專利名稱：一種馬來酸桂哌齊特的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4- (3,4,5-三甲氧基肉桂?；?哌 嗪順丁烯二酸鹽(馬來酸桂哌齊特)的一種合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特化學(xué)名為反式-l-[(吡咯烷羰基)甲基]-4- (3,4,5-三甲氧 基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸鹽(分子式C26H35N302)，英文名為Cinepazide Maleate，化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I )如下
馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止(^2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌 細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血 管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。能增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作 用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加。其還能提 高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性， 改善微循環(huán)。該產(chǎn)品通過提高腦血管的血流量，促進(jìn)改善腦的代謝。
臨床適應(yīng)癥有(1)腦血管疾病腦動脈硬化， 一過性腦缺血發(fā)作，腦血 栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。(2)心血管疾病冠心病、 心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應(yīng)配合有關(guān)藥物綜合治療。(3)外周血管疾病下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。
專利文獻(xiàn)US3634411 、 JP2180876A、 CN1631877A、 CN1876646A、 CN1246310C、 CN101260092A和徐娟、王林[中國新藥雜志.2003，12(8):625-626] 公開的馬來酸桂哌齊特(I )的制備方法均采用如下所示的合成路線
首先，反式3,4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亞砜反應(yīng)制得反式3,4,5三甲氧基
肉桂酰氯(n);再和i-[a-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪反應(yīng)制備桂哌齊特游離
堿(III);最后與馬來酸成鹽，得到馬來酸桂哌齊特(I )。
專利文獻(xiàn)US3634411中報道的馬來酸桂哌齊特的合成是以反式3，4，5-三甲氧
基肉桂酰氯(n)和i-[a-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪為原料，碳酸氫鈉為縛酸
劑，在無水苯為溶劑的體系中4(TC下縮合制得桂哌齊特游離堿(in)(收率65%)， 再在丙酮中與馬來酸成鹽，經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶制得熔點為135。C的產(chǎn)品(I)。 該法收率較低，所采用的溶劑無水苯毒性較大，在制藥工業(yè)中已限制使用。
JP2180876A所公布的馬來酸桂哌齊特的合成是以反式3,4,5-三甲氧基肉桂 酰鹵和i-[a-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，在叔胺(如脂肪胺三乙 胺、三正丙胺或三丙胺；氮雜胺類如吡啶、甲基吡啶類、二甲基吡啶類或嗎啉 類物質(zhì))和惰性有機溶劑下反應(yīng)制得桂哌齊特游離堿(III)，再和馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特(I )。
北京四環(huán)制藥有限公司(CN1631877A,CN1246310C,專利號:ZL20041000 9826.0)在制備桂哌齊特游離堿(III)時，采用二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶劑，以無機堿KOH， NaOH，碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉為 縛酸劑，制得135。C 138。C的該產(chǎn)品(收率78%);所得產(chǎn)品(III)在無水乙 醇中與馬來酸成鹽，經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶制得熔點為nrc i73。c的馬來酸桂哌 齊特(I )(收率90%)。對桂哌齊特游離堿(III)的分離方法是將反應(yīng)液分 出二氯甲烷層后過濾濃縮得油狀物，用乙酸乙酯加熱溶解，放冷析出固體。
CN1876646A公開了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法。在制備桂哌齊特游 離堿(III)時，亦采用二氯甲烷為溶劑，在未加縛酸劑條件下于15C 2(TC制 得106。C 109i:的產(chǎn)品(收率76.5%);所得產(chǎn)品(III)在95%乙醇中與馬來酸 成鹽制得熔點為118。C 122。C的粗品(I )(收率90.8%)，經(jīng)95%乙醇，異丙醇， 丙酮，氯仿或其任意組合重結(jié)晶制得熔點為17(TC 175i:的馬來酸桂哌齊特 (I )(收率75.3 97.8%)。
徐娟，王林[中國新藥雜志.2003，12(8):625-626]認(rèn)為1_[ (l-四氫吡咯羰基) 甲基]哌嗪本身為強堿，可以作為縛酸劑而直接將反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰 氯(II)和l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪在二氯甲烷溶劑中于室溫下反應(yīng)制 備桂哌齊特游離堿(III)，收率69.4%。所得產(chǎn)品(III)在無水乙醇中與馬來酸 成鹽，得到熔點為130。C 132。C的馬來酸桂哌齊特(I )(收率51.9%)。該制 備方法的顯著特點是收率低，產(chǎn)品質(zhì)量不好。
在CN101260092A中所公開的制備桂哌齊特游離堿(III)的方法是將反式 -3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪在乙酸酯類溶劑中反應(yīng)8 14小時，氯仿萃取濃縮后用甲苯和環(huán)己烷的混合液熱溶析晶， 收率80%。該法缺陷是使用了毒性較大的氯仿為萃取劑，反應(yīng)時間亦較長。
專利文獻(xiàn)CN101362738A公開了一種馬來酸桂哌齊特新的合成方法(如下 路線所示)。該方法的特征在于由哌嗪或六水哌嗪在含有醇類的有機溶劑中 和等當(dāng)量的無機酸反應(yīng)制得哌嗪單無機酸鹽(IV)，與由反式3,4,5-三甲氧基肉 桂酸和氯化亞砜反應(yīng)制得的反式3，4,5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制得反式-l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基) 哌嗪(V);再與由氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)得到 的氯乙酰吡咯啶反應(yīng)制備桂哌齊特游離堿(III);最后直接在乙醇或丙酮溶液與 馬來酸成鹽，并經(jīng)重結(jié)晶后制得熔點為172t: 175'C馬來酸桂哌齊特(I )。該 法步驟較長，收率也較低。
ci,

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是減少合成反應(yīng)步驟，避免活潑中間體反式 3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的應(yīng)用，減少環(huán)境危害，降低設(shè)備要求；提供一條簡便 易控，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好并適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。
本發(fā)明解決技術(shù)問題的方案包括以下所述步驟反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸經(jīng)羧基活化劑活化后直接與l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪反應(yīng)制備桂哌齊特 游離堿(III);再與馬來酸成鹽并經(jīng)重結(jié)晶后得到馬來酸桂哌齊特(I )。
所述的羧基活化劑選自氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基磺
酰氯、二苯基次磷酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)
和羰基二咪唑(CDI)中的任一種；
所述的氯甲酸烷基酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯 甲酸異丁酯、氯甲酸叔丁酯；優(yōu)選氯甲酸乙酯。
具體的講，所述的馬來酸桂哌齊特(I )的合成方法，步驟如下
步驟一桂哌齊特游離堿(III)的制備
將反式3,4，5-三甲氧基肉桂酸、縛酸劑攪拌溶解在反應(yīng)溶劑中。攪拌下緩 慢加入羧基活化劑，保溫反應(yīng)1 2小時。之后再緩慢滴加四氫吡咯羰基) 甲基]哌嗪溶液，保溫反應(yīng)3 4小時；反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液用10% HC1酸化至 PH=1 2，酸化液用20%氫氧化鈉水溶液堿化至PEN12 14， 二氯甲垸萃取， 依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后過濾，旋蒸干溶劑 后用乙酸乙酯、甲苯或甲苯/環(huán)己烷混合溶液熱溶，室溫析晶，過濾得產(chǎn)品。
所述縛酸劑選自三乙胺(TEA)、 二異丙基乙胺(DIPEA)、 二異丙醇胺 (DIPA)、吡啶(Py)，用量是1 2摩爾當(dāng)量；優(yōu)選三乙胺(TEA);
所述溶劑為二氯甲垸或氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃、 甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮中的任一種，或其任意組合； 優(yōu)選二氯甲烷。除水后的反應(yīng)溶劑比不除水溶劑產(chǎn)物收率高，優(yōu)選除水溶劑。
所述反應(yīng)溫度為-20 2(TC;以氯甲酸乙酯做活化劑時優(yōu)選-10°C。
步驟二桂哌齊特馬來酸鹽(I )的制備將桂哌齊特游離堿(III)加熱溶解在無水乙醇中，攪拌下勻速加入到馬來 酸的無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾收集白色晶體得粗品。 再用無水乙醇加熱攪拌回流后，靜置冷至室溫析晶，過濾收集得到馬來酸桂哌 齊特白色晶體。
綜上所述，本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特的改進(jìn)合成方法具有以下特征
1) 首次直接以反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸為原料，采用羧基活化劑經(jīng)"一鍋煮" 法制備得到桂哌齊特游離堿，收率亦得到了保持。羧基活化劑選自氯甲酸烷
基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2,4,6-三甲 基苯磺酰氯、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任 一種；優(yōu)選氯甲酸垸基酯，其中以氯甲酸乙酯最佳。
2) 以有機堿三乙胺(TEA)， 二異丙基乙胺(DIPEA)、 二異丙醇胺(DIPA)、 吡啶(Py)作縛酸劑，用量是1 2摩爾當(dāng)量；優(yōu)選三乙胺(TEA)。
3) 所用溶劑為二氯甲垸或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃、 甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮中的任一種，或其任意組合； 優(yōu)選二氯甲垸。
4) 反應(yīng)溫度-20 2(TC，以氯甲酸乙酯做活化劑時優(yōu)選-10。C，反應(yīng)條件較溫和。
本發(fā)明的效果和益處是在制備馬來酸桂哌齊特(I )的過程中，縮短了 反應(yīng)步驟，簡化了生產(chǎn)條件和過程，避免了活潑中間體反式3，4,5-三甲氧基肉桂 酰氯的應(yīng)用，減少了環(huán)境危害，降低了設(shè)備要求；提供了一條新的、簡便易控、 反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好并適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。
具體實施例方式
以下結(jié)合技術(shù)方案詳細(xì)敘述本發(fā)明的具體實施方式
。實施例1:
1)桂哌齊特游離堿的制備 反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 10</formula>
操作:
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2moUq.)、 20ml 二氯甲烷于-10。C下攪拌溶解，緩慢滴加0.65g (1.2mol.叫)氯甲酸乙酯的5ml二 氯甲烷溶液，保溫攪拌反應(yīng)l小時(TLC跟蹤反應(yīng)迸程，甲醇為展開劑)后再緩 慢滴加0.99g(1.0mol.叫)1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液， 保溫攪拌反應(yīng)3小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液 用10y。HC聰化至PH4 2，分出有機層；酸層用二氯甲垸洗滌10mP2次后用 20。/。氫氧化鈉堿化至PI^12 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依次用飽和 碳酸氫鈉洗滌30mP2次、30ml飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鎂干燥后的有機相旋 蒸干得淡黃色油狀物，該油狀物用甲苯/環(huán)己烷的混合溶液熱溶，室溫析晶，過 濾得1.64g淡黃色晶體，收率78.47%。
^-麗R (CDC13): 51.864 [m，2H, pyrrolidine-CH2-],S1.973[m,2H,pyrrolidine-CH2-〗， 52.636[寬s,4H，piperazine—N(CH2)2]，S3.177(s,2H，CH2CO),53.480[m,4H,pyrrolidine^((^2)2],53.703[寬3,211^口6132^^-(:0"(:112],53.816[寬3，211^口6『&211^《0]^^2 ],53.874(s，3H,OCH3)，S3.899(s,6H，2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH)，S6.753(d，lH，COCH= )，57.580 (d，lH,ArCH=).
IR(KBr,cm-l):2971，2946，2879,2836,1653,1639,1582,1504，1457,1420，1269,1249,12
27,1124,1049,1019，989,851,826，600.
MS (API-ES): m/z=418.2[M++l], 440.1[M+Na+]
2)馬來酸鹽桂哌齊特的制備
反應(yīng)式
OMe OMe
操作:
將桂哌齊特游離堿1.40g加到lOml無水乙醇中，加熱溶解后，攪拌下勻速 加入0.43g馬來酸的5ml無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾后得 產(chǎn)品1.61g，收率91.1%。再用10ml無水乙醇重結(jié)晶，避光靜置冷至室溫析晶， 過濾收集得到馬來酸桂哌齊特白色晶體1.39g，收率86.3%。 ^-NMR(CDCl3): S1.882[m,2H,pyrrolidine -CH2-]，S2.004[m,2H，pyrrolidine -CH2-]， 53.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2],53.464[m,4H,piperazine-CON(CH2)2],S3.835(s, 2H，CH2CO),53.876( s，3H，OCH3),S3.894( s,6H,2xOCH3),S4.021(寬s，4H，pyrrolidine -CON(CH2)2),S6.300 (s，2H， maleic acid 2xCH=),56.743 (d ，lH，-COCH=)，56.757(s,
2H, ArH)，S7.612 (d，lH,ArCH=),S9.277 (寬s，2H,maleic acid 2 xCOOH). IR(KBr,cm"):3421,2981,2940,2875,2589,1655.1605,1581,1504,1419,1277，1127，999,980，877，868,824,572.
實施例2: 反應(yīng)式
MeO、
操作
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2mol.eq.)、 20ml 二氯甲垸于2(TC下攪拌溶解，緩慢滴加0.65g (1.2mol.eq.)氯甲酸乙酯的5ml二 氯甲烷溶液，保溫攪拌反應(yīng)1小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)后再 緩慢滴加0.99g (l.Omol.eq.) 1_[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶 液，保溫攪拌反應(yīng)3小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)。反應(yīng)完畢，反 應(yīng)液用10。/。HC1酸化至PH4 2，分出有機層；酸層用二氯甲垸洗滌10mP2次 后用20%氫氧化鈉堿化至PH-12 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依次 用飽和碳酸氫鈉洗滌30mP2次、30ml飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鎂干燥后的有 機相旋蒸干得淡黃色油狀物，該油狀物用乙酸乙酯熱溶后室溫下析晶得1.38g淡 黃色晶體，收率66.03%。
化麗R (CDC13): 51.864 [m,2H， pyrrolidine-CHr]，51.973[m，2H,pyrrolidine-CH2-]， 52.636[寬s,4H,piperazine-N(CH2)2]，S3.177(s,2H，CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine-N(CH2)2] ，53 ■703 [寬s，2H,piperazine-CONCH2] ,53 ■ 816 [寬s，2H,piperazine-CONCH2 ]，S3.874(s，3H，OCH3)，S3.899(s，6H,2xOCH3),56.740(s,2H,ArH),S6.753(d，lH,COCH= ),S7.580 (d，lH,ArCH=).
IR(KBr,cm畫l):2971，2946，2879，2836,1653，1639，1582,1504,1457,1420,1269,1249,12
27,1124,1049,1019，989，851，826，600.
MS (API-ES): m/z=418.2[M++l], 440.1[M+Na+]
實施例3: 反應(yīng)式
反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2mol.eq.)、 20ml 二氯甲垸于-l(TC下攪拌溶解，緩慢滴加0.57g (1.2mol.叫)氯甲酸甲酯的5ml二 氯甲烷溶液，保溫攪拌反應(yīng)1小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)后再 緩慢滴加0.99g (l.Omol.eq.) 1_[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶 液，保溫攪拌反應(yīng)3小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)。反應(yīng)完畢，反 應(yīng)液用10Q/。HC1酸化至PH-1 2，分出有機層；酸層用二氯甲垸洗滌10mP2次后 用20%氫氧化鈉堿化至PH42 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依次用
0
操作:飽和碳酸氫鈉洗滌30mP2次、30ml飽和食鹽水洗漆；無水硫酸鎂干燥后的有機 相旋蒸干得淡黃色油狀物，該油狀物用乙酸乙酯熱溶后室溫下析晶得1.38g淡黃 色晶體，收率66.03%。
'H畫薩R(CDCl3): 51.864 [m,2H， pyrrolidine-CHr]，S1.973[m，2H,pyrrolidine-CH2-], 52.63 6 [寬s,4H,piperazine -N(CH2)2] ，53.177(s,2H,CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine -N(CH2)2] ,S3.703 [寬s，2H，piperazine-CONCH2] ,53.816 [寬s,2H,piperazine-CONCH2 ],53.874(s,3H，OCH3)，S3.899(s，6H，2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH)，S6.753(d，lH,COCH= ),S7.580 (d,lH,ArCH=).
IR(KBr,cm-l):2971,2946,2879,2836,1653，1639,1582,1504,1457，1420，1269，1249,12
27,1124,1049,1019,989,851,826，600.
MS (API隱ES): m/z=418.2[M++l]， 440.1[M+Na+]
實施例4:
1)桂哌齊特游離堿的制備 反應(yīng)式<formula>formula see original document page 14</formula>
操作
反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2mol.eq.)、 20ml二氯甲烷于-l(TC下攪拌溶解，緩慢滴加0.64g (l.lmol.eq.)甲基磺酰氯的5ml二 氯甲烷溶液，保溫攪拌反應(yīng)1小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)后再 緩慢滴加0傭g (l.Omol.叫)1-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷 溶液，保溫攪拌反應(yīng)3小時(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)。反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液用10。/。HC1酸化至PH4 2，分出有機層；酸化層用二氯甲垸洗滌10mP2 次后用20%氫氧化鈉堿化至PH42 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依 次用飽和碳酸氫鈉洗滌30mP2次、30ml飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鎂干燥后的 有機相旋蒸干得淡黃色油狀物，該油狀物用甲苯/環(huán)己垸的混合溶液熱溶后室溫 析晶得1.19g淡黃色晶體，收率56.94%。
JH陽薩R(CDCl3):M.864[m,2H,pyrrolidine-CH2-]，S1.973[m，2H，pyrrolidine-CH2-]， S2.636[寬s,4H,piperazine—N(CH2)2],53.177(s,2H，CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine -N(CH2)2],S3.703[寬s,2H,piperazine-CONCH2]，53.816[寬s，2H,piperazine陽CONCH2 ]，S3.874(s,3H,OCH3),S3.899(s，6H,2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH),56.753(d,lH,COCH= ),57.580 (d,lH,ArCH=).
IR(KBr,cm-l):2971,2946,2879,2836,1653,1639,1582,1504,1457，1420，1269,1249,12
27，1124,1049,1019,989，851，826,600.
MS (API-ES): m/z=418.2[M++l], 440.1[M+Na+]
2)馬來酸鹽桂哌齊特的制備
反應(yīng)式
OMe OMe操作
將桂哌齊特游離堿1.00g加到7ml無水乙醇中，加熱溶解后，攪拌下勻速加 入0.31g馬來酸的5ml無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾后得產(chǎn) 品1.17g，收率92.7%。再用10ml無水乙醇重結(jié)晶，避光靜置冷至室溫析晶， 過濾收集得到馬來酸桂哌齊特白色晶體1.03g，收率88.2%。 'H-NMR(CDC13): 51.882[m,2H，pyrrolidine -CH2-]，52.004[m，2H,pyrrolidine -CHr], §3.392[m，4H,piperazine-N(CH2)2]，53.464[m,4H,piperazine-CON(CH2)2]，53.835(s, 2H,CH2CO),53.876( s，3H,OCH3),53,894( s,6H,2><OCH3),54.021 (寬s，4H,pyrrolidine -CON(CH2)2),S6.300 (s，2H， maleic acid 2xCH=),S6.743 (d ,lH，-COCH=),S6.757(s,
2H, ArH),S7.612 (d，lH,ArCH=),59.277 (寬s，2H，maleic acid 2 xCOOH).
IR(KBr,cm"):3421，2981，2940,2875，2589,1655.1605,1581,1504,1419,1277,1127，999，
980,877,868,824,572.
實施例5: 反應(yīng)式
操作
反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、 20ml二氯甲垸于l(TC下攪拌溶解，緩慢加入0.90g(l.lmol.eq.)羰基二咪唑粉末，保溫攪拌反應(yīng)1小時(TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，甲醇為展開劑)后再緩慢滴加0.99g (l.Omol.eq.) 1-[(l-四氫吡 咯羰基)甲基]哌嗪的10ml 二氯甲烷溶液，保溫攪拌反應(yīng)4小時(TLC跟蹤反應(yīng) 進(jìn)程，甲醇為展開劑)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用10y。HCl酸化至PH^ 2，分出有 機層；酸層用二氯甲垸洗滌10ml*2次后用20%氫氧化鈉堿化至PH=12 14， 再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用飽和碳酸氫鈉洗漆30ml*2次、30ml 飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鎂干燥后的有機相旋蒸干得淡黃色油狀物，該油狀 物用乙酸乙酯熱溶后室溫下析晶得0.84g淡黃色晶體(收率40.19%) 'H-畫R(CDCl3):51.864[m，2H,pyrrolidine-CH2-],51.973[m，2H，pyrrolidine誦CH2-]， S2.636[寬s,4H，piperazine—N(CH2)2]，S3.177(s,2H，CH2CO)，S3.480[m,4H，pyrrolidine -N(CH2)2] ,53 703 [寬s,2H,piperazine-CONCH2] ,S3 816 [寬s,2H,piperazine-CONCH2 ],53.874(s,3H,OCH3),S3.899(s,6H，2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH)，56.753(d，lH,COCH= ),57.580 (d,lH,ArCH=).
IR(KBr，cm-l):2971,2946,2879,2836,1653,1639,1582,1504，1457，1420,1269，1249,12
27，1124,1049,1019,989，851，826，600.
MS (API-ES): m/z:418.2[ivr+l], 440.1[M+Na+]。
權(quán)利要求
1. 一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于，操作步驟為將反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸溶于溶劑中，加入堿，在一定溫度下經(jīng)羧基活化劑活化后與1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)后處理后制備得到桂哌齊特游離堿；再與馬來酸成鹽并經(jīng)重結(jié)晶后得到馬來酸桂哌齊特。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于， 所述羧基活化劑選自氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基磺酰氯、 二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和羰 基二咪唑(CDI)中的任一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于， 所述氯甲酸烷基酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯、 氯甲酸叔丁酯；優(yōu)選氯甲酸乙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于， 反應(yīng)溫度為-20 20°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于， 所述溶劑為二氯甲垸或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃、甲 乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮中的任一種，或其任意組合； 優(yōu)選二氯甲烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于， 所述堿為有機堿，選自三乙胺(TEA)、 二異丙基乙胺(DIPEA)、 二異丙醇胺(DIPA)、吡啶(Py)中任一種；優(yōu)選三乙胺(TEA);有機堿用量是1 2摩爾
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于， 反應(yīng)液后處理方法是反應(yīng)液用稀鹽酸酸化至PH4 2后分出酸化液，酸化液用氫氧化鈉水溶液堿化至PH=12 14， 二氯甲烷萃取后依次用飽和碳酸氫鈉和 飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后過濾濃縮得淡黃色油狀物，用甲苯或甲苯/ 環(huán)己烷或乙酸乙酯熱溶，放冷析出晶體，過濾后得到淡黃色桂哌齊特游離堿晶 體。
全文摘要
一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其特征是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸為原料，在有機堿作用下采用羧基活化劑經(jīng)“一鍋煮”法合成得到桂哌齊特游離堿。所用活化劑為氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一種；優(yōu)選用氯甲酸乙酯，應(yīng)溫度為-10℃，溶劑為二氯甲烷。所得游離堿成鹽后得到馬來酸桂哌齊特。本發(fā)明的效果和益處是簡化了生產(chǎn)條件和過程，避免了活潑中間體反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的應(yīng)用，減少了環(huán)境危害，降低了設(shè)備要求；提供了一條新的、簡便易控、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好并適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。
文檔編號A61P7/02GK101508684SQ200910010910
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者翔 于, 劉華祥, 孟慶偉, 張成海, 董述祥, 郝雅男, 健 都, 陳祥麟 申請人:大連理工大學(xué);大連美羅藥業(yè)股份有限公司