專利名稱：：馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用的制作方法馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，具術(shù)步及馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)#^射劑及其制備方法，以^^M制齊贓治療血管性偏絲的新應(yīng)用。背景駄血管性偏^i(簡(jiǎn)稱偏^S)是常見(jiàn)的急性^i之一，系由于發(fā)作性血管舒縮功能障礙以及某^s物質(zhì)暫時(shí)改^^弓跑的繊。病因尚不明，常有家族史，且以女性多見(jiàn)。其臨^^現(xiàn)為發(fā)作前幻視幻覺(jué)、偏盲等腦功能短暫障礙，繼則呈一側(cè)性頭痛，為博動(dòng)性鉆痛、刺痛或鈍痛。劇烈時(shí)伴眩暈、出汗、惡心嘔吐、心悸、傲必等癥，持續(xù)約數(shù)小時(shí)。一般間隔數(shù)周錢(qián)，鍋期性發(fā)作。馬來(lái)酸桂哌齊瞎為新型Ca2+Mit阻滯劑，其具有內(nèi)源性腺苷增效，韓拮抗、環(huán)磷醚泉苷(CAMP灘效及5-羥刨貧5-HT)神經(jīng)元激活的作用。不但可以緩解腦血管阻力，增加腦血流量，提高細(xì)胞變性能力，改割謝盾環(huán)，增加組織4血中葡錄糖的攝取，降低耗氧量、對(duì)腦組織應(yīng)到保護(hù)作用，同時(shí)有^i子的選擇性擴(kuò)血管作用，能防她管痙攣，鵬聘玩，斷氐血粘稠度等作用。目前，馬來(lái)酸桂哌荊寺的上市制劑僅為水針劑，由北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，為國(guó)內(nèi)獨(dú)家品種。馬來(lái)酸桂哌荊寺穩(wěn)定性差，制備的7jC針劑長(zhǎng)期方燈之后，物質(zhì)中順式異構(gòu)體含量明顯升高，而頃式異構(gòu)條有較大毒性，因此嚴(yán)重危害藥物的安全性，給臨床鵬帶來(lái)不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)。專利文獻(xiàn)CN101204372A披露了一種馬來(lái)酸桂哌齊特注射液及其制備方法，每1000ml注針液中含有馬來(lái)酸桂哌彌35"45g，D-山梨醇20-30g，磷,二鈉2-3.5g，？掛用水適量。先將D-山梨醇加水溶解，再將馬來(lái)酸桂哌^(guò)#加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入部分磷,二鈉使馬來(lái)酸桂哌，，溶解，再加入剩余磷酸氫二鈉調(diào)pH值，過(guò)濾審iM^lt液。該申請(qǐng)中采用1>山梨醇作為穩(wěn)定劑，M磷自二鈉調(diào)節(jié)pH值使馬來(lái)酸桂哌^(guò)t寺溶解，但是調(diào)節(jié)4pH值增加其溶解度的同時(shí)卻破壞了制劑的穩(wěn)定性,由ltbit成D-山梨醇的穩(wěn)定效果很差，并不能降低長(zhǎng)期放置時(shí)順瑞構(gòu)體增加的趨勢(shì)。專利文獻(xiàn)CN1903178A披露了一種馬來(lái)酸桂哌^(guò)^寺私，劑的制備方法，以吐溫80、泊洛沙姆188或夢(mèng)圣丙基-e-環(huán)糊精作為增、凝lj，增餘效果明顯，但凍干后復(fù)溶性t瞎，不能得到合格的澄明溶液，不利于、^NOT。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期艱辛研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將脂質(zhì)體技術(shù)應(yīng)用于馬來(lái)酸桂哌荊寺而制成柳旨質(zhì)i維射制劑，不僅能夠解決馬來(lái)酸桂哌^(guò)t寺的穩(wěn)定性差的問(wèn)題，而且還顯著地提高了治療血管性偏頭痛的療效，由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的馬來(lái)酸桂哌^(guò)#注射劑，即采用一定含量的賦形劑與活性成分的組合，MpH值梯度法制成本發(fā)明的馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺脂質(zhì)^a^t劑，由此，很好解決了現(xiàn)有技術(shù)中馬來(lái)酸桂哌^(guò)#、掛劑存在的問(wèn)題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)#^1寸劑，主要是由如下重量份計(jì)的組分制成:馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺1份，磷脂1-13份，膽固醇0.6-6份，聚山梨酯802-10份。作為本發(fā)明的一種實(shí)施方案，±^馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)#^1寸劑，主要是由如下重量份計(jì)的組分制成馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺1份，磷脂5-8份，膽固醇1.2-5份，聚山梨酯803-6份。其中，磷脂選自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酉條氨酸、蛋黃磷脂Wl醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、旭磷脂酉娜醇中的一種或幾種；合成磷脂為二油酰磷脂醐朋咸、二硬脂酸磷脂醐旦堿、二棕櫚酰磷脂醐旦堿、二肉豆蔻酰磷脂醐旦堿、二月桂酰磷脂醐旦堿、二油Sfe磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種，自:^磷脂、氫化大豆磷脂、二油酰磷脂,堿。本發(fā)明的馬來(lái)酸桂哌荊射旨質(zhì)1ffi射劑，其組分還可包含0.45-2.5重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑，其為濃度0.9-10。/o(g/ml)的水溶液，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是用于調(diào)節(jié)藥液和血漿具有相同滲透壓，不會(huì)引起血象的任何異常變化。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鉀、孚L勝內(nèi)、氨基酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、淀粉衍生物等，本發(fā)明中的滲透壓調(diào)節(jié)劑4雄自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、機(jī)醇等中的一種或幾沐最雌為0.9%(洲氯化鈉水溶液、10%(洲甘油水溶液和5%(糖水溶液。進(jìn)一步地，本發(fā)明的馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)^^劑，其組分還可包括pH值為4.55.5的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶自磷^緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼Kk緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，雌自醋酸-醋鵬內(nèi)緩沖溶液、磷酸二氫鉀國(guó)磷酸氫二鉀緩沖溶液、枸櫞酸國(guó)枸櫞酸鈉緩沖溶液c作為本發(fā)明最雌實(shí)施方案之一，主要采用如下組分制成iooo支馬來(lái)酸桂哌^(guò)f制旨質(zhì)術(shù)，劑馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺40g，M磷脂320g，膽固醇48g，聚山梨酯80240g，氯化鈉18g，pH為值4,5的醋酸-醋,緩沖溶液500ml。作為本發(fā)明最雌實(shí)施方案之二，主要翻如下組湘喊1000支馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)^ftl寸劑馬來(lái)酸桂哌齊特80g，氫化^M磷脂480g，膽固醇400g，聚山梨酯80320g，甘油200g，pH值為5.0的磷酸二氫鉀-磷,二鉀緩沖溶液500mL作為本發(fā)明最雌實(shí)施方^tH，主要細(xì)如下組^^喊1000支馬來(lái)酸桂哌^(guò)^寺脂質(zhì)^ftl寸劑馬來(lái)酸桂哌摘320g,二油酰磷脂醐旦堿1600g，膽固醇640g，聚山梨酯80960g，葡萄糖150g，pH值為5.5的枸櫞酸-枸櫞M緩沖溶液500ml。本發(fā)明還提供了一種制備馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)術(shù)掛劑的方法，包括如下步驟(l)將戰(zhàn)配方中的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于有機(jī)蹄l仲，緩漫注入硫麟安溶液，力口熱攪拌蒸除有機(jī)激U，超聲10-20辦中，得空白脂質(zhì)體；(2將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于總量3/4的滲透壓調(diào)節(jié)劑水溶液中，除去脂質(zhì)體外相中的硫,安；(3)將馬來(lái)酸桂哌^(guò)4寺溶于水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入馬來(lái)酸桂哌^(guò)tt的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加A^夷沖溶液和剩余量的滲駆調(diào)節(jié)劑水溶液，混勻，即得馬來(lái)酸桂哌雜脂質(zhì)體。Jl^制備方法中所述的有機(jī)溶劑，可以選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，雌自正丁醇、苯甲醇、異丙醇。有機(jī)蹄啲量根據(jù)加入的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80的Ki^瑰擇，以完全溶解J^成分為劇氐量的要求，雌自基于磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重Mi十的1:1.5-5(g/ml)體積的有機(jī)Ml遣。上述制備方法中戶;M的硫酸銨溶液濃度為0.03-0.5mol/L，其用量和有機(jī)溶劑的量相同。上述制備方法中所述的溶解依達(dá)拉奉的水的量為會(huì),使依達(dá)拉奉完全溶解即可，雌自基于馬來(lái)酸桂哌^(guò)t寺重量計(jì)l:4-20(g/ml)^f只的水。本發(fā)明進(jìn)一步鵬了一種制備馬來(lái)酸桂哌荊制旨質(zhì)^M齊啲方法，包括如下步驟(1>1繊脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于基于三者總重量計(jì)的1:1.5-5(g/ml)體積的有機(jī)溶劑中，緩斷iA與所用有機(jī)凝湘同體積的0.03-0.5mol/L硫勝安溶液，加熱攪拌蒸除有機(jī)MlJ，超聲10-20iH中，得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于0.45-2.5重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的濃度0.9y。-10o/《g/ml)的7jC溶液的總量的3/4中，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；(3)將馬來(lái)酸桂哌^(guò)#溶于基于馬來(lái)酸桂哌彌重*+1:4-20(g/ml)體積的水中，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩勵(lì)n入馬來(lái)酸桂哌荊寺的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加入緩沖溶液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即得馬來(lái)酸桂哌，脂質(zhì)體。本發(fā)明還提供了馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)術(shù)掛劑在治療血管性偏頭痛中的新應(yīng)用，用法用量:含馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺240mg的制劑溶于10%葡萄糖^4|^液500ml中，l欲天，連用5天。專利文獻(xiàn)CN1557479A公開(kāi)了一種干擾素脂質(zhì)鵂L膏產(chǎn)品，采用干擾素脂質(zhì)體與乳化劑等賦形劑組成的基質(zhì)制各成乳膏劑型，組^a括^P擾素脂質(zhì)體和基質(zhì)，在基質(zhì)中采用聚山梨酯80作為乳化劑?，F(xiàn)有技術(shù)是發(fā)現(xiàn)在基質(zhì)中加入了聚山梨酯80可以提高脂質(zhì)懶急定性，本申請(qǐng)是在脂質(zhì)體制備中即加入了特定重量比例的聚山梨酯，提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，這是現(xiàn)有技術(shù)未曾教導(dǎo)的。專利文獻(xiàn)CN1136841C公開(kāi)了一種空白繊型脂質(zhì)體制的方法，耳XM磷脂120mg，膽固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先制備脂質(zhì)膜，再加入明膠繊效明膠0.067MpH7.2磷,緩沖液重量比為40:60)至5克，50。C水浴中水化lh，40。C7jC浴中水化20min，超聲50min，4(TC保翻0.45阿的微孔濾膜過(guò)濾，整粒。冷卻至室溫?，F(xiàn)有技術(shù)屬節(jié)賺型脂質(zhì)體，制備過(guò)程中必需加入明膠凝膠來(lái)穩(wěn)定其脂質(zhì)體，本發(fā)明無(wú)需加入明膠繊也能獲得優(yōu)異效果。KronbeigB等人，Preparationandevaluationofstericallystabilizedliposomes:colloidalstability.serumstability,macrophageuptakeandtoxicity.JPharmSci，1990,79(8):667中公開(kāi)在由雙肉豆蔻卵磷脂、雙肉豆蔻鵬內(nèi)磷M&和膽固醇組成柳旨質(zhì)體中加入非離了型表面活性齊驟山梨酯80(4%)制備了立體穩(wěn)定的脂質(zhì)體。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用一定成分和含量配比的磷脂、膽固醇和聚山梨酉旨80的組合，ilil一定的制備方法，無(wú)需加A^又肉豆蔻,內(nèi)磷M&也能獲得穩(wěn)定的脂質(zhì)體。本發(fā)明柳旨質(zhì)體制齊曬己方中，加入乳化劑聚山梨酯80，不!X^f脂質(zhì)體本身沒(méi)有帶來(lái)?yè)p壞，反而能艦脂質(zhì)體的穩(wěn)定，提高其^^寸率，M^脂質(zhì)體的泄漏，提高其穩(wěn)定性，進(jìn)一步提高了脂質(zhì)體的療效，采用特定pH值滲透法獲得了更佳的效果。本發(fā)明提供的馬來(lái)酸桂哌荊制旨質(zhì)術(shù)主射劑，進(jìn)行穩(wěn)定性i^^考察，在高溫60。C、光照4500Lx^[牛下方爐10天，各項(xiàng)檢測(cè)指I^J無(wú)明顯變化；在高溫40°C、相對(duì)鵬75%±5%斜牛下力口速1微6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化；在高溫25。C、相贈(zèng)鵬60%±10%剝牛下長(zhǎng)期^^18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。本發(fā)明提供的馬來(lái)酸桂哌荊寺脂質(zhì)1^i射劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和擁檢査，均f袷規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明掛共的馬來(lái)酸桂哌，脂質(zhì)術(shù)主射劑，與現(xiàn)有技@比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)馬來(lái)酸桂哌荊寺被包裹刊旨質(zhì)體內(nèi)，提高了制齊啲穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；(2)馬來(lái)酸桂哌，脂質(zhì)術(shù)主射劑較現(xiàn)有的馬來(lái)酸桂哌，、M劑具有更好的治療血管性偏頭痛的療效；(3)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi),、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和齢藥物副作用；(4沐用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和普i^S用的，低成本的X4k化制備方法。具鵬船式以下M實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)離為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例i馬來(lái)酸桂哌彌脂質(zhì)體的制備處方(1000支)馬來(lái)酸桂哌彌40g大豆磷脂320g膽固醇48g聚山梨酯80240g氯化鈉18gpH值為4.5的醋酸-醋,緩沖溶液500ml制備工藝(1)將320g^S磷脂、48g膽固醇和240g聚山梨酯80溶于2000ml正丁醇中，攪拌下緩慢注入0.03mol/L硫^l安溶液2000ml，加熱蒸除正丁醇，置冰浴中超聲20min,得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于0.9%氯化鈉水溶液1500ml中透析22小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫^l安；(3)將40g馬來(lái)酸桂哌^(guò)ft溶于800ml7JC，將透析好的空白脂質(zhì)體60。C保溫，在攪拌下緩漫加入馬來(lái)酸桂哌^(guò)#的水溶液，繼續(xù)保溫20min，加入0.9%氯化鈉水溶液500ml和pH值為4.5的醋酸-醋M緩沖溶液500ml，混勻，即得馬來(lái)酸桂哌彌脂質(zhì)鵬寸劑。對(duì)比例1馬來(lái)酸桂哌，脂質(zhì)體的制^(比較組分不同的影頓處方(翻支)馬來(lái)酸桂哌灘40g煩粼旨530g膽固醇20g氯化鈉18gpH值為4.5的醋酸誦醋勝內(nèi)緩沖溶液500ml制備工藝同實(shí)施例1，制得本發(fā)明處方配比范圍外的脂質(zhì)術(shù)，劑。實(shí)施例2馬來(lái)酸桂哌細(xì)旨質(zhì)體的制備處方(iooo^:):馬來(lái)酸桂哌摘80g氫化煩磷脂480g膽固醇400g聚山梨酯80320g甘油200gpH值為5.0的磷酸二氫鉀墜磷職二鉀緩沖溶液500ml制備工藝(1)將480g氫化大豆磷脂、400g膽固醇和320g聚山梨酯80溶于3000ml苯甲醇中，攪拌下緩漫注入0.1mol/L硫酸銨溶液3000ml，加熱蒸除苯甲醇，置冰浴中超聲20min，得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透t碟中，封口，將透析體于10%甘油水溶液1500ml中透析22小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫lif安；(3)將80g馬來(lái)酸桂哌^(guò)#溶于1000ml7jC，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩漫加入馬來(lái)酸桂哌彌的水溶液，繼續(xù)保溫30min，加入10%甘油的水溶液500ml和pH值為5.0的磷酸二氫鉀-磷,二鉀緩沖溶液500ml，混勻，即得馬來(lái)酸桂哌荊制旨質(zhì)#1"劑。對(duì)比例2馬來(lái)酸桂哌摘脂質(zhì)體的制^(比較制備方法不同帶來(lái)的影鵬處方(1000支)馬來(lái)酸桂哌彌80g氫化旭磷脂480g膽固醇400g聚山梨酯80，g甘油200gpH值為5.0的磷酸二氫鉀-磷隨二鉀緩沖溶液500ml制備工藝(1)將480g氫化:^S磷脂、400g膽固醇和320g聚山梨酯80溶于3000ml苯甲醇中；(2)將80g馬來(lái)酸桂哌^(guò)#和200g甘油溶于500mlpH值為5.0的磷酸二氫鉀-磷隨二鉀緩沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)至鵬稠狀態(tài)時(shí)，再加入1500ml水，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留苯甲醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)30min，得馬來(lái)酸桂哌彌脂質(zhì)#^|寸劑。^M例3馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)體的制備處方(膽支)馬來(lái)酸桂哌彌320g二油酰磷脂酉艦堿畫(huà)g膽固醇640g聚山梨酯80960g葡萄糖150gpH值為5.5的枸櫞酸-枸櫞M緩沖溶液500ml制備工藝(l辨1600g二油酰磷脂醐旦堿、640g膽固醇和960g聚山梨酯80溶于6000ml異丙醇中，攪拌下緩漫注入0.5mol/L硫^f安溶液6000ml，加熱攪拌蒸除異丙醇，置冰浴中超聲10min，得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于5%葡萄糖水溶液2250ml中透析22小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫^l安；(3賄320g馬來(lái)酸桂哌^(guò)t寺溶于1500ml水，將透析好的空白脂質(zhì)體60。C保溫，在攪拌下緩慢加入馬來(lái)酸桂哌^(guò)#的水溶液，繼續(xù)保溫20min，加入5%葡萄糖水溶液750ml和pH值為5.5的枸櫞酸-枸櫞,緩沖溶液500ml，混勻，即得馬來(lái)酸桂哌摘脂質(zhì)^ai糊。微例l敏率的測(cè)定取實(shí)施例和對(duì)比例制備的脂質(zhì)條射劑，高效液相色譜法檢測(cè)馬來(lái)酸桂哌飛寺的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.5g葡聚糖)繊G-50，用pH6.8磷麟緩沖液浸泡溶脹12h以上，m層析柱內(nèi)(200X10mm)，用上述磷Kk緩沖液沖洗平衡，分別取實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2得到的馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)#^劑1.Oml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，6髓0.3ml/min，收集的洗脫勵(lì)H入^I莫?jiǎng)?乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測(cè)馬來(lái)酸桂哌^(guò)^寺的賴M^^J寸率Q/cFMi/MX1000/0.表1包封率測(cè)定結(jié)果實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2敏率87.6%52.8%86.8%55.9%由以上結(jié)果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例處方配比制得柳旨質(zhì)體包封率很高，符合實(shí)際生產(chǎn)要求；而采用本發(fā)明范圍外的對(duì)比例處方和制備方法制得的脂質(zhì)體^J寸率很低，和實(shí)施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。微例2粒徑的檢測(cè)取實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-2制備糊旨質(zhì)體制劑，采用顯微圖像分析儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑分布，結(jié)果如表2:表2粒徑檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2鄉(xiāng)例3平均粒徑腺10nm35Otl0nm12fttl0nm61Otl0nm120nm士10nm外觀球狀，均勻不均勻，歸L球狀，均勻不均勻，諷球狀，均勻由以上結(jié)果可知，實(shí)施例1-3制得的脂質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對(duì)比例1-2帝l勝糊旨質(zhì)體f^不定，雜亂無(wú)章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為300-800nm。微例3穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)施例和對(duì)比例制備的樣品與上市的馬來(lái)酸桂哌荊射4lt液(北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20071023)在高溫60。C、光照4500Lx^f牛下方爐10鄉(xiāng)行影響因素i^^考察，結(jié)果見(jiàn)表3;在高溫40。C、相對(duì)濕度75%±5%^(牛下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表4;在高溫25。C、相對(duì)鵬60%±10%^{牛下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期i微考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見(jiàn)表5。表3影響因素結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4加速試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀離澄明度有鄉(xiāng)質(zhì)(%)含量(％)實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液4.4船規(guī)定0.4599.6對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.3船規(guī)定0.4999.6l月實(shí)施例2琉澄明溶液5.0船規(guī)定0.4499.9對(duì)比例2趙澄明溶液4.9船規(guī)定0.4899.7實(shí)施例3琉澄明溶液5.5船規(guī)定0.4699.6上市制劑雜澄明溶液5.0船規(guī)定0.5699.1實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液45船規(guī)定0.4699.6對(duì)比例1琉澄明溶液4.1船規(guī)定0.5199.32月實(shí)施例2對(duì)比例2琉澄明溶液無(wú)色澄明溶液5.04.8船規(guī)定船規(guī)定0.450.5599.899.4實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.4船規(guī)定0.4799.6上市制劑無(wú)色澄明溶液4.8船規(guī)定0.6198.8實(shí)施例1琉澄明溶液4.4船規(guī)定0.4699.5對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液3.9不船規(guī)定0.5698.83月實(shí)施例2琉澄明溶液4.9船規(guī)定0.4599.7對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液4.40.6199.1實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.5船規(guī)定0.4799.5上巿制劑無(wú)色澄明溶液46不船規(guī)定0.6698.2實(shí)施例1趙澄明溶液4.4船規(guī)定0.4799.4對(duì)比例1趙澄明溶液3.6^^規(guī)定0.6598.16月實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液4.9船規(guī)定0.4699.7對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液3.9不船規(guī)定0.6898.5實(shí)施例3雜澄明溶液5.4船規(guī)定0.4899.4上市制劑琉澄明溶液4.2不船規(guī)定0.7497.614<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液4.9船規(guī)定0.4799.7對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液3.5M始規(guī)定0.6797.5實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.5船規(guī)定0.4999.4上市制劑無(wú)色澄明溶液3.7不船規(guī)定0.7397.3由以上結(jié)果發(fā)1WJ腿3月、6月，長(zhǎng)期12月、18月時(shí)對(duì)比例和上市的馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺注l^夜澄明度不f始規(guī)定，pH值下降較大，^斷氐明顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明范圍內(nèi)原輔料配比審lj備的樣品外觀性狀沒(méi)有明顯變化，為無(wú)色澄明液體，澄明度、pH值、^*和有/質(zhì)也沒(méi)有明顯的變化。說(shuō)明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期忙存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。微例4臨床微準(zhǔn)備1、贈(zèng)選擇A^標(biāo)準(zhǔn)(1)1年以上病史；(2洧5次以上發(fā)作；(3沐^:作持續(xù)時(shí)間敏72h;(4俱有下列之中兩啊寺征①單側(cè)搏動(dòng)性；中或離彌；上下樓麟似活動(dòng)加重；②至少具有下列一項(xiàng)惡心和(或)嘔吐、畏光和怕聲；(5偏頭痛發(fā)作頻率>3W年；(6沐次發(fā)作繊禾號(hào)嚴(yán)重，影響工作學(xué)習(xí)；(7鄉(xiāng)除其他疾病弓胞的頭痛、有急性或難以控制疾病、嚴(yán)重心、肝、腎功能異常；(8)顱腦CT或MRI排除器質(zhì)性疾病。結(jié)，取偏頭痛患者110例，男30例，女80例，年齡1652歲，平均年齡(32.0±9.5歲)。將A^病例采用隨機(jī)數(shù)學(xué)穀紛為3組，3組的年齡、性別、自強(qiáng)度、伴隨癥狀的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明三組有可比性。2、治療方法治療組將含240mg馬來(lái)酸桂哌^(guò)#的脂質(zhì)術(shù)±|寸劑溶于10%葡萄糖滔寸液500ml中，靜脈緩慢滴入，l欲天，連用5天；對(duì)照組采用10%葡萄糖液500ral加VitC2.0g、VitB60.2g、肌苷0.4g、10%氯化鉀10ml，17々天，連用5天；上市產(chǎn)品組采用上市產(chǎn)品馬來(lái)酸桂哌荊寺繼t液(北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20071023)，溶于10。/。葡萄糖ait液500ml中，靜l7衫l慢滴入，l次沃，連用5天。治療前6h及治療期間不用其他治療偏頭痛藥物，如鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑、鈣離子拮抗劑、麥角胺制劑等。3、療效評(píng)定指標(biāo)魏禾ii^用數(shù)字分級(jí)^(010分>O為無(wú)痛，IO為最激烈的繊，13為輕度，46為中度，710為重度。讓患者自己圈出一個(gè)最能代表^i禾，的數(shù)字。療效評(píng)定顯效用藥5天內(nèi)彌完全會(huì)辦，數(shù)字分級(jí)法為0，惡心和(或)嘔吐、畏光和怕聲癥狀消失；有效5天內(nèi)頭痛減輕、數(shù)字分級(jí)法為卜3，不影響工作學(xué)習(xí)；無(wú)效5天后未減輕，數(shù)字分級(jí)法無(wú)變化；6^働n用其他治療偏頭痛藥物，對(duì)治療兩組前性別、年齡、病瞎嚴(yán)重禾號(hào)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，P〉0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組有可比性。應(yīng)用SPSS10.0軟件，根據(jù)資料盼出貢、特點(diǎn)，用f檢^a行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。微例5臨床^^果治療組、對(duì)照組和上市產(chǎn)品組治療血管性偏頭痛的結(jié)果見(jiàn)表6，資料顯示，顯效率及總有效率治療組分別為76.32、97.37%，對(duì)照組為60.00%、82.86%，上市產(chǎn)品組為62.16%、86.49%。治療組、上市產(chǎn)品組與對(duì)照組比較在顯效率及總有效率上有顯著性差異，這表明馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)#^主射劑可有效治療血管性偏頭痛持續(xù)狀態(tài)，且無(wú)副作用，治療組與上市產(chǎn)品組比較在在顯效率與總有效率上也有顯著'瞎異。表6Hl且治療偏頭痛的效果比較組別n顯效有效無(wú)效總有效率治療組3829(76.32%)*厶8(21.05%)1(2.63%)37(97.37%產(chǎn)對(duì)照組3521(60.00%)8(22.86%)6(17.14%)29(82.86%)上巾產(chǎn)品3723(62.16%)*9(24.32%)5(13.51%)32(86.49%)*與對(duì)照組組比較1P<0.05。與上市產(chǎn)品比較:AP<0.05上述38柳臨床i離結(jié)果表明馬來(lái)酸桂哌飛別旨質(zhì)敝射劑用于治療血管性偏頭痛效果滿意，副作用輕微，顯示了馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)#^齊贓治療血管性偏頭痛的臨床應(yīng)用方面較現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品具有更好的效果。權(quán)利要求1、一種馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含如下重量份計(jì)的組分馬來(lái)酸桂哌齊特1份、磷脂1-13份、膽固醇0.6-6份和聚山梨酯802-10份。2、根據(jù)權(quán)利要求i戶;M的馬來(lái)酸桂哌荊制旨質(zhì)術(shù)ii寸劑，其特征在于包含如下重量份計(jì)的組分馬來(lái)酸桂哌^(guò)#1份、磷脂5-8份、膽固醇1.2-5份和聚山梨酯803-6份。3、根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)戶腿的馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)鵬射劑，其特征在于磷脂選自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂鵬醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、旭磷脂酰甘油、旭磷脂氨酸、旭磷脂Wl醇中的一種就沐合成磷脂為二油酰磷脂,堿、二硬脂酸磷脂,咸、二棕櫚酰磷脂,堿、二肉豆蔻酰磷脂翻旦堿、二月桂酰磷脂翻旦堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種m種。4、根據(jù)權(quán)利要求i-3任一項(xiàng)戶;M的馬來(lái)酸桂哌^(guò)4制旨質(zhì)^ftl寸劑，其特征在于組分還可包含0.45-2.5重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑，戶;fti滲mE調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、機(jī)醇等中的一種m沐pH值為4.5-5.5的緩沖鹽溶液，戶服緩沖鹽溶鵬自磷離緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼ma緩沖液、醋麟緩沖液中的一種^L種。5、根據(jù)權(quán)利要求M任一項(xiàng)戶，的馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)術(shù)主射劑，其特征在于包含以下組分馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺40g、M磷脂320g、膽固醇48g、聚山梨酯80240g、氯化鈉18g和pH值為4.5的ltl^ll鵬內(nèi)緩沖溶液500ml。6、根據(jù)權(quán)利要求14任一項(xiàng)戶腿的馬來(lái)酸桂哌^(guò)t制旨質(zhì)i棚寸劑，其特征在于包含以下組分馬來(lái)酸桂哌齊特80g、氫化M磷脂480g、膽固醇400g、聚山梨酯80320g、甘油200g和pH值為5.0的磷酸二氫鉀-磷隨二鉀緩沖溶液500ml。7、根據(jù)豐又利要求14任一項(xiàng)戶，的馬來(lái)酸桂哌^(guò)#脂質(zhì)術(shù)主射劑，其特征在于包含以下組分馬來(lái)酸桂哌齊特320g、二油酰磷脂翻旦堿1600g、膽固醇640g、聚山梨酯80960g、葡萄糖150g和pH值5.5為的禾^lt酸-枸櫞M緩沖溶液500ml。8、一種制備權(quán)利要求1-7的馬來(lái)酸桂哌^(guò)t寺B旨質(zhì)^^l寸劑的方纟去，欺寺征在于包括如下步驟(1M繊脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于基于三者總重量計(jì)的1:1.5-5(^ml)體積的有機(jī)溶劑中，緩侵注入與所用有機(jī)激湘同體積的O.03-O.5mol/L硫^l安溶液，加熱攪拌蒸除有機(jī)翻U，超聲10-20倂中，得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于0.45-2.5重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的濃度0.9n/。-10。/。(g/ml)水溶液的總量的3/4中，除去脂質(zhì)體外相中的硫勝安；(3將馬來(lái)酸桂哌^(guò)t寺溶于基于馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺重ii十1:4-20(g/ml)體積的水中，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩漫加入馬來(lái)酸桂哌^(guò)f寺的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加AM沖溶液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即得馬來(lái)酸桂哌^(guò)f朝旨質(zhì)體。9、根據(jù)權(quán)利要求8戶腿的制備方法，^tf征在于有機(jī)竊i脆自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種m種。10、權(quán)利要求1-9戶脫的馬來(lái)酸桂哌荊制旨質(zhì)術(shù)il柳底治療血管性偏細(xì)的新應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用。本發(fā)明公開(kāi)了一種馬來(lái)酸桂哌齊特脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，其主要是由重量份計(jì)的馬來(lái)酸桂哌齊特1份、磷脂1-13份、膽固醇0.6-6份和聚山梨酯802-10份組成。該制劑在對(duì)于治療血管性偏頭痛的有良好的療效。文檔編號(hào)A61K9/127GK101601655SQ20091001670公開(kāi)日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年7月3日優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日發(fā)明者明王申請(qǐng)人:明王