專利名稱：喹啉－5,8－二酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及喹啉-5，8-二酮的制備方法，該化合物可用作中間體產(chǎn)物，尤其是在制藥工業(yè)中。
Bracher(Heterocycles，29，2093，1989)曾描述過一種通過用重鉻酸鹽氧化從5-氨基-8-羥基喹啉制備喹啉-5，8-二酮的方法。該方法需要帶有兩種功能基的喹啉母核，因此涉及昂貴且不易獲得的原料。S.Ghosh(J.Fluorine Chem.，1994；6753-56)描述了通過對苯醌和取代的二烯之間的環(huán)加成反應制得的喹啉-5，8-二酮衍生物。4-氯喹啉-5，8-二酮是合成更復雜的三環(huán)或四環(huán)化合物的中間體(M.Croisy-Delsey等，J.HeterocyclicChem.1993；3055-60)，而2-甲氧基喹啉-5，8-二酮是2，5，8(1H)-喹啉-三酮N-烷基化的副產(chǎn)物(C.Avendano等，Synthesis 1991；727-730)。4-羥基-5，8-喹啉醌可以從2，5-二甲氧基苯胺以及甲基丙烯酸的酯合成(P.Withopf等，Tetrahedron，1987；43(20)4549-4554)。喹啉-5，8-二酮和2-氯-4-甲基喹啉-5，8-二酮是合成氮雜蒽醌衍生物的原料(K.T.Potts等，J.Org.Chem.，19862011-2021)。由6-氨基-5，8-二甲氧基喹啉衍生的抗瘧藥可以用2-三氟-4-甲基或2，4-二甲基-喹啉-5，8-二酮制備(C.Temple等，J.Med.Chem.，1974；17(6)615-619)。此外，EP 0433679描述了作為體內(nèi)美拉德反應抑制劑的喹啉-5，8-二酮衍生物，該反應與糖尿病的許多后果(神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病)有關(通過糖使蛋白質(zhì)變性)。
還存在通過苯酚類化合物的光氧化制備醌的方法(例如Chem.Comm.，2173，1996)，但從未用該方法合成過雜環(huán)化合物、特別是喹啉衍生物。
其原因是，該方法不會因為存在拉電子的吡啶母核而受到阻礙，這一點并不是顯而易見的。醌和吡啶母核的氮之間的反應會生成有顏色的聚合物，并且還可能有危險。在使用5-羥基-異喹啉時會觀察到這種情況。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一組特定的8-羥基喹啉化合物可以通過在光敏劑的存在下進行光氧化反應然后分解中間體羥基過氧化物高產(chǎn)率地生成喹啉-5，8-二酮。
本發(fā)明的一個目的是制備下式的喹啉-5，8-二酮的方法 其中R1、R2和R3選自氫、鹵原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 嗎啉和SO3H，R和R′選自C1-C6烷基，Ar選自C6-C14芳基，其中，將下式的8-羥基喹啉用氧在光化輻射的作用下、在有機溶劑中和催化量的光敏劑的存在下氧化 其中R1、R2和R3具有以上給出的含義，然后將形成的下式的氫過氧化物 分解形成式I化合物。
與氧的氧化反應在可以溶解式II的8-羥基-喹啉原料的有機溶劑中進行。所述溶劑優(yōu)選還可以溶解光敏劑。
光敏劑可以是四苯基卟吩(或TPP)，在該情況下，溶劑可以是二氯甲烷。
還可以使用其它適宜的光敏劑和溶劑，特別是-玫瑰紅在CH3CN、MeOH、EtOH、CHCl3或水中；-亞甲藍在CH3CN、MeOH、EtOH、CHCl3或水中；-四(4-吡啶基)卟吩在CH2Cl2或CHCl3中；-二氰基萘(DCN)、二氰基蒽(DCA)或二氰基苯(DCB)；-N，N′-二甲基-2，7-二氮雜pyrenium(DAP2+)二(四氟硼酸鹽)。
該反應優(yōu)選在室溫(15至25℃)以及用可見光照射下進行，并同時噴射氧氣，反應時間為2至8小時。
形成的式III的氫過氧化物在攪拌時、特別是在硫酸鈉的存在下攪拌時會自發(fā)的分解。
本發(fā)明還涉及下式的喹啉-5，8-二酮 其中R1、R2和R3選自氫、鹵原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 、嗎啉和SO3H，R和R′選自C1-C6烷基，Ar選自C6-C14芳基，但不包括如下化合物，其中R1＝H、R2＝H并且R3選自H、CH3、CN和cHO，R1＝H或CH3、R2＝F并且R3＝HR1＝Cl、R2＝H并且R3＝HR1＝OH、R2＝H并且R3＝COOH、COOCH3或CH3R1＝OH、R2＝COOH或COOC2H5并且R3＝HR1＝H、R2＝H并且R3＝OCH3R1＝OH、R2＝H并且R3＝HR1＝OCH3、R2＝H并且R3＝HR1＝CH3、R2＝H并且R3＝ClR1＝CH3、R2＝H并且R3＝CH3實施例以下將給出用于實施本發(fā)明方法的實施例。一般方法將式II化合物(2mmol)的二氯甲烷(或其它溶劑，如果不溶的話)(20ml)溶液在含有催化量四苯基卟吩(TPP，6mg，即0.5mol％)的Pyrex平底燒瓶中于20℃下(用水冷卻)用可見光(1500W氙弧光燈，用濾光片使照射光＞495nm)照射并同時噴射氧氣2-8小時(通過TLC監(jiān)測反應)。然后將照射后的溶液倒在干燥的硫酸鈉(3g)上，室溫攪拌12小時然后過濾。蒸除溶劑并將得到的粗品醌通過硅膠柱色譜純化。
在下表中總結(jié)了各實施例的情況。
以下將給出所得產(chǎn)物的特征。
-MS C9H5NO2(相對強度)m/z 159(M+，100)；131(25)；103(51)。
-13C NMR 75MHz(CDCl3)δ 25.3(q)；127.0(s)127.8(d)；134.6(d)；137.9(d)；138.8(d)；146.9(s)；165.2(s)；183.5(s)184.6(s)ppm。
-13C NMR 75MHz(CDCl3)δ 115.7(s)；130.1(s)；131.9(d)；136.4(d)；138.2(s)；138.3(d)；139.7(d)；147.9(s)；181.1(s)；182.8(s)ppm。
-深黃綠色固體；m.p.＝185-187℃-IR(CHCl3)1720；1680cm-1-1H NMR 300MHz(CDCl3)δ 7.20(d，1H，J＝11MHz)7.30(d，1H；J＝11Hz)；8.34(d，1H，J＝8Hz)；8.6(d，1H，J＝8Hz)；10.32(s，1H)ppm。
-13C NMR 75MHz(CDCl3)δ 124.9(d)；131.2(s)136.4(d)；138.3(d)；139.6(d)；147.6(s)；155.5(s)；182.4(s)；183.6(s)；191.8(d)ppm。
-MS C10H5NO3(相對強度)m/z 187(M+，17)；159(100)；103(32)。
-MS[C10H7NO2](相對強度)m/z 173(M+，100)；145(35)；117(23)；91(28)。
可以看出，該方法的成功嚴格地取決于原料的性質(zhì)。例如，其中R3是-CH2OH基團的式II化合物不能轉(zhuǎn)化成式I的產(chǎn)物，而是形成了棕色的顏色并發(fā)生了聚合反應。
權(quán)利要求
1.制備下式的喹啉-5，8-二酮的方法 其中R1、R2和R3選自氫、鹵原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 嗎啉和SO3H，R和R′選自C1-C6烷基，Ar選自C6-C14芳基，其中，將下式的8-羥基喹啉用氧在光化輻射的作用下、在有機溶劑中和催化量的光敏劑的存在下氧化 其中R1、R2和R3具有以上給出的含義，然后將形成的下式的氫過氧化物 分解形成式I化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中的光敏劑是四苯基卟吩。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中的溶劑是二氯甲烷。
4.下式的喹啉-5，8-二酮 其中R1、R2和R3選自氫、鹵原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 嗎啉和SO3H，R和R′選自C1-C6烷基，Ar是C6-C14芳基，但不包括如下化合物，其中R1＝H、R2＝H并且R3選自H、CH3、CN和CHOR1＝H或CH3、R2＝F并且R3＝HR1＝Cl、R2＝H并且R3＝HR1＝OH、R2＝H并且R3＝COOH、COOCH3或CH3R1＝OH、R2＝COOH或COOC2H5并且R3＝HR1＝H、R2＝H并且R3＝OCH3R1＝OH、R2＝H并且R3＝HR1＝OCH3、R2＝H并且R3＝HR1＝CH3、R2＝H并且R3＝ClR1＝CH3、R2＝H并且R3＝CH3。
5.權(quán)利要求4所述的式I的喹啉-5，8-二酮，其中R3選自-CONRR′-全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過光誘導8－羥基喹啉的氧化制備式I的喹啉－5,8－二酮的方法,其中R
文檔編號C07D215/24GK1370149SQ0081164
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月13日
發(fā)明者J·科希, D·彼羅迪 申請人:L·拉峰試驗公司