專利名稱：馬來酸桂哌齊特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備，特別涉及一種治療心腦血管疾病的藥物 馬來酸桂哌齊特1-[(卜吡咯烷羰基)甲基]-4-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪 順丁烯二酸鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]-4-(3，4， 5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸 鹽(馬來酸桂哌齊特)的分子式為C26H35N302，結(jié)構(gòu)式(I )見以下結(jié)構(gòu)式，通 用名為馬來酸桂哌齊特，英文名為Cin印azide Maleate。
o
馬來酸桂哌齊特的結(jié)構(gòu)式 馬來酸桂哌齊特具有使腺苷、cAMP增效和阻滯鈣離子通道的雙重作用，臨
床上主要用于治療下列疾病1、腦血管疾病，如腦動(dòng)脈硬化、 一過性腦缺血發(fā) 作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；2、心血管疾病，如 冠心病、心絞痛、可與其他藥物合用治療心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢 動(dòng)脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈炎、雷諾氏病等。
在US : 3634411、中國(guó)新藥雜志(2003， 12 (8): 625-626)、 CN: 1246310C、 CN: 1631877A、 CN: 1876646A公開的馬來酸桂哌齊特制備方法，均采用路線1 所示的合成路線。
首先氯乙酰吡咯啶與過量的無水哌嗪反應(yīng)制備i-[a-吡咯烷羰基)甲基]哌
嗪(III);其次，再與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反應(yīng)制備桂哌齊特(IV)， 結(jié)晶后，與馬來酸成鹽，制備馬來酸桂哌齊特(I )。
4<formula>formula see original document page 5</formula>
路線l:公開的馬來酸桂哌齊特制備方法
在氯乙酰吡咯啶與哌嗪反應(yīng)制備吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(ni)的過 程中，需要過量無水哌嗪與氯乙酰吡咯啶反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，采用水蒸汽蒸餾回 收過量的哌嗪；另外，化合物ni萃取和結(jié)晶困難，需要大量的有機(jī)溶劑。在制 備桂哌齊特(iv)過程中，需要在無水條件下進(jìn)行反應(yīng)。
為了克服現(xiàn)有生產(chǎn)方法的不足，尋找易于操作、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備馬 來酸桂哌齊特的方法，我們對(duì)馬來酸桂哌齊特的合成過程進(jìn)行研究。在實(shí)驗(yàn)過程 中發(fā)現(xiàn)，氯乙酰吡咯啶在低級(jí)醇類溶劑中與等摩爾的哌嗪和哌嗪的雙鹽酸鹽混合 物于室溫及回流溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾出哌嗪雙鹽酸鹽，再通入氯化 氫氣體，可以方便地制得i-[(i-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(in)雙鹽酸鹽，無需萃 取和提純，可直接用于制備桂哌齊特。另外發(fā)現(xiàn)吡咯烷羰基)甲基]哌嗪
(ni)雙鹽酸鹽在堿存在下、或經(jīng)堿中和后，與3，4，5-三甲氧基肉桂?；衔?br> 如酰基鹵代物、混合磷酸酐、混合磺酸酑均可反應(yīng)制備桂哌齊特。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及馬來酸桂哌齊特的合成方法，與所公開的制備路線不同；反應(yīng) 方程式見路線2。
本發(fā)明的馬來酸桂哌齊特新制備方法包括如下過程
a. 3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應(yīng)制備桂哌齊特；
b. 反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶后在有機(jī)溶劑中與馬來酸酸成鹽，得到桂哌齊特的馬來酸鹽； 其中步驟a中3， 4, 5-三甲氧基肉桂?；衔餅?， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基鹵代 物、3，4,5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?，4，5-三甲氧基肉桂?；旌匣撬狒辉?， 4， 5-三甲氧基肉桂?；衔餅?， 4, 5-三甲氧基肉桂?；u代物時(shí)， 其和l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽反應(yīng)；在3,4,5-三甲氧基肉桂?；衔?為3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐 時(shí)，其和l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽反應(yīng)。
其中，所述的l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽由鹵乙?；量┼づc哌嗪或 哌嗪鹽反應(yīng)制備，其中所述的吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽選自硫酸鹽、磷 酸鹽或鹽酸鹽，其中，所述的3,4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三 甲氧基肉桂?；旌匣撬狒x自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代 磷酸二乙酯以及3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 當(dāng)3，4，5-三甲氧基肉桂?；衔餅橄鄳?yīng)的?；u代物時(shí)，在堿存在下和 -[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應(yīng)制備桂哌齊特；當(dāng)3， 4， 5-三 甲氧基肉桂酰基化合物為相應(yīng)的混合磷酸酐、混合磺酸酐時(shí)，在堿存在下和 l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中 反應(yīng)制備桂哌齊特；經(jīng)水洗，濃縮后，用乙酸乙酯結(jié)晶，制備桂哌齊特，反應(yīng)所 使用的堿可以是無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等，惰性溶劑 包括酯類和鹵代烴類溶劑。
步驟a反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水洗，濃縮后，用乙酸乙酯結(jié)晶， 得到桂哌齊特，反應(yīng)所使用的堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、 吡啶，所述惰性溶劑選自酯類和鹵代烴類溶劑。
一種中間體化合物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽，其特征在于選自硫
酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。所述的吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽酸鹽的制備方 法，其特征在于由等摩爾的氯乙酰吡咯啶和哌嗪和哌嗪雙鹽酸鹽的1: l混合 物在醇類或醇類與其他有機(jī)溶劑的混合物溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾出哌嗪 雙鹽酸鹽，其中所使用的醇類溶劑為碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)醇。
進(jìn)一歩向過濾液通入氯化氫氣體或加入氯化氫低級(jí)醇的溶液來制備，得到高 收率和高純度的1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽結(jié)晶。
一種中間體化合物3， 4, 5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?， 4, 5-三甲氧基 肉桂酰基混合磺酸酐。所述的3， 4， 5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?， 4， 5-三 甲氧基肉桂?；旌匣撬狒x自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?所述的3, 4, 5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?, 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混 合磺酸酐的制備方法，其中，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐由 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸在堿存在下，和氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯反應(yīng)制 備，所述的3,4,5-三甲氧基肉桂?；旌匣撬後C，由3，4，5-三甲氧基肉桂酸在 堿存在下，和甲磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)制備。
路線2:本發(fā)明的馬來酸桂哌齊特的合成方法 與所公開的制備方法相比，新的制備方法使用的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯、 3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐不用加入石油醚等溶劑析出固體，直接使用氯代烴 溶液，相應(yīng)的磺酸酐在反應(yīng)過程中直接析出固體，經(jīng)過濾后，用于下步反應(yīng)。
在制備1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)過程中，可以使用六水 哌嗪，原料成本低；哌嗪雙鹽酸鹽在反應(yīng)液中幾乎定量析出，經(jīng)過濾后，可以重 復(fù)使用；向?yàn)V液中通入氯化氫氣體，以結(jié)晶的形式得到l-[(l-吡咯垸羰基)甲基] 哌嗪雙鹽酸鹽(V)。簡(jiǎn)化了操作過程，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。
在制備馬來酸桂哌齊特過程中，1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V) 與3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、磷酸酐、磺酸酐直接在堿存在下反應(yīng)，或經(jīng)堿中 和后使用濾液反應(yīng)，制備桂哌齊特。反應(yīng)液經(jīng)水洗、濃縮后，用乙醇或丙酮溶解，
7再與馬來酸成鹽，制備穩(wěn)定的馬來酸桂哌齊特晶體，減少了操作步驟。本發(fā)明的 制備方法操作過程簡(jiǎn)單，原料易得，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度高，晶型好，適合規(guī) 模化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特的制備方法特征為
1、 在3，4,5-三甲氧基肉桂酸與氯化劑、氯代磷酸二乙酯、苯磺酰氯反應(yīng)制 備相應(yīng)的酰基活性物。在制備酰氯和磷酸酐的過程中，不須分離，反應(yīng)液經(jīng)濃縮 除去過量的氯化亞砜和溶劑，用鹵代烴溶解，可直接用于反應(yīng)?；撬峄祠梢越?jīng) 過濾后直接用于下步反應(yīng)，無需提純。
2、 所需的卜[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)由哌嗪雙鹽酸鹽和
哌嗪l: 1混合物在醇或醇和其他有機(jī)溶劑的混合物中反應(yīng)方便地制得。反應(yīng)過 程中，過濾出哌嗪鹽酸鹽，濾液中通入氯化氫氣體，析出1-[(l-吡咯垸羰基)甲
基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)。干燥后，在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，與3，4,5-三甲氧基 肉桂酸活化物在鹵代烴或其他有機(jī)溶劑中反應(yīng)；或經(jīng)堿中和后，過濾出固體，與 濾液反應(yīng)，制備桂哌齊特。
3、 在束酸劑存在下，等摩爾的四氫吡咯和氯乙酰氯在惰性溶劑鹵代烴或酯 類溶劑中反應(yīng)，加料順序?qū)Ψ磻?yīng)沒有影響。束酸劑為有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶等， 或無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀等。反應(yīng)溫度為-2(TC 0'C反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)水洗， 干燥，濃縮回收溶劑，室溫放置固化，制備氯乙酰吡咯啶，無需精制。
4、 在過量堿存在下，3，4，5-三甲氧基肉桂酸相應(yīng)的?；罨锱c0.8 2倍 摩爾數(shù)的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)制備桂哌齊特，優(yōu)選0. 8 1. l倍。反應(yīng)可以在鹵代烴或混合溶劑中，于室溫至回流溫度下進(jìn)行?；蛴眠^量 堿中和l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)后，過濾出固體，用濾液反 應(yīng)制備桂哌齊特。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)水洗、濃縮，得到桂哌齊特粗品。
5、 將桂哌齊特粗品溶于適量的乙醇、醇水溶液或丙酮中，加入等摩爾的馬 來酸，結(jié)晶，制備熔點(diǎn)高G73 175'C)、晶型穩(wěn)定的馬來酸桂哌齊特。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)描述，并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1:1. 1、氯乙酰吡咯啶的制備
22.6 g (0.2 moL)氯乙酰氯加入到70 mL 二氯甲烷中，降溫至-10°C; 攪拌下，滴加14.21 g (0.2 moL) 四氫吡咯、22.26 g (0.22 moU 三乙胺的 20mL二氯甲烷溶液，控溫-5'C以下，加畢后室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)l h。分別用30 mL水洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至近干，室溫放置，得到產(chǎn)品25.51 g，收率86. 45%。
1.2、 1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)的制備
31. 8g (0.2mol)哌嗪二鹽酸鹽和38. 8g (0.2rao1)六水哌嗪加入100mL無 水乙醇中，加熱回流至全溶。攪拌下，滴加29. 51g (0.2mol)氯乙?；量┼?的70mL乙醇溶液，1.5小時(shí)內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)。降溫至5 10。C， 過濾得到哌嗪雙鹽酸鹽固體30.74g，可以循環(huán)利用。攪拌下，將過量氯化氫氣 體通入濾液中，有沉淀生成，室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，過濾得到白色固體，用 20mL無水乙醇洗滌，干燥，得到44.20g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽 (V)，收率為81.85%。
1. 3、 1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙硫酸鹽的制備
56g (0.2mol)哌嗪二硫酸鹽和38. 8g (0.2mol)六水哌嗪加入100mL無水 乙醇中，加熱回流至全溶。攪拌下，滴加29. 51g (0.2mol)氯乙?；量┼さ?70raL乙醇溶液，1.5小時(shí)內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)。降溫至5 10°C， 過濾得到哌嗪雙硫酸鹽固體55g，可以循環(huán)利用。攪拌下，將硫酸的無水乙醇溶 液加入濾液中，有沉淀生成，室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，過濾得到白色固體，用 20mL無水乙醇洗滌，干燥，得到61gl-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙硫酸鹽(V)， 收率為78. 3%。
1. 4、 1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙磷酸鹽的制備
56g (0. 2mo1)哌嗪二磷酸鹽和38. 8g (0.2mol)六水哌嗪加入100mL無水 乙醇中，加熱回流至全溶。攪拌下，滴加29. 51g (0.2mol)氯乙?；量┼さ?70raL乙醇溶液，1. 5小時(shí)內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)。降溫至5~10°C， 過濾得到哌嗪雙磷酸鹽固體54g，可以循環(huán)利用。攪拌下，將磷酸的無水乙醇溶 液加入濾液中，有沉淀生成，室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，過濾得到白色固體，用 20mL無水乙醇洗滌，千燥，得到57gl-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙磷酸鹽(V)，收率為73%。
1.5、 3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制備
將11.9 g (0.05 mol) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸懸浮于30 mL 1,2 二氯乙垸中，加入0.01raLDMF，加入9.8 g (0.0825 mol)氯化亞砜，加熱回流反應(yīng)，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮至近干。剩余物加入30mL二氯甲烷溶解，備用。
1.6、 桂哌齊特及馬來酸桂哌齊特的制備
(1) 室溫下，13. 50g (0. 05mol) 1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮于150mL二氯甲垸中，加入20.2g (0.20mol)三乙胺，攪拌0. 5h。滴加上步制備30mL的3,4，5-三甲氧基肉桂酰氯二氯甲烷溶液，1. 5 h內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。過濾出固體，用20 mL 二氯甲烷洗滌，與濾液合并。用60 mL水洗滌濾液2次，分層，濃縮。剩余物加入120mL乙酸乙酯溶解，降溫至0'C析晶，2h后過濾，得到白色固體12.90 g，收率61.87%，含量99.2% (HPLC)。熔點(diǎn)128 130°C。
(2) 室溫下，13. 50g (0. 05mol) 1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮于50mL二氯甲垸中，加入20.2g (0.20mol)三乙胺，攪拌lh，過濾出固體，用10 mL 二氯甲烷中洗滌，洗滌液與濾液合并。滴加步驟1. 3制備30mL的3， 4， 5_三甲氧基肉桂酰氯二氯甲垸溶液，1.5h內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。過濾出固體，用40 mL二氯甲垸洗滌，與濾液合并。用50 mL水洗滌濾液2次，分層，濃縮。剩余物加入150mL乙酸乙酯溶解，降溫至0'C析晶，2h后過濾，得到白色固體17.41 g，收率83. 5%，含量99. 3% (HPLC)。熔點(diǎn)126 129。C。
(3)室溫下，13. 50g (0.05mol)卜[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮于50mL二氯甲垸中，加入20.2g (0.20mol)三乙胺，攪拌lh，過濾出固體，用10 mL 二氯甲烷中洗滌，洗滌液與濾液合并。滴加步驟1. 3制備30mL的3， 4， 5_三甲氧基肉桂酰氯二氯甲烷溶液，1.5h內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。過濾出固體，用40 mL二氯甲烷洗滌，與濾液合并。用50 mL水洗滌濾液2次，分層，濃縮。剩余物用150無水乙醇溶解，緩慢滴加5. 80 g (0. 05 mol)馬來酸的50 mL無水乙醇溶液，攪拌，出現(xiàn)白色沉淀，繼續(xù)攪拌l h后，靜止放置6 h;過濾，5(TC真空干燥，得到21.5g白色固體。收率為80.64%。取10g產(chǎn)品，用丙酮重
10結(jié)晶，得到桂哌齊特馬來酸鹽精品8. 7 g。熔點(diǎn)為172 175。C，含量99. 3%(HPLC)。實(shí)施例2:
2.1、 3,4,5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐的制備
將7. 14 g (0. 03 mol) 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸懸浮于70 mL 二氯甲垸溶液中，攪拌10min，加入9. 12raL (0.066mol)三乙胺。降溫至l(TC，攪拌下，在0. 5 h內(nèi)滴加4. 78 mL (0. 033 mol)氯磷酸二乙酯的30 mL的二氯甲烷溶液，滴畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh。備用?；蛘叩渭?br> 2.2、 1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲烷溶液的制備
將8. 1 g (0. 03 ffloL) 1-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽懸浮于20 mL二氯甲垸中，加入IO. lg (0. lmol)三乙胺，室溫?cái)嚢鑜h，過濾出固體；固體用10 mL 二氯甲烷洗滌，與濾液合并，得到吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲垸溶液。
2.3、 馬來酸桂哌齊特的制備
室溫?cái)嚢柘?，將?shí)施例2步驟2. 1制備的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐二氯甲烷溶液滴加于步驟2.2制得的l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪的二氯甲垸溶液中，0.5h加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。用50 mL水洗滌2次，濃縮有機(jī)相，剩余物中加入50 mL乙酸乙酯和100mL10。/。的鹽酸溶液，攪拌0. 5 h;分離出有機(jī)相，水相用20。/。的氫氧化鈉溶液調(diào)pH-11，用150mL二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥過夜，濃縮。剩余物用75 mL無水乙醇溶解，攪拌下滴加3.48 g馬來酸的1SmL乙醇溶液，在0 5。C慢速攪拌2h，過濾，用30mL無水乙醇洗滌，干燥，得到白色固體，用丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體12.2g;收率76.3%，含量99. 14%(HPLC)，烙點(diǎn)為173 175°C。
2.4、 實(shí)施例2. l中，氯磷酸二乙酯可以換成氯磷酸二甲酯，其他均采用和上述實(shí)施例相同的方法也可得到桂哌齊特。
實(shí)施例3:
3.1、 3，4，5-三甲氧基肉桂酸磺酸酐的制備
將11.91 g (0.05 mol) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸懸浮于10 raL乙酸乙酯中，攪拌下滴加7.6g三乙胺，得到透明溶液；降溫至-10°C，滴加10.6g (0.06fflOl)苯磺酰氯的20mL乙酸乙酯溶液，0。C攪拌反應(yīng)2h，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh;過濾，得到3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品。
3.2、 馬來酸桂哌齊特的制備
將13. 5g (0. 05 mol) 1- [ (l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮于200 mL二氯甲垸中，室溫下滴加20.2 g (0.2 mol)三乙胺，加畢后繼續(xù)攪拌O. 5h。 在lh內(nèi)，分3次加入步驟3. l制得的3,4，5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品，室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h。反應(yīng)液用100mL水洗滌2次，有機(jī)相用100mLl(m鹽酸反萃，水 相用20。/。的氫氧化鈉溶液中和至pH-11，分別用100mL二氯甲烷萃取2次，合并 有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮；剩余物用75 mL無水乙醇溶解，滴加5. 8 g (0. 05 mol)馬來酸的20mL乙醇溶液，在在0 5。C慢速攪拌2h,過濾，用30mL無水乙 醇洗滌，干燥，得到白色固體11.0g;用90mL丙酮重結(jié)晶，得到10.43g白色 晶體，收率39. 12%，熔點(diǎn)為173 175°C，含量99. 36% (HPLC)。
3.3、 實(shí)施例3. l中，苯磺酰氯也可以換成甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯，其他均采 用和上述實(shí)施例相同的方法也可得到桂哌齊特。
實(shí)施例4、
4.1、 1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪的制備
將19gl-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)溶于30ml水中，用NaOH 溶液調(diào)PH-11至穩(wěn)定，用100ml二氯甲烷萃取3次，水相循環(huán)利用，合并有機(jī)相 干燥，過濾，旋干得到塊狀物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪6. 45g,收率40. 38%。
將20gl-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)溶于上批水相中，用NaOH 溶液調(diào)PH41至穩(wěn)定，用100ml二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相干燥，過濾，旋 干得到塊狀物1_[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪14. Og，收率70. 0%。
4.2、 3,4,5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐的制備
將14.28g (0.06 mol) 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸懸浮于140 mL二氯甲垸溶 液中，攪拌10min,加入18. 24mL (0. 132mol)三乙胺。降溫至1CTC，攪拌下， 在0. 5 h內(nèi)滴加9. 56 mL (0. 066 mol)氯磷酸二乙酯的60 mL的二氯甲垸溶液， 滴畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh。備用。
4.3、 馬來酸桂哌齊特的制備
室溫?cái)嚢柘?，將上步制得?， 4, 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐二氯甲垸溶液滴 加于11.82g (Q.06mo1) l-[ (l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪、6. 5g三乙胺的6()ml 二
12氯甲烷混合物中，0.5h加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。用100mL水洗滌2次，濃縮有 機(jī)相，剩余物中加入lOOmL乙酸乙酯和用150mLl(F。的鹽酸溶液，攪拌0. 5 h;分 離出有機(jī)相，水相用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)口^11,用150mL二氯甲烷萃取，無 水硫酸鈉干燥過夜，濃縮。剩余物用100mL無水乙醇溶解，攪拌下滴加6.96 g 馬來酸的20mL乙醇溶液，在0 5'C慢速攪拌2h，過濾，用30mL無水乙醇洗滌， 干燥，得到白色固體24.32g;收率76.0%，用丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體21.8g， 含量99. 1% (HPLC)，熔點(diǎn)為173 175°C。 實(shí)施例5、
5.1、 3,4，5-三甲氧基肉桂酸磺酸酐的制備
將23.82 g (0. lmol) 3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸懸浮于20 mL乙酸乙酯中， 攪拌下滴加15. 2g三乙胺，得到透明溶液；降溫至-10。C，滴加21. 2g (0. 12mol) 苯磺酰氯的40mL乙酸乙酯溶液，0"C攪拌反應(yīng)2h，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh;過濾，得 到3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品。
5.2、 馬來酸桂哌齊特的制備
將19. 7g (0. 1 mol)卜[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪懸浮于300 mL 二氯甲 烷中，室溫下滴加15.2g (0. 15mol)三乙胺，加畢后繼續(xù)攪拌0.5h。在lh內(nèi)， 分3次加入步驟5. 1制得的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品，室溫?cái)嚢璺?應(yīng)3h。反應(yīng)液用200 mL水洗滌2次，有機(jī)相用200mL10。/。鹽酸反萃，水相用20% 的氫氧化鈉溶液中和至pH41，分別用200 mL二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相， 無水硫酸鈉干燥，濃縮；剩余物用lOOmL無水乙醇溶解，滴加11. 6g (0. 1 mol) 馬來酸的40mL乙醇溶液，在在(T5。C慢速攪拌2h,過濾，用30mL無水乙醇洗滌， 干燥，得到白色固體26. 6g，，用丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體25. lg，收率47. 07%， 熔點(diǎn)為173 175°C，含量99. 5% (HPLC)。
權(quán)利要求
1.一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟a.3，4，5-三甲氧基肉桂?；衔锖?-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應(yīng)制備桂哌齊特；b.反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶后在有機(jī)溶劑中與馬來酸酸成鹽，得到桂哌齊特的馬來酸鹽；其中步驟a中3，4，5-三甲氧基肉桂?；衔餅?，4，5-三甲氧基肉桂?；u代物、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂?；旌匣撬狒辉?，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物為3，4，5-三甲氧基肉桂?；u代物時(shí)，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽反應(yīng)；在3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物為3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐時(shí)，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其中，所述的l-[(l-吡咯烷羰基) 甲基]哌嗪鹽由鹵乙?；量┼づc哌嗪或哌嗪鹽反應(yīng)制備，其中所述的 l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽，其中，所述 的3，4，5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?,4,5-三甲氧基肉桂?；旌匣?酸酐選自3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及 3，4，5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 3. 權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于當(dāng)3，4,5-三甲氧基肉桂酰基化合 物為相應(yīng)的?；u代物時(shí)，在堿存在下和1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在 惰性溶劑中反應(yīng)制備桂哌齊特；當(dāng)3,4,5-三甲氧基肉桂?；衔餅橄鄳?yīng)的混合磷酸酐、混合磺酸酐時(shí)，在堿存在下和i-[a-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應(yīng)制備桂哌齊特；經(jīng)水 洗，濃縮后，用乙酸乙酯結(jié)晶，制備桂哌齊特，反應(yīng)所使用的堿可以是無機(jī) 堿如碳酸鈉、碳酸鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等，惰性溶劑包括酯類和鹵代 烴類溶劑。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，反 應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水洗，濃縮后，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到桂哌齊特，反應(yīng)所使用的堿 選自無機(jī)堿或有機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶，所述惰性溶劑選自酯類和鹵代烴類溶劑。
5. —種中間體化合物l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽，其特征在于選自硫酸 鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。。
6. 權(quán)利要求5所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征 在于由等摩爾的氯乙酰吡咯啶和哌嗪和哌嗪雙鹽酸鹽的1: l混合物在醇類 或醇類與其他有機(jī)溶劑的混合物溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾出哌嗪雙鹽 酸鹽，其中所使用的醇類溶劑為碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)醇。
7. 權(quán)利要求6所述的l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于進(jìn)一步向過濾液通入氯化氫氣體或加入氯化氫低級(jí)醇的溶液來制備， 得到高收率和高純度的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽結(jié)晶。
8. —種中間體化合物3,4,5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?,4,5-三甲氧基 肉桂?；旌匣撬狒?。
9. 權(quán)利要求8所述的3, 4， 5-三甲氧基肉桂?；旌狭姿狒?, 4, 5-三甲氧基肉 桂酰基混合磺酸酐，選自3，4,5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸 二乙酯以及3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 10. 權(quán)利要求9所述的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3， 4， 5-三甲氧基肉 桂酰基混合磺酸酐的制備方法，其中，所述的3,4，5-三甲氧基肉桂?；旌?磷酸酐由3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸在堿存在下，和氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸 二乙酯反應(yīng)制備，所述的3,4,5-三甲氧基肉桂?；旌匣撬狒?，由3,4，5-三甲氧基肉桂酸在堿存在下，和甲磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)制 備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，制備過程包括由3，4，5-三甲氧基肉桂酸與氯化劑、氯代磷酸二乙酯、苯磺酰氯反應(yīng)制備相應(yīng)的3，4，5-三甲氧基肉桂酸的酰基活性物，與1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽反應(yīng)制備1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，經(jīng)分離后與馬來酸成鹽制備馬來酸桂哌齊特，也可以直接在乙醇或丙酮溶液中，與馬來酸成鹽，經(jīng)結(jié)晶后，制備熔點(diǎn)高、晶型穩(wěn)定的馬來酸桂哌齊特，1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽可由氯乙酰吡咯啶與1∶1的哌嗪和哌嗪的雙鹽酸鹽混合物在低級(jí)醇類中反應(yīng)，再通入氯化氫制得，該過程具有操作簡(jiǎn)單，收率高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/00GK101492431SQ20091011890
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者付德才, 暢 劉, 鈺 康, 李志偉, 穎 王, 路翠羅 申請(qǐng)人:穎 王