專利名稱：馬來(lái)酸桂哌齊特晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及(E)-l-(4-[(3',4',5，-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪}乙酰 吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來(lái)酸桂哌齊特晶型及其制備方法。2、 背景技術(shù)馬來(lái)酸桂哌齊特為已知化合物，化學(xué)名為(E)-l-(4-[(3，,4',5'-三甲氧基肉桂?；?]-l哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下馬來(lái)酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)阻止c^+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷的作用；提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形通過(guò)毛細(xì)管能力，改 善微循環(huán)；降低血液粘稠度，對(duì)缺血的器官有保護(hù)作用，臨床上主要用于治療心腦血管疾病。目前，已有對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特進(jìn)行合成研究的文獻(xiàn)。例如US3634411公開(kāi)了一種馬來(lái)酸 桂哌齊特的制備方法；血管擴(kuò)張藥桂哌齊特的合成研究(中國(guó)新藥雜志，2003/08)，報(bào)道了 一種馬來(lái)酸桂哌齊特的合成方法；CN200410009826提供了一種馬來(lái)酸桂哌齊特的新合成方 法；CN200610103455提供了一種改進(jìn)的馬來(lái)酸桂哌齊特的制備方法。目前，尚沒(méi)有關(guān)于馬來(lái)酸桂哌齊特晶型的研究報(bào)道。晶型是化合物的重要性質(zhì)，對(duì)藥品 的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、生物利用度、制劑等均有影響。因此，我們對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊 特的晶型進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，(E)-l-(4-[(3，,4，,5'-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪} 乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來(lái)酸桂哌齊特存在多種晶型，可以以A晶型、B晶型或多晶型 的形式存在。馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型為馬來(lái)酸桂哌齊特的穩(wěn)定晶型，馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型 或者無(wú)定形等結(jié)晶或非結(jié)晶形式均可向馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型轉(zhuǎn)化，形成含有馬來(lái)酸桂呃齊 特B晶型的多晶型，甚至全部轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。本發(fā)明還提供了馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型、B晶型的制備方法。本發(fā)明馬來(lái)酸杜哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在 7.5±0.1、 19.7±0.1、 22.9±0.1有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射 線粉末衍射在7.5±0.1、 15.5±0.1、 17.4±0.1、 18.5±0.1、 19.7±0.1、 21.1±0.1、 22.9±0.1、 23.8±0.1、 24.6±0.1有特征峰。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的X-射線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的熔點(diǎn)為127-130°C。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法 避光條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特中加入含水或無(wú)水極性溶劑中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的含水或無(wú)水低極性溶劑中，滴完后繼續(xù)攪拌，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型。上述含水或無(wú)水極性溶劑包括含水或無(wú)水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、 苯甲醇等)，含水或無(wú)水乙腈，含水或無(wú)水DMF，含水或無(wú)水DMSO等。上述含水或無(wú)水低極性溶劑包括含水或無(wú)水垸烴類(如正己烷、正庚烷、環(huán)己垸、石油 醚等)，含水或無(wú)水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯、苯甲酸丙酯等)，含水或無(wú)水酮類(如丙酮、2-丁酮、環(huán)己酮等)，含水或無(wú)水芳 烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)，含水或無(wú)水醚類(如THF、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚) 等。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在 9.0±0.1、 16.1士0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0士0.1有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射 線粉末衍射在9.0士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1、 25.9±0.1、 27.4士0.1有特征峰。.本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的X-射線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖2。 本發(fā)明馬來(lái)酸桂呢齊特B晶型，其熔點(diǎn)為170-172°C。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法 方法一避光條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特加入含水或無(wú)水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。上述含水或無(wú)水極性溶劑包括水、含水或無(wú)水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇等)，含水或無(wú)7jC,乙腈，含水或無(wú)水DMF，含水或無(wú)水DMSO等。方法二避光條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特加入含水或無(wú)水低極性溶劑中，加熱回流，然后慢慢滴加含水或無(wú)水極性溶劑至固體剛好溶解后再回流，冷卻，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥， 得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。上述含水或無(wú)水低極性溶劑包括含水或無(wú)水烷烴類(如正己垸、正庚垸、環(huán)G垸、石油 醚等)，含水或無(wú)水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯、苯甲酸丙酯等)，含水或無(wú)水酮類(如丙酮、2-丁酮、環(huán)己酮等)，含水或無(wú)水芳 烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)，含水或無(wú)水醚類(如THF、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚) 等。上述含水或無(wú)水極性溶劑包括水、含水或無(wú)水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇、苯甲醇等)，含水或無(wú)水乙腈，含水或無(wú)水DMF，含水或無(wú)水DMSO等。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特多晶型中含有馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型與 馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型或其它品型或無(wú)定形以任何比例組成的多晶型，均屬于本發(fā)明的保護(hù) 范圍。優(yōu)選的馬來(lái)酸桂哌齊特多晶型中含有的馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型占多晶型總重量的30y。 以上并含有B晶型的特征峰。同一化合物的結(jié)晶條件不同，尤其是結(jié)晶溶劑不同，所得結(jié)晶形式也可能不同。本發(fā)明 人對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑進(jìn)行了篩選，水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、THF或其混合液均符合作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑的特質(zhì)，可用作馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶的溶劑； 氯仿、丙酮不符合作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑的特質(zhì)，單用氯仿或丙酮或者兩者任意比例 的混合液作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑，所用的溶劑量太大，不易實(shí)施，無(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)， 不適合作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑；但是氯仿或丙酮可以與水、甲醇、乙醇、乙腈等極性 溶劑聯(lián)用作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑。通常，存在多種晶型的化合物，只有一種晶型是最穩(wěn)定的。多晶型物具有從不太穩(wěn)定向 較穩(wěn)定形式轉(zhuǎn)變的傾向。所謂"較穩(wěn)定形式"的形成，可以是不穩(wěn)定晶型或無(wú)定形向穩(wěn)定晶 型轉(zhuǎn)變，或者是多晶型物中的不穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變，穩(wěn)定晶型在多晶型物中的百分比 不斷增加，不穩(wěn)定晶型逐漸減少甚至消失。所以，本發(fā)明人考察了馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型和 B晶型的晶型穩(wěn)定性，以確定哪種晶型是穩(wěn)定晶型?？疾?5'C、 6fTC、光照(8'C、 45001x)條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型和B晶型的晶 型穩(wěn)定性。將A晶型、B晶型分別置于相應(yīng)條件的環(huán)境中，2天后取樣做X-射線粉末衍射圖 譜。分析發(fā)現(xiàn)，A晶型有向B晶型轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)，25'C條件下A晶型放置2天后樣品的X-射 線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖3:而B晶型沒(méi)有改變。由試驗(yàn)結(jié)果可知，馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型為馬 來(lái)酸桂哌齊特的穩(wěn)定晶型，馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型或者無(wú)定形等結(jié)晶或非結(jié)晶形式均可向馬 來(lái)酸桂哌齊特B晶型轉(zhuǎn)化。由于馬來(lái)酸桂哌齊特在光照條件下，易產(chǎn)生順式異構(gòu)體，可能引起不良反應(yīng)。本發(fā)明人 對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，并與上市馬來(lái)酸桂哌齊特作了比較。供試品馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型，自制；上市馬來(lái)酸桂哌齊特，由北京四環(huán)制藥有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020124。 考察條件高溫條件將供試品分別置于高溫6(TC條件下放置10天，于第10天取樣測(cè)定。 高濕環(huán)境將供試品分別置表面皿中，置相對(duì)濕度為92.5%條件下放置10天，于第10 天取樣測(cè)定。強(qiáng)光照射將供試品分別置照度為4500Lx的光照箱內(nèi)放置10天，于第10天取樣測(cè)定。 考察指標(biāo)順式異構(gòu)體、其它雜質(zhì)。表l穩(wěn)定性考察考察考察上市馬來(lái)酸桂哌齊特馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型時(shí)間條件順式異構(gòu)體(％)其它雜質(zhì)(％)順式異構(gòu)體(％)其它雜質(zhì)(％)o天-0.0430.0820.0370.02660°C0,0540.1340.0410.044io天高濕0.0530.1240.0310.045光昭 乂 LJ'、、、0.4180.1310.1150.033試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論在高溫、高濕、光照條件下放置10天后，上市馬來(lái)酸桂哌齊特中，順 式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量均明顯升高，尤其在光照條件下順式異構(gòu)體含量顯著升高；馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型中，順式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量有所升高。馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型與上市馬來(lái)酸桂哌齊特比較，順式異構(gòu)體及其它雜質(zhì)含量升高均不明顯，化學(xué)穩(wěn)定性較好，而順式異構(gòu)體具有較大的毒性，對(duì)藥物安全性影響較大，所以馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型具有更好的臨床 應(yīng)用安全性。

圖1是馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2"。圖2是馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。圖3是馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型在25'C條件下放置2天后取樣利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的制備一避光下，馬來(lái)酸桂哌齊特(5g)，加入無(wú)水甲醇25ml，加熱使原料溶解后回流5min， 30min 內(nèi)滴加入150ml劇烈攪拌的無(wú)水乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌2h，室溫放置5h，過(guò)濾收集晶體， 室溫高真空減壓干燥6h，得馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型(4.5g)，熔點(diǎn)127-129。C， HPLC法測(cè)含 量為99.6%。實(shí)施例2馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的制備二參照實(shí)施例l操作，將溶劑無(wú)水乙醚換為四氫呋喃(THF)，得馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型(3g)， 熔點(diǎn)128-130。C，含量99.4%。實(shí)施例3馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備一避光下，馬來(lái)酸桂哌齊特(2g)，加入無(wú)水乙腈40ml，加熱使原料溶解后回流5min，室 溫冷卻，放置24h以后過(guò)濾收集晶體，室溫減壓干燥10h，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型(l.lg)， 熔點(diǎn)170-172°C ， HPLC法測(cè)含量為99.7%。實(shí)施例4馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備二避光下，馬來(lái)酸桂呢齊特(2g)，加入無(wú)水丙酮30ml，加熱回流，然后慢慢滴加入甲醇 至固體剛好溶解后再回流5min,室溫冷卻，放置24h以后過(guò)濾收集晶體，室溫減壓干燥10h， 得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型(0.8g)，熔點(diǎn)170-172。C， HPLC法測(cè)含量為99.6%。實(shí)施例5馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備三參照實(shí)施例4操作，將溶劑甲醇換為水，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型0.7g，熔點(diǎn)170-172 °C ， HPLC法測(cè)含量為99.6%。實(shí)施例6馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備四參照實(shí)施例4操作，將溶劑甲醇換為乙醇，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型1.6g，熔點(diǎn)170-172 'C ， HPLC法測(cè)含量為99.5%。實(shí)施例7馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備五參照實(shí)施例4操作，將溶劑甲醇換為乙腈，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型1.5g,熔點(diǎn)170-172 'C， HPLC法測(cè)含量為99.7%。實(shí)施例8馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備六參照實(shí)施例4操作，將溶劑丙酮換為乙酸乙酯，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型0.9g，熔點(diǎn) 170-172°C， HPLC法測(cè)含量為99.5%。實(shí)施例9馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備七避光下，馬來(lái)酸桂哌齊特(2g)，加入無(wú)水甲醇10ml，加熱使原料溶解后回流5min， -10 。C下冷卻，放置24h以后過(guò)濾收集晶體，室溫減壓干燥10h，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型(1.5g)， 熔點(diǎn)170-172°C， HPLC法測(cè)含量為99.8%。
權(quán)利要求
1、馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，為馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型，或者馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型，或者馬來(lái)酸桂哌齊特多晶型。
2、 如權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來(lái)酸桂哌齊特A 晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.5±0.1、 19.7±0.1、 22.9±0.1有特征峰。
3、 如權(quán)利要求2所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來(lái)酸桂哌齊特A 晶型使用Cu-Ka輻射，以2S角度表示的X-射線粉末衍射在7.5士0.1、 15.5±0.1、 17.4±0.1、 18.5±0.1、 19.7±0.1、 21.1±0.1、 22.9±0.1、 23.8±0.1、 24.6±0.1有特征峰。
4、 如權(quán)利要求2或3所述的馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的制備方法，其特征在于，避光條 件下，馬來(lái)酸桂哌齊特中加入含水或無(wú)水極性溶劑中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的含水或無(wú) 水低極性溶劑中，滴完后繼續(xù)攪拌，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型。
5、 如權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來(lái)酸桂哌齊特B 晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.O士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1有牛寺征峰。
6、 如權(quán)利要求5所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來(lái)酸桂哌齊特B 晶型使用Cu-Ka輻射，以2^角度表示的X-射線粉末衍射在9.0士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1、 25.9±0.1、 27.4±0.1有特征峰。
7、 如權(quán)利要求5或6所述的馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備方法，其特征在于，避光條 件下，馬來(lái)酸桂哌齊特加入含水或無(wú)水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，過(guò)濾收集晶體， 干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。
8、 如權(quán)利要求5或6所述的馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備方法，其特征在于，避光條 件下，馬來(lái)酸桂哌齊特加入含水或無(wú)水低極性溶劑中，加熱回流，然后慢慢滴加含水或無(wú)水 極性溶劑至固體剛好溶解后再回流，冷卻，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特 B晶型。
9、 如權(quán)利要求l所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來(lái)酸桂哌齊特多晶 型中含有馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。
10、 如權(quán)利要求9所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來(lái)酸桂哌齊特多 晶型中含有的馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型占多晶型總重量的30%以上并含有B晶型的特征峰。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及馬來(lái)酸桂哌齊特晶型及其制備方法，包括馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型、B晶型、含有B晶型的多晶型以及這些晶型的制備方法。
文檔編號(hào)C07D295/18GK101225075SQ20081000678
公開(kāi)日2008年7月23日 申請(qǐng)日期2008年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日
發(fā)明者車馮升 申請(qǐng)人:北京四環(huán)制藥有限公司