專利名稱：：桂哌齊特一水合物、晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及桂哌齊特一水合物、晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：馬來酸桂哌齊特是桂哌齊特的馬來酸鹽，在中國上市的劑型主要為注射液。馬來酸桂哌齊特具有擴(kuò)張腦血管和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)代謝的雙重作用，近兩年在國內(nèi)已開始應(yīng)用于心腦血管的治療。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止&2+跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量，能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加，還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)，可通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。桂哌齊特的結(jié)構(gòu)式如下O馬來酸桂哌齊特進(jìn)入體內(nèi)起作用的是桂哌齊特，桂哌齊特也可以單獨成藥?，F(xiàn)在市場中的原料桂哌齊特為無定形粉末，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，它的結(jié)構(gòu)中有一順反異構(gòu)的雙鍵，在長期的存放過程中，其順式異構(gòu)體含量會明顯升高，而該順式異構(gòu)體具有較大的毒性，給藥品生產(chǎn)、原料藥的儲藏和運輸帶來了極大的不便，且對藥物安全性影響較大，給臨床應(yīng)用帶來一定的風(fēng)險。
發(fā)明內(nèi)容針對上述領(lǐng)域中的缺陷，本發(fā)明提供一種桂哌齊特的一水合物，難溶于水，易溶于無水乙醇，其高溫、光照、高濕下的化學(xué)穩(wěn)定性較桂哌齊特要好，提高了用藥穩(wěn)定性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下桂哌齊特一水合物，其特征在于1分子桂哌齊特中含有1個水分子，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)桂哌齊特一水合物，其晶型結(jié)構(gòu)具有如下特征以2e角度表示的x-射線粉末衍射在19.5±0.2，20.9±0.2，23.4±0.2處有特征峰。其晶型結(jié)構(gòu)還具有如下特征以2e角度表示的x-射線粉末衍射還在10.4±0.2，12.6±0.2，13.1±0.2，15.6±0.2，20.7±0.2有特征峰。其晶型結(jié)構(gòu)還具有如下特征以2e角度表示的X-射線粉末衍射還在9.2±0.2，10.5±0.2，11.9±0.2，12.6±0.2，18.2±0.2有特征峰。桂哌齊特一水合物的制備方法，是將桂哌齊特溶解于可溶或易溶溶劑中，或者溶解于能與水混溶的可溶或易溶溶劑與水形成的混合溶劑中，避光下靜置，析出晶體。所述可溶或易溶溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、匿S0、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、乙酸乙酉旨、甲酸乙酉旨、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇單甲醚中的一種或多種的混合溶劑。所述桂哌齊特溶解后避光下靜置時，還可以采用氣_液擴(kuò)散法或液_液擴(kuò)散法制得晶體。桂哌齊特一水合物的制備方法，用高于水沸點的易溶或可溶溶劑溶解桂哌齊特，再減壓蒸干溶劑，將殘余物靜置于減壓真空干燥箱中干燥過夜，或向殘余物中加乙醚析出，得到固體粉末。所述高于水沸點的易溶或可溶溶劑為正丁醇、甲苯、l，4-二氧六環(huán)、DMF中的一種或多種的混合溶劑。所述溶解時的溶劑與溶質(zhì)的比例為50-100ml:lg。所述桂哌齊特一水合物在制備治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。所述桂哌齊特一水合物制成的注射劑或緩釋片劑。本發(fā)明對桂哌齊特的溶解性實驗測試得出，桂哌齊特為有機(jī)中性分子，易溶于一般的有機(jī)溶劑，難溶或不溶水、四氯化碳、環(huán)己烷、正己烷、乙醚、石油醚等溶劑，易溶或可溶溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMS0、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、妣啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇單甲醚。將桂哌齊特溶于易溶或可溶溶劑或其混合溶劑中，避光下靜置下得到單晶樣品，稱此為晶型I。通過實驗PXRD(powderX_raydiffraction)禾口模擬PXRD(powderX_raydiffraction)圖可知，其具有相同的衍射峰，2e為10.4，12.6，13.1，15.6，19.5，20.7，21.0，23.5處有特征峰，說明所得實驗樣品為純品。本晶型29為10.4，12.6，19.5，21.0，23.5處的特征峰相對強(qiáng)度(1/1。)超過70%。通過熱重-熱差分析實驗和元素分析表明，晶型I為桂哌齊特一水合物。本發(fā)明桂哌齊特溶解后，避光下靜置，采用氣_液擴(kuò)散法或液_液擴(kuò)散法也制得上述晶型I，采用能與水混溶的易溶或可溶溶劑與水的混合溶劑將桂哌齊特溶解后，避光下靜置，同樣也得到上述晶型I。本發(fā)明用高于水沸點的易溶或可溶溶劑(如正丁醇、甲苯、1，4-二氧六環(huán)，DMF)溶解桂哌齊特，再減壓蒸干溶劑，將殘余物靜置于減壓真空干燥箱中干燥過夜或加乙醚析出，得到固體晶狀粉末，元素分析表明，其為桂哌齊特一水合物。經(jīng)PXRD粉末衍射圖和熱重?zé)岵罘治鰣D譜表明，它是與晶型I不同的晶型，其在2e為10.4，12.6，20.8，15.6，19.5，18.2，23.5處有特征峰，其中在2e為12.6，20.8，23.5處的特征峰相對強(qiáng)度(1/1。)超過70%，稱作晶型II。通過大量的實驗證明，本發(fā)明桂哌齊特一水合物的晶型I和晶型II的化學(xué)穩(wěn)定性非常好，在高溫、高濕、光照條件下，其順式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化比桂哌齊特的含量要少，而且在高濕和光照條件下，其順式異構(gòu)體比現(xiàn)在成藥中的原料藥馬來酸桂哌齊特的含量還要少，特別是晶型I，其化學(xué)穩(wěn)性定非常優(yōu)良，提高了藥物的安全性。圖1桂哌齊特一水合物晶型I的單晶圖，圖2桂哌齊特一水合物晶型I的實驗PXRD圖，圖3桂哌齊特一水合物晶型I的模擬PXRD圖，圖4桂哌齊特一水合物晶型I的TGA-DSC(thermogravimetricanalysis-differentialsca皿ingcalorimeter)圖，圖5桂哌齊特一水合物晶型II的PXRD(powderX-raydiffraction)圖，圖6桂哌齊特一水合物晶型II的TGA-DSC(thermogravimetricanalysis-differentialsca皿ingcalorimeter)圖。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實施例1桂哌齊特一水合物的制備1.1桂哌齊特溶解性測試選用常用溶劑包括水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、匿S0、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、乙酸乙酉旨、甲酸乙酉旨、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、THF、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇、乙醚、乙二醇單甲醚、石油醚等32種。由于桂哌齊特為有機(jī)中性分子，易溶于一般的有機(jī)溶劑。溶解性測試結(jié)果表明除水、四氯化碳、環(huán)己烷、正己烷、乙醚、石油醚為難溶或不溶溶劑外，其余屬于易溶或可溶溶劑。1.2桂哌齊特一水合物晶型I的制備方法1、采用單一的可溶或易溶溶劑制備單晶具體實驗操作為在避光條件下，稱取1.0g的桂哌齊特樣品，加入適量的可溶或易溶溶劑將其溶解，同時不斷攪拌，30min后，將此溶液過濾，濾液避光放置，幾天后可得到了單晶樣品。其中可溶或易溶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、匿S0、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、乙酸乙酉旨、甲酸乙酉旨、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇單甲醚等24種。方法n、采用混合溶劑培養(yǎng)單晶a)兩種可溶或易溶溶劑之間混合具體實驗操作為在避光條件下，稱取1.0g的桂哌齊特樣品，兩種可溶或易溶溶劑按一定的比例混合將其溶解，同時不斷攪拌，30min后，將此溶液過濾，濾液避光放置，幾天后可得到單晶樣品。其中可溶或易溶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、匿S0、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、乙酸乙酉旨、甲酸乙酉旨、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇單甲醚等24種。b)能與水混溶的可溶或易溶溶劑與水之間混合具體實驗操作為在避光條件下，稱取1.Og的桂哌齊特樣品，兩種溶劑按一定的比例混合將其溶解，同時不斷攪拌，30min后，將此溶液過濾，濾液避光放置，幾天后可得到單晶樣品。其中用到的能與水混溶的溶劑有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、丙酮、THF、乙二醇、乙二醇單甲醚等16種。方法ni、采用"氣-液"擴(kuò)散的方法培養(yǎng)單晶具體實驗操作為在避光條件下，稱取1.Og的桂哌齊特樣品，加入適量的可溶或易溶溶劑將其溶解，同時不斷攪拌，30min后，將此溶液過濾，濾液避光置于密閉容器中放置，用乙醚作為氣體擴(kuò)散劑，幾天后可得到單晶樣品。其中用到可溶或易溶溶劑有正丁醇、DMF、DMSO、乙二醇、乙二醇單甲醚等5種。方法IV、采用"液-液"擴(kuò)散的方法培養(yǎng)單晶具體實驗操作為在避光條件下，稱取1.Og的桂哌齊特樣品，加入適量的可溶或易溶溶劑將其溶解，同時不斷攪拌，30min后，將此溶液過濾，選取難溶或不溶溶劑作為擴(kuò)散劑，在濾液上鋪放一層擴(kuò)散劑或?qū)V液鋪放于擴(kuò)散劑上，密閉避光放置，幾天后可得到單晶樣品。其中用到可溶或易溶溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、DMF、DMS0、甲苯、l，4-二氧六環(huán)、乙腈、乙二醇、乙二醇單甲醚等11種；難溶或不溶溶劑為環(huán)己烷、正己烷、乙醚、石油醚、四氯化碳等5種。1.3桂哌齊特一水合物晶型II的制備具體實驗操作為(1)在避光條件下，將2.Og的桂哌齊特溶于150ml比水沸點高的易溶或可溶的溶劑中，在7(TC減壓條件下將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完全，得到油狀物，將此油狀物置于5(TC減壓真空干燥箱中放置過夜，得到固體粉末樣品。其中用到的比水沸點高的可溶溶劑為正丁醇。(2)在避光條件下，將2.Og的桂哌齊特溶于150ml比水沸點高的易溶或可溶的溶劑中，在7(TC減壓條件下將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完全，得到油狀物，將此油狀物用乙醚析出或，得到固體粉末樣品。其中用到的比水沸點高的易溶或可溶溶劑為正丁醇、甲苯、l，4-二氧六環(huán)、DMF等4種。實施例2、桂哌齊特一水合物晶型I、晶型II的圖譜表征儀器PXRD:晶型1、晶型II的粉末X-射線衍射圖用CuKa-線束U.54lA),通過D/MAX-RB型X射線衍射儀測得。TG/DSC:日本導(dǎo)津DSC-40M，DTA-40MThermalAnalysis,升溫速率10°/min，氮氣氣氛，流量40ml/min。元素分析德國ELEMENTARVarioELIII。單晶衍射儀BrukerSMARTAPEX2。2.1桂哌齊特一水合物晶型I的表征2.1.1桂哌齊特一水合物晶型I的單晶圖(見圖1)2.1.2桂哌齊特一水合物多種溶劑下所得的單晶的單胞參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.1.3桂哌齊特一水合物晶型I的實驗X-粉末衍射(PXRD)圖(見圖2)實驗X-粉末衍射(PXRD)圖是將所得晶型I的單晶樣品制成的粉末得到PXRD圖，溶劑丙酮/H20其中特征峰統(tǒng)計見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由實驗PXRD和模擬PXRD圖可知實驗PXRD和模擬PXRD衍射峰吻合很好，這說明所得實驗樣品為單一相。2.1.5桂哌齊特一水合物晶型I的熱重_熱差分析(TGA-DSC)見圖4從該上熱重-熱差分析圖譜表明在IO(TC之前全部失去結(jié)晶水，熔點為119.79°C。2.1.6桂哌齊特一水合物晶型I的元素分析溶劑丙酮/H20<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>元素分析表明晶型I為含一個水的水合物，這一點與單晶XRD和熱重分析結(jié)果是一致的2.2桂哌齊特一水合物晶型II的表征2.2.1桂哌齊特一水合物晶型II的PXRD粉末衍射圖(見圖5)溶劑正丁醇(旋干真空干燥箱放置過夜)其中特征峰統(tǒng)計見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.2.2桂哌齊特晶型II的熱重-熱差分析(TGA-DSC)見圖6從該熱重-熱差分析圖譜表明晶型1I在87.3t:左右失去結(jié)晶水，熔點為126.04°C。從熱重失重來看，此樣品分解前失重4.78%;從熱差分析結(jié)果表明，與晶型I的DSC曲線相差較大，這點與粉末XRD粉末衍射表明它們?yōu)椴煌汀?.2.3桂哌齊特晶型II的元素分析<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>元素分析表明晶型II為含一水分子的水合物，這一點與熱重分析結(jié)果是一致的。實施例3桂哌齊特一水合物的性能檢測3.l溶解性按中國藥典2005年版二部凡例方法，對桂哌齊特及桂哌齊特晶型I和晶型II進(jìn)行了溶解性的測定。樣品水無水乙醇桂哌齊特一水合物晶型I不溶，<0.lmg/ml易溶，O.167g/ml桂哌齊特一水合物晶型II不溶，<0.lmg/ml易溶，0.207g/ml桂哌齊特不溶，<0.lmg/ml易溶，O.198g/ml試驗結(jié)果表明，桂哌齊特及其本發(fā)明晶型I，晶型II溶解性質(zhì)相近，在水中均為不溶，在無水乙醇中易溶。3.2化學(xué)穩(wěn)定性采用影響因素試驗的條件，探討在高溫、光照條件的下穩(wěn)定性。3.2.1高溫穩(wěn)定性的評價取供試品適量，置表面皿中，置溫度為6(TC條件下放置10天，于第IO天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標(biāo)并將結(jié)果與0天比較，見下表。10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>3.2.2光照穩(wěn)定性試驗取供試品適量，置表面皿中，置照度為4500LX條件下放置IO天，于第IO天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標(biāo)并將結(jié)果與0天比較，見下表。名稱時間(天)性狀水分有關(guān)物質(zhì)％含量％異構(gòu)體％其他％桂哌齊特晶型Io天類白色粉末4.4900.18499.59桂哌齊特晶型I10天類白色粉末4.610.0430.41198.91桂哌齊特晶型no天微黃色粉末3.420.0710.36499.68桂哌齊特晶型nio天微黃色粉末4.280.1650.51799.12桂哌齊特o天微黃色粉末4.520.0950.42799.34桂哌齊特10天微黃色粉末4.480.1980.69898.53馬來酸桂哌齊特o天微黃色粉末-0.0430.082-馬來酸桂哌齊特io天微黃色粉末-0.4180.131-3.2.3高濕穩(wěn)定性評價取供試品適量，置表面皿中，置相對濕度為92.5%條件下放置IO天，于第10天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標(biāo)并將結(jié)果與0天比較，見下表。11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3.2.4上述各指標(biāo)變化率比較見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述結(jié)果顯示，兩種晶型有不同程度降解，但變化程度無明顯差異，而桂哌齊特有關(guān)物質(zhì)含量顯著增加，含量顯著下降，表明本發(fā)明晶型I和晶型II比桂哌齊特顯著穩(wěn)定；相比之下，晶型I又比晶型II要穩(wěn)定，在光照條件下，兩晶型的異構(gòu)體轉(zhuǎn)化都比馬來酸桂哌齊特要少，10天測定各條件水分無區(qū)別，尤其是高溫與高濕考察樣品水分相當(dāng)，表明兩晶型無明顯吸水性。制劑實施例1本發(fā)明化合物注射液的制備處方桂哌齊特一水合物80g50%乙醇500ml0.lmol/L的鹽酸適量注射用水加至2000ml_共制備1000支制備工藝提前一天處理配液用的管道及容器，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗，將桂哌齊特一水合物加入配液量20倍的注射用水與50%乙醇中加熱攪拌溶解完全，加入0.lmol/L的鹽酸，補(bǔ)加注射用水至全量。加入配液量O.1%的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值，經(jīng)0.45iim的微孔濾膜精濾，檢查溶液的澄明度，半成品化驗。將溶液熔封于玻璃安瓿中。10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。趁熱將樣品放入0.01%的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。燈檢，成品全檢，包裝入庫。制劑實施例2本發(fā)明化合物緩釋片的制備處方桂哌齊特一水合物500g乙基纖維素300g1%HPMC的50%乙醇水溶液150g硬脂酸鎂15g_共制備1000片制備工藝制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩；將原料、乙基纖維素混合均勻，加入混合制粒機(jī)，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液，攪拌15分鐘，制成顆粒；顆粒在低于5(TC的條件下烘干；取出用18目篩整粒，干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。1權(quán)利要求桂哌齊特一水合物，其特征在于1分子桂哌齊特中含有1個水分子，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示F200810225878XC0000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求i所述的桂哌齊特一水合物，其晶型結(jié)構(gòu)具有如下特征以2e角度表示的X-射線粉末衍射在19.5±0.2，20.9±0.2，23.4±0.2處有特征峰。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的桂哌齊特一水合物，其晶型結(jié)構(gòu)還具有如下特征以2e角度表示的X-射線粉末衍射還在10.4±0.2，12.6±0.2，13.1±0.2，15.6±0.2，20.7±0.2有特征峰。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的桂哌齊特一水合物，其晶型結(jié)構(gòu)還具有如下特征以2e角度表示的X-射線粉末衍射還在9.2±0.2，10.5±0.2，11.9±0.2，12.6±0.2，18.2±0.2有特征峰。5.權(quán)利要求3所述的桂哌齊特一水合物的制備方法，是將桂哌齊特溶解于可溶或易溶溶劑中，或者溶解于能與水混溶的可溶或易溶溶劑與水形成的混合溶劑中，避光下靜置，析出晶體。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，所述可溶或易溶溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMS0、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、妣啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、、乙二醇、乙二醇單甲醚中的一種或多種的混合溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，所述桂哌齊特溶解后避光下靜置時，采用氣_液擴(kuò)散法或液_液擴(kuò)散法制得晶體。8.權(quán)利要求4所述的桂哌齊特一水合物的制備方法，用高于水沸點的易溶或可溶溶劑溶解桂哌齊特，再減壓蒸干溶劑，將殘余物靜置于減壓真空干燥箱中干燥過夜，或向殘余物中加乙醚析出，得到固體粉末。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述制備方法，所述高于水沸點的易溶或可溶溶劑為正丁醇、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、DMF中的一種或多種的混合溶劑。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述制備方法，所述溶解時的溶劑與溶質(zhì)的比例為50-100ml:lg。11.權(quán)利要求1-4任一項所述桂哌齊特一水合物在制備治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。12.如權(quán)利要求l-4任一項所述桂哌齊特一水合物制成的注射劑或緩釋片劑。全文摘要本發(fā)明涉及“桂哌齊特一水合物、晶型及其制備方法”，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明制備得到桂哌齊特一水合物的晶型I和晶型II，其化學(xué)穩(wěn)定性非常好，在高溫、高濕、光照條件下，其順式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化比桂哌齊特的含量要少，而且在高濕和光照條件下，其順式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化比現(xiàn)在成藥中的原料藥馬來酸桂哌齊特的含量還要少，特別是晶型I，其化學(xué)穩(wěn)性定非常優(yōu)良，提高了藥物的安全性。文檔編號C07D295/00GK101735172SQ200810225878公開日2010年6月16日申請日期2008年11月4日優(yōu)先權(quán)日2008年11月4日發(fā)明者車馮升申請人:北京四環(huán)制藥有限公司