專利名稱：穩(wěn)定的桂哌齊特水溶性鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽，并提供了其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴(yán)重威脅我國人民健康的常見病和多發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是當(dāng)今醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要課題。
桂哌齊特，英文名為Cinepazide，化學(xué)名為(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，結(jié)構(gòu)式如下所示。馬來酸桂哌齊特是一種具有多種藥物作用的新藥，療效確切、不良反應(yīng)小，最先在法國上市，由法國迪朗藥廠生產(chǎn)，并在歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家廣泛應(yīng)用。具有擴張腦血管和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)代謝的雙重作用，近兩年在國內(nèi)已開始應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；能增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)；可通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。臨床可用于下列疾病的治療腦血管疾病腦動脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；心血管疾病冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應(yīng)配合有關(guān)藥物綜合治療；外周血管疾病下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。
目前上市的為馬來酸桂哌齊特注射液，貯藏時需遮光、密閉保存，限制了其臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種優(yōu)于桂哌齊特馬來酸鹽的水溶性鹽，使其光穩(wěn)定性提高。
經(jīng)過發(fā)明人大量的創(chuàng)造性勞動，提供了桂哌齊特的鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，經(jīng)實驗證實，這三種鹽與上市的馬來酸鹽相比，其原料的光穩(wěn)定性均有了顯著的提高，而且鹽酸鹽的水溶性有顯著提高。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽，尤其為鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，其分子式中桂哌齊特與鹽酸、磷酸或硫酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶5，優(yōu)選為1∶1、1∶2或1∶3，最佳為1∶1。
本發(fā)明還提供了桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法，成本低廉，工藝簡單，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法為將桂哌齊特溶于溶劑中，滴加酸，靜置成鹽，析晶，得粗品。其中，桂哌齊特與酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶5；所用溶劑為低級醇、酮、酯的含水有機溶劑或有機溶劑，成鹽最好于低溫或常溫下靜置0.5～10h。還可將粗品重結(jié)晶，得精制品。所有操作均應(yīng)避光進(jìn)行。
下面提供了桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽的制備方法及其產(chǎn)物桂哌齊特鹽酸鹽的制備取桂哌齊特，投入反應(yīng)瓶中，然后加入乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加鹽酸/乙醇，滴加完畢后攪拌，靜置，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色磷酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到乙醇/水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末。
桂哌齊特與鹽酸的摩爾配比大約為1∶1、1∶2或1∶3時，分別得到下列桂哌齊特鹽酸鹽桂哌齊特鹽酸鹽(C22H31N3O5·HCl)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特鹽酸鹽(C22H31N3O5·2HCl)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特鹽酸鹽(C22H31N3O5·3HCl)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特磷酸鹽的制備取桂哌齊特，投入反應(yīng)瓶中，然后加入乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加磷酸/乙醇，滴加完畢后攪拌，靜置，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色桂哌齊特磷酸鹽粗品。將粗品加入到乙醇/水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末。
桂哌齊特與磷酸的摩爾配比大約為1∶1、1∶2或1∶3時，分別得到下列桂哌齊特磷酸鹽
桂哌齊特磷酸鹽(C22H31N3O5·H3PO4)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特磷酸鹽(C22H31N3O5·2H3PO4)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特磷酸鹽(C22H31N3O5·3H3PO4)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特硫酸鹽的制備取桂哌齊特，投入反應(yīng)瓶中，然后加入乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加硫酸/乙醇，滴加完畢后攪拌，靜置，過濾，得到類白色桂哌齊特硫酸鹽粗品。將粗品加入到乙醇/水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末。
桂哌齊特與硫酸的摩爾配比大約為1∶1、1∶2或1∶3時，分別得到下列桂哌齊特硫酸鹽桂哌齊特硫酸鹽(C22H31N3O5·H2SO4)，結(jié)構(gòu)式如下 桂哌齊特硫酸鹽(C22H31N3O5·2H2SO4)，結(jié)構(gòu)式如下
桂哌齊特硫酸鹽(C22H31N3O5·3H2SO4)，結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽，可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料制成任一臨床上可接受的劑型，優(yōu)選注射劑或口服制劑。注射劑包括包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，例如無菌溶液型注射液、乳液型注射液、混懸型注射液、凍干無菌粉末、滴注用無菌濃溶液等?？诜苿┌ㄆ瑒?、膠囊劑、顆粒劑、丸劑和口服溶液劑等，例如口服普通片、咀嚼片、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片、硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊、可溶顆粒、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒、滴丸、口服液、糖漿等。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽在制成口服制劑時，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明還提供了桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽在制備治療心腦血管疾病和外周血管疾病的藥物中的應(yīng)用。桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽可通過血腦屏障，在超早期發(fā)揮內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用，能夠多途徑阻斷缺血級聯(lián)反應(yīng)，并對血壓、心率無不良影響，使用安全，無明顯毒副作用，為心腦血管疾病尤其是腦保護(hù)的藥物治療提供了全新的選擇，值得在臨床推廣應(yīng)用。
本發(fā)明的桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽與已上市的桂哌齊特馬來酸鹽相比，其中鹽酸鹽的溶解度有了明顯改善，磷酸鹽和硫酸鹽馬來酸鹽溶解度相近，結(jié)果見表1。
表1 在水中的溶解度的比較
本發(fā)明的桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽的原料在水溶液中的光穩(wěn)定性與桂哌齊特馬來酸鹽相比有了顯著的提高，參照2005版中國藥典二部附錄中的方法進(jìn)行試驗，光照4500Lx的條件下放置5天進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表2。
表2 水溶液的光照穩(wěn)定性的比較(光照4500Lx，10天)
以上結(jié)果說明，本發(fā)明的桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽的水溶液與已上市的桂哌齊特馬來酸鹽的水溶液比較，對光的穩(wěn)定性有了顯著的提高，遇光放置不易變質(zhì)，而且鹽酸鹽的溶解性也顯著提高，這三種鹽均出現(xiàn)了意想不到的效果。而且由于鹽酸、磷酸、硫酸的成本低廉，與桂哌齊特成鹽的工藝簡單且純度高(含量＞99％)、得率較高，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
以下通過實施例的形式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1、桂哌齊特鹽酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證桂哌齊特鹽酸鹽(C22H31N3O5·HCl)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入60ml95％乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加3.7g鹽酸(36～38％，約36mmol)/10ml95％乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色鹽酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇/15ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末14.7g，收率90.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.92[m，4H]，2.08[brs，1H]，2.58[m，4H]，3.01[m，4H]，3.21[s，2H]，3.54[m，4H]，3.62[s，9H]，6.35[s，2H]，6.97[d，1H]，7.56[d，1H]IR(KBr)cm-13424，2947，2938，2843，1634，1601，1528，1434，1224，1067，845，564，526元素分析(C22H31N3O5·HCl)C，58.17％；H，7.17％；Cl，7.80％；N，9.24％(理論C，58.21％；H，7.11％；Cl，7.81％；N，9.26％)桂哌齊特鹽酸鹽(C22H31N3O5·2HCl)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入60ml95％乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加7.3g鹽酸(36～38％，約72mmol)/20ml95％乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色鹽酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末15.7g，收率89.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.96[m，4H]，2.01[brs，2H]，2.64[m，4H]，3.07[m，4H]，3.21[s，2H]，3.44[m，4H]，3.78[s，9H]，6.24[s，2H]，6.92[d，1H]，7.45[d，1H]IR(KBr)cm-13429，2951，2932，2844，1638，1602，1519，1430，1227，1061，842，569，522元素分析(C22H31N3O5·2HCl)C，53.82％；H，6.82％；Cl，14.41％；N，8.54％(理論C，53.88％；H，6.78％；Cl，14.46％；N，8.57％)桂哌齊特鹽酸鹽(C22H31N3O5·3HCl)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入60ml95％乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加11.0g鹽酸(36～38％，約108mmol)/20ml95％乙醇，滴加完畢后40℃攪拌1h，靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色鹽酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末17.5g，收率92.4％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.89[m，4H]，2.06[brs，3H]，2.66[m，4H]，3.04[m，4H]，3.23[s，2H]，3.55[m，4H]，3.78[s，9H]，6.34[s，2H]，7.02[d，1H]，7.58[d，1H]IR(KBr)cm-13442，2957，2936，2858，1646，1615，1517，1424，1235，1068，845，578，524元素分析(C22H31N3O5·3HCl)C，50.10％；H，6.53％；Cl，20.17％；N，7.97％(理論C，50.15％；H，6.50％；Cl，20.19％；N，7.98％)
實施例2、桂哌齊特磷酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證桂哌齊特磷酸鹽(C22H31N3O5·H3PO4)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入80ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加4.2g磷酸(36mmol)/10ml乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色磷酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到70ml乙醇/10ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末15.7g，收率84.8％。
IR(KBr)cm-13436，2947，2938，2845，1631，1609，1515，1436，1227，1068，847，562，5271H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.04[m，4H]，2.08[brs，3H]，2.69[m，4H]，3.11[m，4H]，3.26[s，2H]，3.49[m，4H]，3.74[s，9H]，6.28[s，2H]，7.05[d，1H]，7.55[d，1H]元素分析(C22H31N3O5·H3PO4)C，51.21％；H，6.71％；N，8.14％；P，6.00％(理論C，51.26％；H，6.65％；N，8.15％；P，6.01％)桂哌齊特磷酸鹽(C22H31N3O5·2H3PO4)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入80ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加8.4g磷酸(72mmol)/20ml乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色磷酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到90ml乙醇/15ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末18.5g，收率83.9％。
IR(KBr)cm-13454，2952，2937，2848，1642，1615，1523，1435，1234，1057，847，565，5261H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.04[m，4H]，2.07[brs，6H]，2.71[m，4H]，3.09[m，4H]，3.30[s，2H]，3.49[m，4H]，3.79[s，9H]，6.43[s，2H]，7.03[d，1H]，7.62[d，1H]元素分析(C22H31N3O5·2H3PO4)C，43.02％；H，6.11％；N，6.83％；P，10.08％(理論C，43.07％；H，6.08％；N，6.85％；P，10.10％)桂哌齊特磷酸鹽(C22H31N3O5·3H3PO4)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入80ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加12.6g磷酸(108mmol)/30ml乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置2h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色磷酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到110ml乙醇/20ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末21.5g，收率84.1％。
IR(KBr)cm-13437，2957，2924，2837，1631，1600，1523，1435，1233，1064，847，568，5221H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.08[m，4H]，2.11[brs，9H]，2.72[m，4H]，3.18[m，4H]，3.38[s，2H]，3.60[m，4H]，3.84[s，9H]，6.35[s，2H]，7.10[d，1H]，7.67[d，1H]元素分析(C22H31N3O5·3H3PO4)C，37.10％；H，5.72％；N，5.90％；P，13.03％(理論C，37.14％；H，5.67％；N，5.91％；P，13.06％)
實施例3、桂哌齊特硫酸硫酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證桂哌齊特硫酸鹽(C22H31N3O5·H2SO4)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入80ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加3.8g硫酸(約36mmol)/10ml乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置2h，過濾，得到類白色硫酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末15.8g，收率85.3％。
IR(KBr)cm-13427，2976，2945，2866，1652，1604，1506，1431，1245，1154，1125，1065，859，587，5281H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.04[m，4H]，2.09[brs，2H]，2.67[m，4H]，3.10[m，4H]，3.28[s，2H]，3.41[m，4H]，3.79[s，9H]，6.35[s，2H]，7.08[d，1H]，7.63[d，1H]元素分析(C22H31N3O5·H2SO4)C51.21％H6.51％N8.07％S6.19％(理論C51.25％H6.45％N8.15％S6.22％)桂哌齊特硫酸鹽(C22H31N3O5·2H2SO4)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入80ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加7.6g硫酸(約72mmol)/20ml乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置2h，過濾，得到類白色硫酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到100ml乙醇/25ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末19.0g，收率86.2％。
IR(KBr)cm-13442，2974，2943，2864，1655，1611，1503，1434，1248，1162，1133，1072，864，588，5241H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.05[m，4H]，2.12[brs，4H]，2.75[m，4H]，3.14[m，4H]，3.38[s，2H]，3.54[m，4H]，3.85[s，9H]，6.37[s，2H]，7.04[d，1H]，7.66[d，1H]元素分析(C22H31N3O5·2H2SO4)C，43.03％；H，5.78％；N，6.84％；S，10.41％(理論C，43.06％；H，5.75％；N，6.85％；S，10.45％)桂哌齊特硫酸鹽(C22H31N3O5·3H2SO4)的制備及結(jié)構(gòu)確證取桂哌齊特15g(36mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入80ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加11.4g硫酸(約108mmol)/30ml乙醇，滴加完畢后攪拌1h，靜置2h，過濾，得到類白色硫酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到120ml乙醇/30ml水中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末21.9g，收率85.7％。
IR(KBr)cm-13433，2967，2952，2858，1656，1607，1502，1434，1247，1163，1134，1067，857，584，5231H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.05[m，4H]，2.14[brs，6H]，2.75[m，4H]，3.15[m，4H]，3.34[s，2H]，3.57[m，4H]，3.82[s，9H]，6.33[s，2H]，7.14[d，1H]，7.66[d，1H]元素分析(C22H31N3O5·3H2SO4)C，37.08％；H，5.29％；N，5.88％；S，13.50％(理論C，37.13％；H，5.24％；N，5.90％；S，13.52％)
實施例4、水針的制備1、處方處方1桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 62.5g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 0.4g注射用水 加至2000ml制備 1000支處方2桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 125g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 0.5g注射用水 加至2000ml制備 1000支處方3桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 250g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 1g注射用水 加至2000ml制備 1000支2、制備工藝1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；2)按處方稱取原料和輔料；3)取依地酸鈣鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；4)向溶液中加入桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種，攪拌溶解，測pH值，必要時調(diào)pH；5)補加注射用水至全量，定容；6)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；7)半成品檢驗；8)將藥液裝于安瓿中，2ml/支；9)100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，燈檢；10)成品檢驗，包裝入庫。
實施例5、粉針的制備1、處方處方1桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種62.5g(以桂哌齊特計)甘露醇120g右旋糖苷 25g注射用水 加至2000ml制備 1000支處方2桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種125g(以桂哌齊特計)甘露醇150g右旋糖苷 50g注射用水 加至2000ml制備 1000支處方3桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種250g(以桂哌齊特計)甘露醇160g右旋糖苷 60g注射用水 加至2000ml制備 1000支2、制備工藝1)將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；2)按處方稱取原料和輔料；3)將甘露醇、右旋糖苷加配液量80％注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；4)向溶液中加入桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種，攪拌溶解，測pH值，必要時調(diào)pH值；5)補加注射用水至全量，定容；6)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；7)半成品檢驗；8)藥液分裝于西林瓶中，半壓塞；9)將樣品置凍干機中，凍干；10)凍干結(jié)束，壓塞、扎蓋；11)成品全檢，包裝入庫。
實施例6、氯化鈉注射液的制備1、處方處方1桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 62.5g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 4g氯化鈉 2250g注射用水加至250L制備1000瓶處方2桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 120g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 5g氯化鈉 2250g注射用水加至250L制備1000瓶處方3桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 250g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 5g氯化鈉 2250g注射用水加至250L制備1000瓶2、制備工藝1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；2)按處方稱取原料和輔料；3)取氯化鈉、依地酸鈣鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；4)向溶液中加入桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種，攪拌溶解，測pH值，必要時調(diào)pH值；5)補加注射用水至全量，定容；6)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；7)半成品檢驗；8)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶；9)115℃熱壓滅菌30min；檢漏，燈檢；10)成品檢驗，包裝入庫。
實施例7、葡萄糖注射液的制備1、處方處方1桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 62.5g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 4g葡萄糖 25000g注射用水加至250L制備1000瓶處方2桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 125g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 5g葡萄糖 25000g注射用水加至250L制備1000瓶處方3桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 250g(以桂哌齊特計)依地酸鈣鈉 5g葡萄糖 25000g注射用水加至250L制備1000瓶2、制備工藝1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；2)按處方稱取原料和輔料；3)取葡萄糖、依地酸鈣鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，加熱煮沸15min，過濾，脫炭；4)向溶液中加入桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種，攪拌溶解；測pH值，必要時調(diào)pH值；5)補加注射用水至全量，定容；6)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；7)半成品檢驗；8)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶；9)115℃熱壓滅菌30min；檢漏，燈檢；10)成品檢驗，包裝入庫。
實施例8、膠囊的制備1、處方處方1桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 125g(以桂哌齊特計)微晶纖維素 80g預(yù)膠化淀粉 100g淀粉 4050％乙醇 適量硬脂酸鎂 3g制備 1000粒處方2桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 62.5g(以桂哌齊特計)微晶纖維素 20g預(yù)膠化淀粉 50g淀粉 2050％乙醇 適量硬脂酸鎂 3g制備 1000粒2、制備工藝1)將原輔料分別粉碎過80目篩備用；2)取原輔料混勻，加入50％乙醇適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；3)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；4)顆粒含量測定，確定裝量；5)膠囊填充，隨機檢測裝量；6)成品全檢，包裝入庫。
實施例9、片的制備1、處方處方1桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 62.5g(以桂哌齊特計)微晶纖維素 60g預(yù)膠化淀粉 100g羥丙纖維素 40g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 3g二氧化硅 6g制備 1000片處方2
桂哌齊特鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽中的一種 125g(以桂哌齊特計)微晶纖維素 70g預(yù)膠化淀粉 100g羥丙纖維素 50g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 1.5g二氧化硅(微粉硅膠) 3g制備 1000片2、制備工藝1)原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；2)取原料和輔料混勻，加入50％乙醇適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；3)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；4)顆粒含量測定，確定片重；5)壓片，隨機檢測片重；6)成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽為鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽，其分子式中桂哌齊特與鹽酸、磷酸或硫酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶5。
3.如權(quán)利要求2所述的桂哌齊特的鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽，其分子式中桂哌齊特與鹽酸、磷酸或硫酸的摩爾配比為3∶2、1∶1、1∶2或1∶3。
4.如權(quán)利要求3所述的桂哌齊特的鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽，其分子式中桂哌齊特與鹽酸、磷酸或硫酸的摩爾配比為1∶1。
5.如權(quán)利要求1～4所述的任一桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法，其特征在于，將桂哌齊特溶于溶劑中，滴加酸，靜置成鹽，析晶，得粗品；將粗品重結(jié)晶，得精制品。
6.如權(quán)利要求5所述的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法，其特征在于，桂哌齊特與酸的摩爾配比為1∶0.5～1∶5，所述的酸為鹽酸、磷酸或硫酸。
7.如權(quán)利要求5所述的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為低級醇、酮、酯的含水有機溶劑或有機溶劑。
8.如權(quán)利要求5所述的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法，其特征在于，低溫或常溫下靜置0.5～10h。
9.如權(quán)利要求5所述的桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽的制備方法，其特征在于，所有操作均應(yīng)避光進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1～4所述的任一桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽可與藥學(xué)上可接受的輔料制成任一臨床上可接受的劑型。
11.如權(quán)利要求10所述的臨床上可接受的劑型為注射劑或口服制劑。
12.如權(quán)利要求1～4所述的任一桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽在制備治療心腦血管疾病和外周血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了桂哌齊特的新的穩(wěn)定的水溶性鹽及其制備方法和用途，尤其是鹽酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽，這三種鹽在光照條件下的穩(wěn)定性與馬來酸鹽相比有了明顯的提高，出現(xiàn)了意想不到的效果，方便了生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。本發(fā)明藥物可與藥學(xué)上可接受的輔料制成任一臨床上可接受的制劑，主要用于制備治療心腦血管疾病和外周血管疾病方面的藥物。
文檔編號C07D403/00GK101058565SQ200610110548
公開日2007年10月24日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者孟憲慧 申請人:孟憲慧