專利名稱：茚并喹啉酮類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體而言，本發(fā)明涉及一類茚并喹啉酮類化合物，本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥、抗真菌藥和抗病毒藥物中的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。據(jù)2007年底衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，惡性腫瘤已經(jīng)成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的第一死因。近年來(lái)，腫瘤化療取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，特別是對(duì)白血病、惡性淋巴瘤等的治療有了較大突破，但對(duì)危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤(包括肺癌、肝癌、膀胱癌及結(jié)腸癌等)的治療依然未能達(dá)到滿意效果。隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，腫瘤機(jī)制被逐步闡明，相繼出現(xiàn)了抑制腫瘤生長(zhǎng)因子、干預(yù)腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)、抑制腫瘤血管生成以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等新方向；但是，由于惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，近年的臨床實(shí)踐表明它們只有和細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用才能取得較好的臨床療效。因此，以腫瘤細(xì)胞中與分化增殖相關(guān)的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥物具有重要意義。拓?fù)洚悩?gòu)酶I (Topl)已成為設(shè)計(jì)新型抗癌藥物的關(guān)鍵靶酶之一。它是細(xì)胞生存的必需酶，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、修復(fù)的全過(guò)程；而且多種腫瘤細(xì)胞中尤其是肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等Topl的含量明顯高于正常細(xì)胞。這些都使得Topl抑制劑類藥物不僅療效高、抗瘤譜廣，而且對(duì)腫瘤細(xì)胞還具有很好的選擇性，現(xiàn)已被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。在各類Topl抑制劑中，喜樹堿(CPT)類衍生物研究最為深入，也是最經(jīng)典的Topl 特異性的抑制劑，已成為近年來(lái)抗腫瘤藥物研究的一個(gè)亮點(diǎn)。該類化合物中，伊諾替康 (CPT-Il)和拓?fù)涮婵狄殉晒ι鲜?，被用于轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌和頑固性的卵巢癌等的治療， 取得了良好的療效。因此，喜樹堿衍生物與紫杉醇和維甲酸類化合物已被譽(yù)為二十世紀(jì)90 年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。然而，該類化合物還存在如下突出問(wèn)題1)體內(nèi)代謝不穩(wěn)定，活性必需的E環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)過(guò)快地水解成羧酸鹽形式，羧酸鹽形式不僅對(duì)Topl無(wú)效， 而且更易與人血清白蛋白結(jié)合；2)Topl切割復(fù)合物(Toplcc)需要維持一定長(zhǎng)的時(shí)間才能轉(zhuǎn)化為DNA損傷，然而喜樹堿易于從Toplcc解離，因此臨床上使用喜樹堿類藥物時(shí)必須延長(zhǎng)靜滴時(shí)間；幻水溶性差，喜樹堿獨(dú)特的五環(huán)共軛平面結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的疏水性，導(dǎo)致其水溶性較差；4)喜樹堿類藥物存在一定的毒副作用，比如白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐等，限制了安全劑量并進(jìn)而限制了藥物療效力)耐藥性，現(xiàn)在已有數(shù)個(gè)Topl的喜樹堿耐受突變株報(bào)道，最常見的有Asn722，Arg364等的突變均可導(dǎo)致喜樹堿耐藥性的產(chǎn)生。非喜樹堿類Topl抑制劑已經(jīng)成為近年來(lái)抗癌藥研究熱點(diǎn)。Indolocartazole類化合物是目前研究較為深入的一類，該類化合物中的J-107088 (Edotecarin)已進(jìn)入臨床研究，然而有研究表明該類化合物并不是Topl特異性的抑制劑，還有抑制蛋白激酶C或檢查點(diǎn)激酶Chk-I的活性。此外，LuotonineA, Lamellarin D也是近年來(lái)從自然界分離得到的Topl抑制劑，但它們大都存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、特異性差、毒副作用較大等問(wèn)題，目前臨床廣為使用的仍然只有喜樹堿類抗腫瘤藥物。在非喜樹堿類Topl抑制劑中，茚并異喹啉類化合物日益引起人們的關(guān)注。該類化合物中，NSC 314622在1978年被美國(guó)普渡大學(xué)Cushman課題組首次合成得到，發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。但其研究作用機(jī)制一直都不清楚。直到1998年NCI的Pommier等發(fā)現(xiàn) Topl是茚并異喹啉類抗腫瘤化合物的作用靶點(diǎn)。這一結(jié)果的闡明推動(dòng)了對(duì)該類化合物的深入研究。Cushman課題組和NCI合作，迄今已合成了四、五百個(gè)茚并異喹啉類化合物，進(jìn)行了系統(tǒng)的Topl抑制作用以及抗腫瘤活性研究，闡明了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系，獲得了該類化合物與iTopl-DNA共價(jià)復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。茚并異喹啉類化合物中，NSC 706744，NSC 725776和NSC724998顯示了突出的體外、體內(nèi)抗腫瘤活性和Topl抑制活性，其中后二者已進(jìn)入NCI的臨床研究。
權(quán)利要求
1. 一類如通式(I )所示的茚并喹啉酮類化合物
2.如權(quán)利要求1所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和3 位中的任一個(gè)或兩個(gè),R1為下列基團(tuán)中的任一類a)氫；b)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷基；d)取代或未取代的C2-6的直鏈或支鏈的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直鏈或支鏈的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元雜環(huán)芳基；h)取代或未取代的C1-8 的直鏈或支鏈烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羥基；1)鹵素；m)亞甲二氧基；η)亞乙二氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一個(gè)或兩個(gè), 為下列基團(tuán)中的任一類a)氫；b) 取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷基； d)取代或未取代的C2-6的直鏈或支鏈的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直鏈或支鏈的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元雜環(huán)芳基；h)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羥基；1)鹵素；m)亞甲二氧基；η)亞乙二氧基；R3為-(CH2)mR4，其中m為1-8，R4可為飽和或不飽和的含氮雜環(huán)、鹵素或NR5R6，其中R5、 &為下列基團(tuán)中的任一類a)氫；b)取代或未取代的C1-8的直鏈與支鏈的烷基；c)取代或未取代的芳基或5-6元雜環(huán)芳基；所述的取代是指被下列一個(gè)或多個(gè)取代基所取代Cl-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、 C1-5烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基和氧代。
3.如權(quán)利要求1所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和 3位中的任一個(gè)或兩個(gè)，R1為下列基團(tuán)中的任一類a.氫；b. C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一個(gè)或兩個(gè)，R2為下列基團(tuán)中的任一類a.氫； b. C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；c.鹵素；R3為-(CH2)mR4，其中m為1-4，R4可為飽和或不飽和的4_7元含氮雜環(huán)、鹵素或NR5I 6， 其中為下列基團(tuán)中的任一類a)氫；b)取代或未取代的C1-8的直鏈與支鏈的烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和 3位中的任一個(gè)或兩個(gè)，R1為下列基團(tuán)中的任一類a.氫；b. C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一個(gè)或兩個(gè)，R2為下列基團(tuán)中的任一類a.氫； b. C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；c.鹵素；R3為-(CH2)mR4，其中m為1-4，R4可為飽和或不飽和的5_6元含氮雜環(huán)、鹵素或NR5I 6， 其中為下列基團(tuán)中的任一類a)氫；b)取代或未取代的C1-8的直鏈與支鏈的烷基。
5.如權(quán)利要求1至4所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于=R3的m為2-3，R4可為飽和或不飽和的5-6元含氮雜環(huán)、鹵素或NR5R6，其中R5、R6為下列基團(tuán)中的任一類a)氫； b)取代或未取代的C1-8的直鏈與支鏈的烷基。
6.如權(quán)利要求1至5所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于=R1為單取代時(shí)，取代位置在3位，其取代基為C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；禮為雙取代時(shí)；取代位置在2、3位，其取代基為C1-8的直鏈或支鏈烷氧基。
7.如權(quán)利要求1至6所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于 的取代位置在9位， 其取代基為氫、商素、C1-8的直鏈或支鏈烷氧基。
8.如權(quán)利要求1至7所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于=R4為鹵素、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、溴乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、嗎啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基。
9.如權(quán)利要求1所述的茚并喹啉酮類化合物，其特征在于各取代基團(tuán)組合如下
10. 一種如權(quán)利要求1至9所述的茚并喹啉酮類化合物的制備方法，包括下列步驟
11.一種如權(quán)利要求IO所述的茚并喹啉酮類化合物的制備方法，其特征在于所述的中間體II的合成的中使用的無(wú)機(jī)酸為鹽酸。
12.—種如權(quán)利要求10-11所述的茚并喹啉酮類化合物的制備方法，其特征在于所述的中間體III的合成的中使用的有機(jī)酸為濃硫酸或甲磺酸。
13.—種如權(quán)利要求10-12所述的茚并喹啉酮類化合物的制備方法，其特征在于所述的中間體IV的合成的中使用的有機(jī)酸鈉為乙酸鈉。
14.一種如權(quán)利要求10-13所述的茚并喹啉酮類化合物的制備方法，其特征在于所述的中間體VI的合成的中使用的有機(jī)溶劑為無(wú)水DMF。
15.一種如權(quán)利要求1-9所述的茚并喹啉酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥、抗真菌藥、抗病毒藥物中的應(yīng)用。
16.一種組合物，含有權(quán)利要求1-9所述的任一茚并喹啉酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類結(jié)構(gòu)如式(I)所示的茚并喹啉酮類化合物。這些化合物可以特異性的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，對(duì)人肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌等多種腫瘤細(xì)胞均有良好的活性，因此可以用于制備抗腫瘤藥物。與喜樹堿類藥物相比，該類化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，溶解度好，具有較大的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明還公開了茚并喹啉酮類化合物的制備方法和其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102250000SQ201010176288
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者亓云鵬, 付小旦, 呂加國(guó), 周有駿, 宋云龍, 張萬(wàn)年, 朱駒, 章玲 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)