專利名稱：前列腺素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上容許的鹽及水合物。
即，本發(fā)明是用通式(I)表示的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上容許的鹽或其水合物， (式中，X表示鹵原子、R1表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基、m表示0～5的整數(shù)、Y是用下式表示的基 (式中，R2表示C3-10的環(huán)烷基、用C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、用C3-10的環(huán)烷基取代的C1-4的烷基、C1-10的烷基、C2-10的烯基、C2-10的炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基。)或用下式表示的基 (式中，n表示1～8的整數(shù)。)。
另外，本發(fā)明是醫(yī)藥組合物，其特征是含有通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)容許的鹽或其水合物。發(fā)明實施的方案在本發(fā)明中，所說的鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作為C3-10的環(huán)烷基的例子，可舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
所說的C1-10的烷基是指直鏈或支鏈狀的烷基，例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2，6-二甲基戊基等。
所說的C2-10的烯基是指直鏈或支鏈狀的烯基，例如是乙烯基、烯丙基、丁烯基、3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2，4-二甲基-4-戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基等。
所說的C2-10的炔基是指直鏈或支鏈狀的炔基，例如是乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊烷-3-炔基、2-甲基戊烷-3-炔基、1-甲基己烷-3-炔基、2-甲基己烷-3-炔基等。
作為交聯(lián)環(huán)式烴基的例子，可舉出降冰片烯基、金剛烷基(アダマンチル基)、蒎烷基(ピナニル基)、苧基(ツヨイル)、查爾(カルイル)基、冰片基、莰基等。
作為藥學(xué)上容許的鹽，可舉出與鈉、鉀等的堿金屬的鹽、與鈣、鎂等的堿土類金屬的鹽、與氨、甲基胺、二甲基胺、環(huán)戊胺、芐基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基一乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、四烷基銨、三(羥基甲基)氨基甲烷等的鹽。
式(I)的化合物，例如是用簡要成以下的反應(yīng)式的方法制作的。 (反應(yīng)式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基、R3表示用TBS或三乙基甲硅烷基保護Y的羥基的、R4表示C1-10的直鏈或支鏈狀烷基或C3-10的環(huán)烷基、X、Y、m與上述定義相同。)下面說明上述反應(yīng)式，(1)首先，通過將用式(III)表示的有機鋁化合物0.8～2.0當(dāng)量以佐藤等的方法[有機化學(xué)雜志(J.org.Chem.)，第53卷、第5590頁(1988年)]與公知的式(II)的化合物在-10～30℃、優(yōu)選的是0～10℃下在惰性溶劑(例如，苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反應(yīng)，即得到立體定向的式(IV)的化合物。
(2)將用式(V)表示的有機銅化合物0.5～4當(dāng)量和三甲基氯硅烷0.5～4.0當(dāng)量與式(IV)的化合物在惰性溶劑(例如，苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷、正戊烷等)中在-78～40℃下反應(yīng)，進而使用無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸等)或有機酸(例如醋酸、對甲苯磺酸等)或者其胺鹽(例如對甲苯磺酸吡啶鹽)，在有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚或者這些的混合溶劑等)中，在0～40℃下水解，由此獲得立體選擇地得到式(VI)的化合物。
(3)使式(VI)的化合物與硼氫化鉀、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化三仲丁基硼鋰、2，6-二叔丁基-對甲酚-氫化二異丁基鋁等的還原劑0.5～5當(dāng)量在有機溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、乙醇、甲醇等)中，在-78～40℃下反應(yīng)，得到式(VII)及(VII’)的化合物。這些式(VII)及(VII’)的化合物可使用通常使用的柱色譜等的分離法進行精制。
(4)將式(VII)(或式(VII’))的化合物，與例如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?～6當(dāng)量，在吡啶等的適當(dāng)?shù)娜軇┲校鶕?jù)需要在0.8～6當(dāng)量的4-二甲基氨基吡啶存在下，在-20～40℃下甲磺?；?qū)妆交酋；?，以四正丁基氯化?～16當(dāng)量進行氯化，得到式(VIII)(或式(VIII’))的化合物(X是氯原子)。在此，也可用通常的方法進行溴化、氟化。例如，溴化是使用1～10當(dāng)量的四溴化碳，在三苯基膦1～10當(dāng)量及吡啶1～10當(dāng)量的存在下在乙腈中反應(yīng)而得到的。氟化，例如是在二氯甲烷中與二乙基氨基三氟化硫(ジエチルアミノサルフア-トリフロリド)(DAST)5～20當(dāng)量反應(yīng)而得到的。
(5)將式(VIII)(或式(VIII’))的化合物在使用氫氟酸、吡啶鎓、聚(氟化氫(ハイドロゲンフロリド))、鹽酸等的通常的條件下，在甲醇、乙醇、乙腈或者這些的混合溶劑或這些和水的混合溶劑中，脫去作為羥基的保護基的叔丁基二甲基甲硅烷基及三乙基甲硅烷基，得到在式(I)中，R1是氫原子以外的基的式(Ia)(或式(Ia’))的PG衍生物。
(6)通過將式(Ia)(或式(Ia’))的化合物，使用1～6當(dāng)量的堿，在通常水解使用的溶劑中進行水解，得到在式(I)中，R1是氫原子基的式(Ib)(或式(Ib’))的PG衍生物。作為堿，可舉出氫氧化鋰、碳酸鉀等，作為溶劑，可舉出乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或者這些的混合溶劑等。
本發(fā)明的化合物，可以全身或局部地、以經(jīng)口或非經(jīng)口地常用的給藥劑型進行給藥。它們，例如，可以用通常的方法制造的片劑、粉劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、乳劑、懸浮劑等形式經(jīng)口給藥。作為靜脈內(nèi)給藥的制劑，可以使用水性或非水性溶液劑、乳劑、懸浮劑、在使用之前溶解在注射溶劑中后使用的固形制劑等。另外，本發(fā)明的化合物也可以形成與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等包合物后，進行制劑化。進而，可通過注射其水性或非水性溶液劑、乳劑、懸浮劑等進行給藥。給藥量根據(jù)年齡、體重而不同，但對于成人是1ng～1mg/日，它可1日1次或數(shù)次給藥。
本發(fā)明涉及的代表性的式(I)的化合物如表1、2所示。
表1 X mn CO2R1化合物1β-Cl13 p-CO2Me化合物2β-Cl14 p-CO2Me化合物3α-Cl14 p-CO2Me化合物4β-Cl21 p-CO2Me化合物5β-Cl22 p-CO2Me化合物6β-Cl23 o-CO2Me化合物7β-Cl23 p-CO2tBu化合物8β-Cl23 p-CO2Me化合物9β-Cl23 p-CO2H化合物10 α-Cl23 p-CO2Me表1續(xù)X m n CO2R1化合物11 α-Cl 2 3 p-CO2H化合物12 β-Cl 2 4 p-CO2Me化合物13 β-Cl 2 4 p-CO2H化合物14 α-Cl 2 4 p-CO2Me化合物15 α-Cl 2 4 p-CO2H化合物16 β-Br 2 4 p-CO2Me化合物17 β-Br 2 4 p-CO2H化合物18 F 2 4 p-CO2Me化合物19 F 2 4 p-CO2H化合物20 β-Cl 3 4 p-CO2Me化合物21 β-Cl 3 4 p-CO2H化合物22 β-Cl 4 4 p-CO2Me化合物23 β-Cl 4 4 p-CO2H化合物24 β-Cl 5 4 p-CO2Me化合物25 β-Cl 5 4 p-CO2H化合物26 β-Cl 2 4 m-CO2Me化合物27 β-Cl 2 5 p-CO2Me化合物28 β-Cl 2 5 p-CO2H化合物29 β-Cl 2 6 p-CO2Me表2 X R2mCO2R1化合物30β-Cl 環(huán)戊基1p-CO2Me化合物31β-Cl 環(huán)戊基2p-CO2Me化合物32β-Cl 環(huán)戊基2p-CO2H化合物33β-Cl 環(huán)戊基3p-CO2Me化合物34β-Cl 環(huán)己基2p-CO2Me化合物35β-Cl 環(huán)己基2p-CO2H化合物36α-Cl 環(huán)己基2p-CO2Me化合物37α-Cl 環(huán)己基2p-CO2H化合物38β-Cl 環(huán)己基2o-CO2Me化合物39β-Cl 環(huán)己基2o-CO2H化合物40β-Br 環(huán)己基2p-CO2Me表2續(xù)X R2m CO2R1化合物41 β-Br 環(huán)己基2 p-CO2H化合物42 F 環(huán)己基2 p-CO2Me化合物43 F 環(huán)己基2 p-CO2H化合物44 β-Cl 環(huán)己基3 p-CO2Me化合物45 β-Cl 環(huán)庚基2 p-CO2Me化合物46 β-Cl 環(huán)庚基2 p-CO2H化合物47 β-Cl 環(huán)戊基甲基2 p-CO2Me化合物48 β-Cl 環(huán)戊基甲基2 p-CO2H化合物49 β-Cl 環(huán)己基甲基2 p-CO2Me化合物50 β-Cl 環(huán)己基甲基2 p-CO2H化合物51 β-Cl (S)-2-甲基己基2 p-CO2Me化合物52 β-Cl (S)-2-甲基己基2 p-CO2H化合物53 β-Cl (R)-2-甲基己基2 p-CO2Me化合物54 β-Cl (R)-2-甲基己基2 p-CO2H化合物55 β-Cl (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO2Me化合物56 β-Cl (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO2H化合物57 β-Cl (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO2Me化合物58 β-Cl (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO2H化合物59 β-Cl (S)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO2Me化合物60 β-Cl (S)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO2H化合物61 β-Cl (R)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO2Me化合物62 β-Cl (R)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO2H.o鄰位取代 m間位取代 p對位取代產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明顯示優(yōu)良的PGD2樣的激動劑作用、作為腎病及缺血性心臟病、心功能不全、高血壓等的循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療藥、催眠劑是有用的。
以下，舉出試驗例具體地說明本發(fā)明的效果。試驗例來自牛胎兒氣管細胞EBTr[NBL-4]的cAMP產(chǎn)生促進作用的測定按照Ito等的方法[Br.J.Pharmacol.，第99卷、第13頁(1990年)]進行。
即，在24孔板(住友貝克拉特社制)上，以6×104細胞/孔撒上來自牛胎兒氣管細胞EBTr[NBL-4](大日本制藥社制)，用增殖培養(yǎng)基(含有10％小牛血清、2mM谷氨酸、非必須氨基酸的MEMR培養(yǎng)基)培養(yǎng)48小時。接著，在含有被試驗化合物及0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤的0.5ml的增殖培養(yǎng)基中培養(yǎng)15分鐘。反應(yīng)終了后，用磷酸緩沖液(不含Ca++，Mg++)洗滌細胞，加入65％乙醇水溶液0.6ml在4℃下放置1小時，萃取生成的cAMP。用離心蒸發(fā)器蒸出溶劑后，使用cAMPEIASystem(阿嗎夏姆(アマシヤム)社制)測定cAMP量。
其結(jié)果如表3所示。
表3

注)表中的化合物35是用后述實施例制造的化合物。將被試驗化合物作成乙醇溶液，將對照物作為溶劑處理群進行比較。
以上的結(jié)果表明，化合物35具有cAMP產(chǎn)生促進作用。
b.p.72℃/0.80 torr.
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.58-0.78(m，6H)，0.87-1.08(m，9H)，1.14-1.95(m，10H)，2.45(s，1H)IR(neat)；3309，2937，2876，1459，1415，1378，1341，1283，1240，1150，1155，1105，1058，1004，950，905，884，868，843，815，797，743，728，654，626，551，519cm-1參考例31-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基-環(huán)庚烷在參考例1中，除了使用1-乙炔基-1-羥基環(huán)庚烷代替1-乙炔基-1-羥基環(huán)戊烷之外，其他與參考例1相同地得到標題化合物。b.p.82℃/0.67 torr.1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.43-0.76(m，6H)，0.86-1.04(m，9H)，1.36-2.03(m，12H)，2.43(s，1H)IR(neat)；3308，2935，2876，1459，1415，1378，1282，1239，1190，1070，1006，835，743，690，654，625，544cm-1
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.11(s，3H)，0.14(s，3H)，0.54-0.73(m，6H)，0.80-1.02(m，9H)，0.90(s，9H)，0.80-1.02(m，9H)，1.12-1.90(m，10H)，2.34(dd，J＝18.0，7.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，3.50-3.62(m，1H)，4.23-4.37(m，1H)，5.57(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，6.17(dd，J＝2.9，0.7Hz，1H).IR(neat)；2935，2876，2858，2209，1736，1715，1621，1462，1412，1362，1289，1255，1104，1063，1005，942，905，867，837，812，779，744，672cm-1(2)氬氣流下，-70℃下，在2-(4-甲氧甲酰苯基)乙基鋅(II)碘化物(0.88M，四氫呋喃溶液，3.8ml)中加入氰化銅(1)·2氯化鋰(1.0M，四氫呋喃溶液，2.9ml)，在該溫度下攪拌20分鐘。在-70℃下，向該溶液中加入上式(1)得到的化合物(0.25M，乙醚溶液，8.8ml)和氯代三甲基硅烷(0.59ml)，在攪拌下大約用一小時升溫到0℃。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用己烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，過濾后進行濃縮，將得到的殘渣溶解在乙醚(2.2ml)-異丙醇(8.8ml)中，加入對甲苯磺酸吡啶鹽(27.6mg)，室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入己烷，用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾后進行濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開溶劑；己烷∶醋酸乙酯＝15∶1)精制，得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(730mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.53-0.74(m，6H)，0.78-1.04(m，9H)，0.88(s，9H)，1.15-1.94(m，14H)，2.07-2.30(m，1H)，2.17(dd，J＝18.2，6.8Hz，1H)，2.58-2.78(m，4H)，3.90(s，3H)，4.22-4.36(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)IR(neat)；2934，2875，2858，2232，1929，1747，1725，1611，1461，1436，1414，1376，1309，1279，1254，1179，1108，1058，1019，1005，971，905，868，838，811，779，744，705，671cm-1(3)將(2)式得到的化合物(730mg)的甲醇(12ml)溶液冷卻到0℃，加入硼氫化鉀(126mg)，攪拌15分鐘。加入水，用乙醚萃取，用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶醋酸乙酯＝10∶1～3∶2)精制，得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(279mg)及2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1β甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(401mg)。
2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.55-0.72(m，6H)，0.83-1.02(m，9H)，0.88(s，9H)，1.13-2.07(m，17H)，2.42-2.52(m，1H)，2.57(d，J＝9.7Hz，1H)，2.66-2.78(m，2H)，3.90(s，3H)，4.05-4.20(m，1H)，4.23-4.34(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.91-7.99(m，2H)IR(neat)；3467，2933，2875，2857，2230，1725，1610，1461，1436，1414，1279，1254，1179，1107，1057，1019，1004，868，837，778，743，705cm-12，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1β甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.55-0.73(m，6H)，0.82-1.04(m，9H)，0.87(s，9H)，1.17-1.94(m，18H)，2.25(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，2.70(t，J＝7.5Hz，1H)，3.86-4.29(m，2H)，3.90(s，3H)，7.21-7.29(m，2H)，7.90-8.01(m，2H)IR(neat)；3467，2933，2874，2857，2229，1725，1610，1461，1436，1414，1385，1279，1254，1178，1107，1057，1019，1004，868，837，778，743，705，410cm-1(4)在氬氣流下，向用(3)得到的2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(260mg)的吡啶(2.1ml)溶液中，0℃下，加入甲磺酰氯(0.064ml)，室溫下攪拌2小時。向此溶液中，加入四正丁基氯化銨(1.84g)的甲苯溶液(2.1ml)，在45℃下攪拌一夜。向其中加入水，用正己烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥、過濾。濃縮濾液，得到9-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(232mg)的粗產(chǎn)物。
接著，將其溶解在甲醇(8.2ml)中，室溫下加入濃鹽酸(0.041ml)，攪拌2小時。將反應(yīng)液加入到醋酸乙酯∶飽和碳酸氫鈉水中，分離有機層。用醋酸乙酯萃取水層，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制，得到標題化合物(132mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；1.12-2.37(m，20H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，3.86-4.02(m，1H)，3.91(s，3H)，4.36(ddd，J＝12.8，6.4，3.5Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.91-8.00(m，2H)IR(neat)；3400，2933，2857，2235，1721，1702，1610，1573，1510，1436，1415，1311，1281，1179，1111，1062，1020，963，904，852，796，763，705，530，418cm-1實施例29-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-五亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α(化合物13)向?qū)嵤├?得到的化合物(117mg)的甲醇(9.3ml)-水(0.93ml)溶液中加入氫氧化鋰·1水合物(59mg)，室溫下攪拌7小時。加入1N鹽酸水溶液中和后，濃縮。向殘渣中加入醋酸乙酯(20ml)，加入0.1N鹽酸作成酸性后，用硫酸銨鹽析后分取有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾。減壓濃縮濾液，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制，得到標題化合物(98.1mg)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.10-1.98(m，17H)，2.10-2.34(m，3H)，2.30(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，3.89-4.00(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.98-8.05(m，2H)IR(neat)；3367，2935，2858，2661，2235，1692，1610，1575，1512，1445，1418，1314，1284，1178，1117，1060，1019，961，905，852，757，703，667，637，609，530cm-1實施例39-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯(化合物8)(1)在實施例1(1)中，除了使用1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基環(huán)戊烷代替1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基環(huán)己烷之外，其他與實施例1(1)實質(zhì)相同地得到(3R，4R)-2-亞甲基-3-[3，3-四亞甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)戊烷-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.11(s，3H)，0.14(s，3H)，0.54-0.72(m，6H)，0.80-1.02(m，9H)，0.90(s，9H)，1.60-1.90(m，8H)，2.33(dd，J＝17.9，7.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝17.9，6.5Hz，1H)，3.48-3.59(m，1H)，4.20-4.35(m，1H)，5.56(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，6.16(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)IR(neat)；3401，2955，2876，2210，1737，1714，1621，1463，1412，1362，1255，1187，1109，1063，1007，941，889，837，779，744，671cm-1(2)使用上述(1)得到的化合物，與實施例1(2)實質(zhì)相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGE1甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.54-0.72(m，6H)，0.79-1.02(m，9H)，0.88(s，9H)，1.20-1.90(m，12H)，2.16(dd，J＝18.3，7.1Hz，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.60-2.75(m，4H)，3.90(s，3H)，4.20-4.34(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)IR(neat)；2952，2874，2858，1749，1724，1610，1462，1435，1414，1376，1309，1279，1251，1178，1111，1058，1019，971，882，837，778，764，744，705，670，418cm-1(3)使用上述(2)得到的化合物，與實施例1(3)實質(zhì)相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚及2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1β甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚。
2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.54-0.70(m，6H)，0.88(s，9H)，0.84-1.00(m，9H)，1.50-2.06(m，15H)，2.39-2.56(m，1H)，2.50(d，J＝9.5Hz，1H)，2.64-2.80(m，2H)，3.90(s，3H)，4.06-4.18(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.88-8.00(m，2H)IR(neat)；3467，2952，2874，2858，2231，1727，1610，1462，1435，1414，1386，1310，1278，1251，1178，1110，1057，1019，970，894，837，778，744cm-12，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1β甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.55-0.73(m，6H)，0.88(s，9H)，0.85-1.02(m，9H)，1.44-2.00(m，16H)，2.22(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.88-4.04(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.90-8.02(m，2H)IR(neat)；3436，2953，2874，2857，2232，1727，1707，1610，1574，1510，1461，1436，1414，1361，1310，1280，1251，1179，1112，1058，1019，971，877，836，777，765，744，706，670cm-1(4)使用上述(3)得到的2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚，與實施例1(4)實質(zhì)相同地得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.50-2.30(m，18H)，2.72(t，J＝7.7Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，4.21-4.38(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)IR(neat)；3400，2945，2235，1720，1610，1437，1384，1281，1179，1111，1020，763，707，499cm-1實施例49-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15，15-四亞甲基-13，14-脫二氫-PGF1α(化合物9)使用實施例3得到的化合物，與實施例2實質(zhì)上相同地得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；1.50-1.95(m，15H)，2.10-2.32(m，4H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，3.88-3.98(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.85-8.05(m，2H)IR(neat)；3367，2942，2861，2657，2235，1691，1610，1575，1512，1419，1315，1284，1178，1087，1019，991，946，907，857，758，703，636，524cm-1實施例59-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯(化合物34)(1)在實施例1(1)中，使用(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-環(huán)己基丙-1-炔代替1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基環(huán)己烷，實質(zhì)上相同地得到(3R，4R)-2-亞甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-環(huán)己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)戊烷-1-酮。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.10(s，6H)，0.13(s，3H)，0.83-1.92(m，11H)，0.90(s，18H)，2.33(dd，J＝17.9，7.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝17.9，6.5Hz，1H)，3.49-3.58(m，1H)，4.13(dd，J＝6.1，1.6Hz，1H)，4.22-4.34(m，1H)，5.56(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)IR(neat)2929，2856，2234，1737，1645，1473，1463，1451，1381，1362，1245，1104，1006，899，838，778，669cm-1(2)使用上述(1)得到的化合物，與實施例1(2)實質(zhì)相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGE1甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.06(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.74-1.90(m，15H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.06-2.30(m，1H)，2.16(dd，J＝18.3，7.1Hz，1H)，2.57-2.76(m，4H)，3.90(s，3H)，4.07(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)，4.21-4.35(m，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.89-8.01(m，2H)IR(neat)；2929，2855，2234，1746，1723，1610，1471，1462，1436，1413，1361，1279，1252，1179，1109，1020，939，897，837，778，705，670cm-1(3)使用上述(2)得到的化合物，與實施例1(3)實質(zhì)相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)及2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1β甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，0.95-2.06(m，18H)，2.39-2.50(m，1H)，2.55(d，J＝9.7Hz，1H)，2.64-2.76(m，2H)，3.90(s，3H)，4.02-4.18(m，1H)，4.05(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，4.24-4.32(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.87-8.00(m，2H)IR(neat)；3467，2929，2855，2234，1726，1610，1471，1463，1435，1361，1278，1251，1178，1107，1020，898，836，777，705，668cm-12，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1β甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.06(s，6H)，0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.83-1.92(m，19H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.23(ddd，J＝9.2，6.2，1.6Hz，1H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.86-4.03(m，1H)，4.06(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.15-4.29(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)IR(neat)；3435，2928，2855，2234，1726，1707，1610，1471，1462，1436，1414，1388，1361，1337，1310，1279，1251，1178，1109，1067，1020，1006，962，939，927，898，836，777，705，669cm-1(4)使用上述(3)得到的2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，與實施例1(4)實質(zhì)相同地得到9-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1α甲基酯11，15-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.06(s，6H)，0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.74-1.90(m，15H)，0.86(s，9H)，0.89(s，9H)，2.02-2.20(m，3H)，2.23-2.33(m，1H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86-3.98(m，1H)，3.91(s，3H)，4.06(dd，J＝6.3，1.4Hz，1H)，4.19-4.29(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.90-8.01(m，2H)IR(neat)；2929，2855，2235，1726，1610，1471，1462，1435，1413，1385，1361，1278，1252，1178，1106，1071，1021，898，838，777，704cm-1(5)使用上述(4)得到的化合物，與實施例1(5)實質(zhì)相同地得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.97-2.05(m，17H)，2.12-2.34(m，4H)，2.71(t，J＝7.70Hz，2H)，3.89-3.99(m，1H)，3.91(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)IR(neat)；3400，2928，2853，2235，1721，1610，1574，1510，1436，1415，1311，1281，1179，1110，1020，893，857，764，705cm-1實施例69-脫氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-對-亞苯基-15-環(huán)己基-13，14-脫二氫-PGF1α(化合物35)使用實施例6得到的化合物，與實施例2實質(zhì)相同地得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.90-1.95(m，18H)，2.10-2.35(m，4H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，3.88-4.00(m，1H)，4.13(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，4.31-4.41(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.97-8.07(m，2H)IR(neat)；3367，2929，2853，2662，2236，1932，1692，1610，1575，1512，1449，1418，1314，1261，1178，1084，1018，948，893，858，798，757，702，667，636，545cm-權(quán)利要求
1，一種用式(1)表示的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物， (式中，X表示鹵原子、R1表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基、m表示0～5的整數(shù)、Y是用下式表示的基 (式中，R2表示C3-10的環(huán)烷基、用C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、用C3-10的環(huán)烷基取代的C1-4的烷基、C1-10的烷基、C2-10的烯基、C2- 10的炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基)或用下式表示的基 (式中，n表示1～8的整數(shù))。
2，根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物，其中，式(1)中，Y是用下式表示的基， (式中，R2表示C3-10的環(huán)烷基、用C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、用C3-10的環(huán)烷基取代的C1-4的烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基)。
3，根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物，其中，式(1)中，Y是用下式表示的基， (式中，n表示1～8的整數(shù))。
4，根據(jù)權(quán)利要求1～3任何一項所述的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物，其中，式(1)中，X是氯原子或溴原子。
5，根據(jù)權(quán)利要求1、3或4任何一項所述的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物，其中，式(1)中，Y是下式的基， (式中，n表示3～5的整數(shù))。
6，一種醫(yī)藥組合物，其特征是含有權(quán)利要求1～5中任何一項所述的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物。
全文摘要
用式(1)表示的前列腺素衍生物、其藥學(xué)上可允許的鹽或其水合物,(式中,X表示鹵原子、R
文檔編號C07C405/00GK1368959SQ00811542
公開日2002年9月11日 申請日期2000年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月13日
發(fā)明者佐藤史衛(wèi), 田名見亨, 田中英雄, 小野直哉, 八木慎 申請人:大正制藥株式會社, 佐藤史衛(wèi)