專利名稱：一種新路線的馬來酸桂哌齊特化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新路線的馬來酸桂哌齊特化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特，化學(xué)名為(E)-1-{4-[(3，4，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二鹽酸，分子式C22H31N3O5·C4H4O4，分子量533.58，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝，臨床上適用于腦血管疾病、心血管疾病、外周血管疾病的治療。
中國專利CN1246310C公開了一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，合成路線為

該專利中采用了氯化亞楓和石油醚作為催化劑，毒性較大，污染嚴(yán)重，而且反應(yīng)步驟較多，收率低。
專利文獻(xiàn)US3634411中公開了一種馬來酸桂哌齊特的合成路線，如下
以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯與1-哌嗪乙?；量┼し磻?yīng)，以NaHCO3為縛酸劑在無水苯中反應(yīng)制得桂哌齊特，再與馬來酸成鹽；該法所用的溶劑無水苯毒性較強(qiáng)，在制藥行業(yè)現(xiàn)在已經(jīng)限制使用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新路線的馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，使用二(三氯甲基)碳酸酯作為酸的活化基團(tuán)，簡化了反應(yīng)步驟，降低了成本低，減少了環(huán)境污染。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供一種馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪的步驟。
具體路線為
上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩爾比為2-3∶1，優(yōu)選摩爾比為2.5∶1。
作為優(yōu)選地，上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入有機(jī)溶劑中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，在室溫下攪拌3小時除去溶媒后，冷卻，加入哌嗪和堿性溶液，低溫下攪拌，反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其中，所述的有機(jī)溶劑沒有特別限制，例如可以為二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯，其中更優(yōu)選為二氯甲烷。
上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其中，所述的堿性溶液可以為濃度25％氫氧化鉀水溶液、10％氫氧化鈉水溶液、20％氨水溶液，其中更優(yōu)選25％氫氧化鉀水溶液。
作為本發(fā)明一具體實(shí)施方案，提供一種馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于合成步驟為 (1)氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)生成氯乙?；量┼?；
(2)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；
(3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪和氯乙酰基吡咯啶反應(yīng)制得桂哌齊特；
(4)桂哌齊特和馬來酸在無水乙醇條件下反應(yīng)生成馬來酸桂哌齊特。

其中，上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中，二(三氯甲基)碳酸酯的二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩爾比為2-3∶1，優(yōu)選摩爾比為2.5∶1。
優(yōu)選地，上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入有機(jī)溶劑(如優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯，其中更優(yōu)選為二氯甲烷)中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，在室溫下攪拌3小時，除去溶媒后，冷卻，加入哌嗪和堿性溶液(如優(yōu)選為濃度25％氫氧化鉀水溶液、10％氫氧化鈉水溶液、20％氨水溶液，其中更優(yōu)選25％氫氧化鉀水溶液)，低溫下攪拌，反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
更優(yōu)選地，上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入二氯甲烷中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，室溫?cái)嚢?小時，然后減壓蒸餾二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入哌嗪和25％氫氧化鉀水溶液，在0-5℃下攪拌2小時，析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
更優(yōu)選地，上述所述的馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(1)為將氯乙酰氯加入氯仿中，攪拌下降溫-10℃至-5℃，慢慢滴加四氫吡咯和三乙胺的氯仿溶液，期間溫度不高于0℃，滴完后，攪拌恢復(fù)至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，生成氯乙酰基吡咯啶。
更優(yōu)選地，上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于步驟(3)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪溶于二氯甲烷中，攪拌下加入氫氧化鉀水溶液，冰浴冷卻，加入氯乙酰基吡咯，攪拌反應(yīng)生成桂哌齊特。
更優(yōu)選地，上述所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于步驟(4)為將桂哌齊特加入無水乙醇中，滴加馬來酸的無水乙醇溶液，析出白色固體，靜置過濾，得產(chǎn)品馬來酸桂哌齊特。
更具體地說，作為本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案之一，本發(fā)明提供的一種新路線的馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其總合成路線為
上述的馬來酸桂哌齊特化合物，具體地說，其各合成步驟為 (1)氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)生成氯乙酰基吡咯啶；(2)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯條件下反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；(3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪和氯乙?；量┼し磻?yīng)制得桂哌齊特；(4)桂哌齊特和馬來酸在無水乙醇條件下反應(yīng)生成馬來酸桂哌齊特。
其中，步驟(1)為將氯乙酰氯加入氯仿中，攪拌下降溫-10℃至-5℃，慢慢滴加四氫吡咯和三乙胺的氯仿溶液，期間溫度不高于0℃，滴完后，攪拌恢復(fù)至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，加水洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，得褐色液體，室溫放置固化，得產(chǎn)品氯乙?；量┼?； 其中，步驟(2)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入二氯甲烷中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，室溫?cái)嚢?小時，然后減壓蒸餾二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入哌嗪和25％氫氧化鉀水溶液，在0-5℃下攪拌2小時，析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪； 其中，步驟(3)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪溶于二氯甲烷中，攪拌下加入氫氧化鉀水溶液，冰浴冷卻，加入氯乙?；量?，在此溫度下攪拌2小時，過濾，用鹽酸充分振搖，分去二氯甲烷，水層用少量二氯甲烷洗滌，再用氫氧化鈉中和至pH＝8-9，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得桂哌齊特； 其中，步驟(4)為將桂哌齊特加入無水乙醇中，滴加馬來酸的無水乙醇溶液，析出白色固體，靜置過濾，得產(chǎn)品馬來酸桂哌齊特。
本發(fā)明還包括馬來酸桂哌齊特化合物的精制步驟將馬來酸桂哌齊特加入無水乙醇中重結(jié)晶，得高純度精制品。
本合成路線通過使用二(三氯甲基)碳酸酯作為酸的活化基團(tuán)，不用拿到固體，直接可以投入下步反應(yīng)，簡化了反應(yīng)步驟，減少了給環(huán)境帶來的污染，且先與哌嗪反應(yīng)有效的分離了過量的哌嗪，簡化的處理步驟，使后面提純變得容易。

具體實(shí)施例方式 以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例1馬來酸桂哌齊特的制備 (1)將氯乙酰氯22.2g加入90mL氯仿中，攪拌下降溫至-10℃，慢慢滴加14g四氫吡咯和21g三乙胺的氯仿溶液36ml，期間溫度不高于0℃，滴完后，攪拌恢復(fù)至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1小時，加水洗滌三次，每次30ml，無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，得褐色液體，室溫放置固化，得產(chǎn)品24g； (2)將3，4，5-三甲氧基肉桂酸9.6g混懸于二氯甲烷30g中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯30g，室溫?cái)嚢?小時，然后減壓蒸餾二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入哌嗪8.2g和25％氫氧化鉀水溶液50ml，在0℃下攪拌2小時，析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪11.7g，收率96％； (3)將3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪11g溶于二氯甲烷30ml中，攪拌下加入25％氫氧化鉀水溶液20ml，冰浴冷卻，分三次加入氯乙?；量?.3g，加完后，在此溫度下攪拌2小時，過濾，用5％鹽酸13mL充分振搖，分去二氯甲烷，水層用少量二氯甲烷洗滌后，再用20％氫氧化鈉中和至pH＝8，用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用20mL水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得15g粘稠狀產(chǎn)品； (4)取桂哌齊特堿15g加入無水乙醇150mL，滴加5.3g馬來酸的無水乙醇溶液23mL，析出白色固體，靜置過濾，得產(chǎn)品17.4g，熔點(diǎn)172℃。
實(shí)施例2馬來酸桂哌齊特的制備 (1)將氯乙酰氯44.3g加入200mL氯仿中，攪拌下降溫至-5℃，慢慢滴加28.4g四氫吡咯和45g三乙胺的氯仿溶液36m1，期間溫度不高于0℃，滴完后，攪拌恢復(fù)至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1小時，加水洗滌三次，每次50ml，無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，得褐色液體，室溫放置固化，得產(chǎn)品48.5g； (2)將3，4，5-三甲氧基肉桂酸19.3g混懸于二氯甲烷60g中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯60g，室溫?cái)嚢?小時，然后減壓蒸餾二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入哌嗪16.5g和25％氫氧化鉀水溶液100ml，在0℃下攪拌2小時，析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪23.7g，收率95.5％； (3)將3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪23g溶于二氯甲烷60ml中，攪拌下加入25％氫氧化鉀水溶液40ml，冰浴冷卻，分三次加入氯乙酰基吡咯10.6g，加完后，在此溫度下攪拌2小時，過濾，用5％鹽酸25mL充分振搖，分去二氯甲烷，水層用少量二氯甲烷洗滌后，再用20％氫氧化鈉中和至pH＝9，用80mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用40mL水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得31.8g粘稠狀產(chǎn)品； (4)取桂哌齊特堿31.8g加入無水乙醇300mL，滴加10.8g馬來酸的無水乙醇溶液50mL，析出白色固體，靜置過濾，得產(chǎn)品36.4g，熔點(diǎn)173℃。
結(jié)構(gòu)確證 ESI417.23(〔M+H〕+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.86(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ1.95(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ3.38(m，2H，pyrrolidine，-CH2-/piperazine，-CH2-N-CH2-)，δ3.44(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ3.81(s，2H，-N-CH2-CO-)，δ3.85(s，3H，-OCH3)，δ3.87(s，6H，2×-OCH3-)，δ3.97(br，4H，piperazine，-CH2-N-CH2-)，δ6.28(s，2H，maleic acid，2×-CH＝)，δ6.73(d，1H，-CH＝)，δ6.75(s，2H，ArH)，δ7.58(d，1H，-CH＝)，δ13.66(br，2H，maleicacid，2×-COOH)。
實(shí)施例3馬來酸桂哌齊特的精制 取馬來酸桂哌齊特鹽10g，加140mL無水乙醇重結(jié)晶，得9.5g產(chǎn)品，收率95％，熔點(diǎn)172℃。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的馬來酸桂哌齊特化合物，
其特征在于包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪的步驟，具體路線為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特化合物，其特征在于加入的二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩爾比為2-3∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入有機(jī)溶劑(優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯，其中更優(yōu)選為二氯甲烷)中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，在室溫下攪拌3小時，除去溶媒后，冷卻，加入哌嗪和堿性溶液(優(yōu)選為25％氫氧化鉀水溶液、10％氫氧化鈉水溶液、20％氨水溶液，其中更優(yōu)選濃度25％氫氧化鉀水溶液)，低溫下攪拌，反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
4.一種馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于合成步驟為(1)氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)生成氯乙酰基吡咯啶；
(2)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；
(3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪和氯乙酰基吡咯啶反應(yīng)制得桂哌齊特；
(4)桂哌齊特和馬來酸在無水乙醇條件下反應(yīng)生成馬來酸桂哌齊特。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中，二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩爾比為2-3∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入有機(jī)溶劑(優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯，其中更優(yōu)選為二氯甲烷)中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，在室溫下攪拌3小時，除去溶媒后，冷卻，加入哌嗪和堿性溶液(優(yōu)選為25％氫氧化鉀水溶液、10％氫氧化鈉水溶液、20％氨水溶液，其中更優(yōu)選25％氫氧化鉀水溶液)，低溫下攪拌，反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入二氯甲烷中，攪拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，室溫?cái)嚢?小時，然后減壓蒸餾二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入哌嗪和25％氫氧化鉀水溶液，在0-5℃下攪拌2小時，析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7所述的馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(1)為將氯乙酰氯加入氯仿中，攪拌下降溫-10℃至-5℃，慢慢滴加四氫吡咯和三乙胺的氯仿溶液，期間溫度不高于0℃，滴完后，攪拌恢復(fù)至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，生成氯乙酰基吡咯啶。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-8所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于步驟(3)為將3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪溶于二氯甲烷中，攪拌下加入氫氧化鉀水溶液，冰浴冷卻，加入氯乙?；量?，攪拌反應(yīng)生成桂哌齊特。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-9所述馬來酸桂哌齊特化合物的合成方法，其特征在于步驟(4)為將桂哌齊特加入無水乙醇中，滴加馬來酸的無水乙醇溶液，析出白色固體，靜置過濾，得產(chǎn)品馬來酸桂哌齊特。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新路線的馬來酸桂哌齊特化合物，具體地說，所述方法包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反應(yīng)生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪的步驟。本發(fā)明通過使用二(三氯甲基)碳酸酯作為酸的活化基團(tuán)，簡化了反應(yīng)步驟，減少了給環(huán)境帶來的污染，且先與哌嗪反應(yīng)有效的分離了過量的哌嗪，簡化的處理步驟，使后面提純變得容易。
文檔編號C07C57/145GK101774983SQ20101001164
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月21日
發(fā)明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司