2CI2，-5~5°C;(Ia-C)K2C03，CH3CN,80°C其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、116和117如式(Ia)和(Ic)中所定義；合成路線II:化合物I-A與脂肪胺反應(yīng)生成II-A,再進(jìn)行酰化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物通式Ib。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ib-A)KHC03,CH3CN,80°C;(Ib-B)Et3N,CH2C12，-5~5"C;其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、116和117如式(lb)和(Ic)中所定義。8、喹啉類衍生物的組合物，其特征在于所述的組合物為喹啉類衍生物或其消旋體或旋光異構(gòu)體或差向異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽加入附加劑或賦形劑制備而成。全文摘要本發(fā)明涉及通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示新的取代的喹啉衍生物，其可藥用酸加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)式及其互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物可用于治療分支桿菌疾病，特別是由病原性分支桿菌如結(jié)核分支桿菌、牛分支桿菌、鳥分支桿菌和海分支桿菌引起的疾病。本發(fā)明化合物特別定義如下其中R¹彼此獨(dú)立的為溴，p＝1，R²是烷氧基，R³是任選取代的苯基或萘基，q＝1，R⁴和R⁵分別獨(dú)立的為氫、甲基或乙基，R⁶是氫，r＝0或1，且R⁷是氫。本發(fā)明還涉及包含可藥用載體和治療有效量的作為活性組分的本發(fā)明化合物的組合物，本發(fā)明化合物或組合物在制備用于治療分支桿菌疾病的藥物中的應(yīng)用，以及制備本發(fā)明化合物的方法?！唷唷嗤ㄊ?Ia)通式(Ib)通式(Ic)文檔編號(hào)A61K31/47GK101525316SQ20091001098公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2009年4月1日優(yōu)先權(quán)日2009年4月1日發(fā)明者孫鐵民,柳建波,石祝,蔡志強(qiáng)申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)