一種馬來酸桂哌齊特改進(jìn)的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明為一種馬來酸桂哌齊特改進(jìn)的合成方法。合成方法步驟依次包括步驟1：氯乙酰基吡咯啶的制備；步驟2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備；步驟3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制備；步驟4：桂哌齊特游離堿的制備；步驟5：馬來酸桿哌齊特的制備。其特征在于：在步驟1和步驟4的制備過程中，采用了滴加堿性原料的加料方式；在步驟2中，以三乙胺作縛酸劑，采用了分層萃取除去哌嗪的后處理方法，亦或者以碳酸鉀作縛酸劑，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法。本發(fā)明通過改變投料順序和后處理方法，提供了一種操作簡單，經(jīng)濟適用，易于工業(yè)化生產(chǎn)的馬來酸桂哌齊特合成方法。
【專利說明】一種馬來酸桂哌齊特改進(jìn)的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及(E)-l{4-(3’，4’，5’ -三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽(馬來酸桂哌齊特)的合成方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]馬來酸桂哌齊特，其英文名為Cin印azide Maleate，化學(xué)名為(E)-1 {4_(3，，4’，5’ -三甲氧基肉桂?；?]-1_哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.馬來酸桂哌齊特的合成方法，其步驟為: 步驟1:氯乙?；量┼さ闹苽洌徊襟E2:1-哌嗪乙?；量┼さ闹苽?；步驟3:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制備；步驟4:桂哌齊特游離堿的制備；步驟5:馬來酸桂哌齊特的制備；其特征在于:在步驟I和步驟4的制備過程中，采用了滴加堿性原料的加料方式；在步驟2中，以三乙胺作縛酸劑，采用了分層萃取除去哌嗪的后處理方法，亦或者以碳酸鉀作縛酸劑，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法，其合成路線如下:
2.權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在氯乙酰基吡咯啶的制備過程中，將四氫吡咯、三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中。
3.權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在制備1-哌嗪乙酰基吡咯啶的過程中，以三乙胺作縛酸劑，采用分層萃取除去哌嗪的后處理方法。
4.權(quán)利要求3所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在制備1-哌嗪乙?；量┼さ倪^程中，后處理過程是用水將反應(yīng)中過量哌嗪和三乙胺鹽酸鹽溶解，用有機溶劑將1-哌嗪乙?；量┼乃芤褐休腿〕鰜?。
5.權(quán)利要求3所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在制備1-哌嗪乙?；量┼さ暮筇幚碇?，所使用的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷和四氯化碳。
6.權(quán)利要求3所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在制備1-哌嗪乙?；量┼さ倪^程中，將無水哌嗪、三乙胺和無水乙醇投入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，緩慢滴加氯乙?；量┼さ囊掖既芤?，回流反應(yīng)2h，減壓濃縮，投入二氯甲烷和水的混合溶液，攪拌溶解后靜置分層，水層用二氯甲烷萃取兩次，并將有機相濃縮固化。
7.權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在制備1-哌嗪乙酰基吡咯啶的過程中，反應(yīng)完成蒸除溶劑后，加入丙酮除去過量哌嗪。
8.權(quán)利要求7所述馬來酸桂哌齊特改進(jìn)的合成方法，其特征在于在制備1-哌嗪乙?；量┼さ倪^程中，將無水哌嗪和無水乙醇投入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，加入碳酸鉀，緩慢滴加氯乙?；量┼さ囊掖既芤?，室溫反應(yīng)2h，除去過量碳酸鉀，反應(yīng)液濃縮，殘余物加入丙酮，使過量哌嗪析出，丙酮液濃縮固化。
9.權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于在桂哌齊特游離堿的制備過程中，將1-哌嗪乙?；量┼?、三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液中。
【文檔編號】C07D295/185GK103664830SQ201210324341
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月5日
【發(fā)明者】劉文濤, 鄭德強, 毋立華, 王長斌, 孫利民, 張玲, 索棟, 李帥, 任文杰, 郭新艷, 凌沛學(xué) 申請人:凌沛學(xué)