專利名稱：芴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1是OR7、NHR7或NA″2，R2是H、CO-R7、CO-OR7、CONHR7、CONA″2或SO2R7，R4，R5在各種情況中彼此獨立地是H、Hal、NO2、NHR7、NA″2、OR7、-CO-R7、SO3R7、SO2R7或SR7，R3是-NH2、-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2， 其是未取代或被-COA、-COOA、-OH或被常規(guī)氨基保護基單取代，或R6-NH-，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)雜環(huán)，其未取代或被1、2或3個Hal、A″、-CO-A’、OA’、CN、COOA’、CONH2、NO2、＝NH或＝O取代，R7是H、A、Ar或芳烷基(aralk)，A是具有1-15個C原子的烷基或具有3-15個C原子的環(huán)烷基，其未取代或被R8一-、二-或三取代，而且其中1、2或3個亞烷基可以被N、O和/或S取代，
R8是Hal、NO2、NHA’、NA″2、OA’、苯氧基、CO-A’、SO3A’、CN、NHCOA’、COOA’、CONA’2或SO2A’，A’是H或具有1-6個C原子的烷基，A″是具有1-6個C原子的烷基，Ar是具有0、1、2、3、或4個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)芳族環(huán)系，其未取代或被具有1-6個C原子的烷基和/或R8一-、二-或三取代，芳烷基是具有7-14個C原子的亞芳烷基(aralkylene)，其未取代或被R8一-、二-或三-取代，并且其中1、2或3個亞烷基可以被N、O和/或S取代，Hal是F、Cl、Br或I，m，n在各種情況中彼此獨立地是0、1、2、3或4，及其生理可接受鹽和溶劑化物。
WO 97/24124中公開了其它玻連蛋白拮抗劑。在例如WO 96/18602中描述了雙環(huán)血纖蛋白原拮抗劑。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有價值特性的新化合物的目的，特別是那些可以用于制備藥物的化合物。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽和溶劑化物具有非常有價值的藥理學特性，同時具有良好的耐受性。它們尤其可以作為整聯(lián)蛋白抑制劑，特別是抑制αV整聯(lián)蛋白受體與配體的相互作用的抑制劑。所述的化合物在整聯(lián)蛋白αVβ3和αVβ5的情況中表現(xiàn)出特有的活性。該化合物作為粘著受體拮抗劑對αVβ3受體具有極其特定的作用。這種作用可以通過諸如下述方法證實J.W.Smith等人，J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)。B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)描述整聯(lián)蛋白作為粘著受體、尤其是受體αVβ3對于多種現(xiàn)象和綜合征的重要性。
P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569-71(1994)中描述了血管發(fā)生的起源對血管整聯(lián)蛋白和細胞外基質(zhì)蛋白之間的相互作用的依賴。
P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了環(huán)肽對這種相互作用的抑制的可能性和由此對血管發(fā)生性血管細胞的細胞凋亡(編程性細胞死亡)的引發(fā)。
按照類似于F.Mitjans等在J.Cell Science 108，2825-2838(1995)中所述的方法，可以在細胞粘著試驗中提供本發(fā)明的化合物還能夠防止活細胞與相應(yīng)基質(zhì)蛋白的粘附并由此阻止腫瘤細胞與基質(zhì)蛋白的粘附的實驗證據(jù)。
P.C.Brooks等在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)描述了用于控制抗癌和用于治療腫瘤誘導的血管發(fā)生疾病的αVβ3拮抗劑。按照本發(fā)明式I的化合物可以用作藥物活性成分，特別是用于腫瘤病、骨質(zhì)疏松癥、骨溶性疾病和用于抑制血管發(fā)生的治療。
那些阻斷整聯(lián)蛋白受體和配體，如血纖蛋白原與血纖蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)的相互作用的式I化合物可以作為糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑預防腫瘤細胞通過轉(zhuǎn)移擴散。這通過下列觀察加以證實腫瘤細胞由局部腫瘤進入血管系統(tǒng)的擴散是經(jīng)過微團聚體(微血栓)的形成是通過腫瘤細胞與血小板的相互作用而發(fā)生的。通過微團聚體內(nèi)的保護作用使腫瘤細胞被屏蔽且令免疫系統(tǒng)的細胞無法識別。微團聚體能夠附著在血管壁上，由此便于腫瘤細胞進一步滲透到組織內(nèi)。由于通過血纖蛋白原與位于活化血小板上的血纖蛋白原受體結(jié)合可以介導微血栓的形成，所以GPIIb/IIIa可以被認為是有效的轉(zhuǎn)移抑制劑。
除血纖蛋白原、纖連蛋白和[空白]Willebrand因子結(jié)合血小板的血纖蛋白原以外，式I的化合物還可以抑制其他粘著蛋白如玻連蛋白、膠原和層粘連蛋白與不同細胞類型的表面上的相應(yīng)受體的結(jié)合。特別是，它們阻止血小板血栓的形成，并由此可以用來治療血栓形成、中風、心肌梗塞、炎癥和動脈粥樣硬化。
所述化合物的特性也可以通過EP-A1-0 462 960中所述的方法加以證實。EP-A1-0 381 033中所公開的方法可以證明對血纖蛋白原結(jié)合血纖蛋白原受體的抑制作用。
利用Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)可以體外驗證血小板聚集抑制作用。
本發(fā)明涉及作為藥物的式I的化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物。本發(fā)明進一步涉及該藥物作為控制基于αVβ3和αVβ5整聯(lián)蛋白受體的表達和病理機能的疾病的抑制劑。本發(fā)明還涉及作為GPIIb/IIIa拮抗劑用來控制血栓形成、心肌梗塞、冠心病和動脈粥樣硬化的藥物，和作為αV整聯(lián)蛋白抑制劑用來控制病理性生血管疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、炎癥和類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
式I的化合物可以在人體或獸藥中作為藥物活性化合物使用，用于預防和/或治療血栓形成、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、腫瘤疾病、溶骨性疾病(如骨質(zhì)疏松癥)、病理性生血管疾病；例如，炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、(視網(wǎng)膜)黃斑變性、近視、眼組織胞漿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、虹膜紅變性青光眼、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管成形術(shù)后再狹窄、病毒性感染、細菌性感染、真菌性感染；在急性腎衰和創(chuàng)傷愈合中用來促進愈合進程。
式I的化合物可以作為抗微生物活性物質(zhì)應(yīng)用在使用了生物材料、植入物、導管或心臟起搏器的手術(shù)中。它們在此具有防腐作用。抗微生物活性的效能可以通過P.Valentin-Weigund等在Infectionand Immunity，2851-2855(1988)中所述的方法加以證實。
本發(fā)明進一步涉及一種制備權(quán)利要求1的式I的化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)通過用溶劑解試劑、還原劑或氫解劑處理從其官能衍生物釋放出式I的化合物，或b)基團R1、R2和/或R3轉(zhuǎn)化為另一R1、R2和/或R3基團，通過例如i)通過與脒化劑反應(yīng)使氨基轉(zhuǎn)化為胍基，ii)水解酯，iii)通過氫解使羥基脒轉(zhuǎn)化為脒，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
本發(fā)明進一步涉及一種制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其中R1是OH和R2、R3、R4、R5、m和n具有 1中所指出的含義，其特征在于水解式II的化合物且隨后脫羧 其中R1是具有1-6個C原子的O-烷基和R2、R3、R4、R5、m和n具有權(quán)利要求1中所指出的含義。
式I的化合物具有至少一個手性中心，因此可以發(fā)生多種立體異構(gòu)形式。所有這些形式(例如D-和L-形式)及其混合物(如DL-形式)包含在式I中。
本發(fā)明的化合物也包括所謂的前藥衍生物，即被例如烷基或酰基、糖或低聚肽修飾的且可以在生物體內(nèi)迅速裂解為本發(fā)明的活性化合物的式I化合物。
本發(fā)明的化合物還包含所述化合物的溶劑化物。這些應(yīng)理解為是指與水(水合物)或醇(如甲醇或乙醇)的加合化合物。
本發(fā)明中的符號含義如下Ac ?；鵅OC叔丁氧基羰基CBZ或Z 芐氧基羰基DCCI 二環(huán)己基碳二亞胺DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMF二甲基甲酰胺DOPA (3，4-二羥苯基)苯胺DPFN 3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸鹽DMAP 二甲基氨基吡啶EDCI N-乙基-N，N’-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羥基苯并三唑Me 甲基MTB醚 甲基叔丁基醚Mtr4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺?；鵋ONSu N-羥基琥珀酰亞胺Np 新戊基OBn芐酯OBut 叔丁酯Oct辛?；鵒Me甲酯OEt乙酯Orn鳥氨酸POA苯氧基乙?；鵗BTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基-脲四氟硼酸鹽TFA三氟乙酸pTSS鹽 對甲苯磺酸鹽Trt三苯甲基(三苯基甲基)Z或CBZ 芐氧基羰基上述含義適用于本發(fā)明中出現(xiàn)多次的所有基團，它們可以相同或不同，即彼此獨立。
優(yōu)選的式I化合物是那些式I的化合物，其中-(CH2)n-R3取代在該芴環(huán)系的2位且-(CH2)m-CH(NHR2)-COR1取代在芴環(huán)系的7位。
烷基優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基，和例如三氟甲基或五氟乙基。
A’優(yōu)選是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
A″優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基或3-薄荷基。
亞烷基優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基，優(yōu)選亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。芳烷基是芳亞烷基且優(yōu)選亞烷基苯基，并且例如優(yōu)選芐基或苯乙基。
A特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
CO-A’是烷?；颦h(huán)烷?；?，并且優(yōu)選甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊?；⒓乎；⒏；?、辛?；⑷甚；?、癸酰基、十一烷?；⑹轷；?、十三烷?；?、十四烷酰基、十五烷?；⑹轷；⑹咄轷；蚴送轷；?br> 對于烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基來說優(yōu)選的取代基R8適宜是，例如Hal，NO2，NH2；NHA″，如甲基氨基；NA″2，例如二甲基氨基；甲氧基，苯氧基；酰基，例如甲?；蛞阴；?；CN；NHCOA’，如乙酰氨基；COOA’，如COOH或甲氧基羰基；CONA’2或SO2A’；特別是，如F、Cl、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；虮交酋；?br> 在烷基、亞烷基和環(huán)烷基中，1、2或3個亞烷基可以在各種情況中被N、O和/或S替代。
Ar-CO是芳酰基并且優(yōu)選苯甲?；蜉良柞；?。
Ar是苯基，其未取代，優(yōu)選如上所述被一取代，尤其優(yōu)選苯基、o(鄰)-、m(間)-或p(對)-甲苯基、o-、m-或p-乙基苯基、o-、m-或p-丙基苯基、o-、m-或p-異丙基苯基、o-、m-或p-叔丁基苯基、o-、m-或p-氰基苯基、o-、m-或p-甲氧基苯基、o-、m-或p-乙氧基苯基、o-、m-或p-氟代苯基、o-、m-或p-溴代苯基、o-、m-或p-氯代苯基、o-、m-或p-甲硫基苯基、o-、m-或p-甲基亞磺?；交?、o-、m-或p-甲基磺?；交-、m-或p-氨基苯基、o-、m-或p-甲基氨基苯基、o-、m-或p-二甲基氨基苯基、o-、m-或p-硝基苯基；進一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴-苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、p-碘代苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基、萘基、1，3-苯并二噁唑-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。
Ar進一步優(yōu)選2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基；特別優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑基-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基(quinolinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
R6是一-或二環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，特別優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基(quinolinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
雜環(huán)基團也可以部分或全部氫化。
因此，R5也可以是2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
上述的雜環(huán)也可以被1、2或3個Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O取代。
R6極其特別優(yōu)選1H-咪唑-2-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-烷基-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基。
R1特別例如是羥基、甲氧基、乙氧基、NH2、NHMe、NHEt、NMe2或NEt2。極其特別優(yōu)選R1是OH或OEt。
R2優(yōu)選，例如H、乙?；?、丙?；?、氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基；烷氧基羰基，如戊氧基羰基；烷基磺?；?，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺?；?、丁基磺?；?、異丁基磺?；?、2，2-二甲基丙基磺?；?、苯基磺酰基或芐磺?；2特別優(yōu)選2，2-二甲基丙氧基羰基或丁基磺?；?。
優(yōu)選R3是，例如H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基氨基。
R4和R5特別優(yōu)選H。
所以，本發(fā)明特別涉及那些式I的化合物，其中至少一個上述基團具有一種上述優(yōu)選的含義。化合物的一些優(yōu)選基團可以表示為下列子式Ia-Ih，其相應(yīng)于式I且其中沒有更詳細描述的基團具有式I所述的含義，而其中在Ia)中，R1是OH；在Ib)中，R1是OH，和R2是CO-OR7或SO2R7；在Ic)中，R1是OH，R2是CO-OR7或SO2R7和R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基；在Id)中，m是1；在Ie)中，m是1和R1是OH；在If)中，R1是OH，
R2是CO-OR7或SO2R7和m是1；在Ig)中，R1是OH，R2是CO-OR7或SO2R7和R7是具有1-6個C原子的烷基和m是1；在Ih)中，R1是OH，R2是CO-OR7或SO2R7，R7是1-6個C原子的烷基，R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基；R4、R5是H，m是1和n是2、3或4；及其生理可接受鹽和溶劑化物。
式I的化合物和制備它們的起始物質(zhì)還可以通過本身已知的方法制備，如文獻所述(例如標準著作，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機化學的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)，也就是在已知且適合上述反應(yīng)的條件下進行。還可以應(yīng)用已知方法的改進方案，但在此不作詳細描述。
如果希望，起始物質(zhì)也可以就地形成，使它們不必從反應(yīng)混合物分離，而是立刻進一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
可以適當?shù)赝ㄟ^用溶劑解試劑或氫解試劑處理使其一種官能衍生物釋放出式I的化合物來獲得式I的化合物。
適宜溶劑解或氫解的起始原料是那些符合式I但含有代替一個或多個游離氨基和/或羥基的相應(yīng)被保護氨基和/或羥基的化合物，優(yōu)選那些替代與N原子相連的H原子、帶有氨基保護基的化合物，特別是那些代替HN基、帶有R’N基的化合物，其中R’是氨基保護基，和/或那些替代羥基的H原子、帶有羥基保護基的化合物，例如那些對應(yīng)式I但帶有代替-COOH基的-COOR″基的化合物，其中R″是羥基保護基。優(yōu)選的起始物質(zhì)也可以是噁二唑類衍生物，其可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基化合物。
例如，通過在催化劑(如阮內(nèi)鎳)的存在下用氫處理可以釋放出其噁二唑衍生物中的脒基。適用的溶劑是下列溶劑，特別是醇，如甲醇或乙醇；有機酸，如乙酸或丙酸，或它們的混合物。通常，氫解是在約0-100℃的溫度下和約1-200bar的壓力下進行，優(yōu)選20-30℃(室溫)和1-10bar。
譬如，通過氰基化合物與羥胺的反應(yīng)和與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反應(yīng)可以引入噁二唑基。
也可以有多個相同或不同的保護氨基和/或羥基存在于起始原料的分子內(nèi)。如果存在的保護基彼此不同，它們可以在許多情況中有選擇地脫除。
術(shù)語“氨基保護基”是已知的一般性術(shù)語，并且涉及適于保護(封阻)氨基對抗化學反應(yīng)但其易于在預期化學反應(yīng)之后從分子內(nèi)除去的基團。此類基團的典型特別是未取代或取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在預期反應(yīng)(或反應(yīng)順序)后脫去氨基保護基，其種類和大小并不是關(guān)鍵；然而，可取的是那些具有1-20，特別是1-8個C原子的基團。術(shù)語“?；痹谟嘘P(guān)本發(fā)明方法中以最廣義理解。它包括由脂肪族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的酰基，而且特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此類?；膶嵗峭轷；?，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷?；?，如苯基乙?；?；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯?；?toluyl)；芳氧基烷?；?，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(″苯甲氧甲?；?、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC；和芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護基是BOC和Mtr，另外有CBZ、Fmoc、芐基、甲?；鸵阴；?br> 氨基保護基的脫除取決于所用的保護基，其可以采用如強酸，適宜使用TFA或高氯酸，但也可以使用其他強無機酸，如氫氯酸或硫酸；強有機羧酸，如三氯乙酸；或磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬帷８郊佣栊匀軇┑拇嬖谑强梢缘?，但并不一定是必需的。適用的惰性溶劑優(yōu)選是例如，有機羧酸，如乙酸；醚，如四氫呋喃或二噁烷；酰胺，如DMF；鹵代烴，如二氯甲烷；還有醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。也可以使用上述溶劑的混合物。適宜使用過量的TFA而不加入其他溶劑，高氯酸采取的是比例為9∶1的乙酸和70％高氯酸的混合物的形式。裂解的反應(yīng)溫度適宜在約0至約50℃內(nèi)，優(yōu)選在15至30℃(室溫)內(nèi)。
BOC、OBut和Mtr可以優(yōu)先被脫除，例如用存在于二氯甲烷中的TFA或用存在于二噁烷中的約3至5N HCl在15-30℃下處理；FMOC基團用約強度約5至50％的存在于DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶溶液在15-30℃下脫除。
氫解可脫除的保護基(如CBZ或芐基)可以通過，例如在催化劑(例如貴金屬催化劑，如鈀；優(yōu)選用載體，如碳)的存在下用氫處理來脫除。適用的溶劑是上述那些，特別例如是醇，如甲醇或乙醇；或酰胺，如DMF。通常，氫解一般是在約0至100℃的溫度和約1至200bar的壓力下進行，優(yōu)選20-30℃和1-10bar。CBZ的氫解在，例如5-10％Pd/C上在甲醇中或用甲酸銨(代替氫)在Pd/C上、于甲醇/DMF中、在20-30℃下順利完成。
適用的惰性溶劑例如是烴類化合物，如己烷，石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，如乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；水；或這些溶劑的混合物。
可以進一步將基團R1、R2和/或R3轉(zhuǎn)化為另一個R1、R2和/或R3。特別是，羧酸酯可以轉(zhuǎn)化為羧酸。由此，可以水解式I的酯。這適宜通過如上所述的溶劑解或氫解反應(yīng)進行，如使用存在于二噁烷/水中的NaOH或KOH在0至60℃的溫度內(nèi)，優(yōu)選10-40℃的溫度內(nèi)進行。
通過與如羥胺反應(yīng)并且隨后用氫在催化劑(如Pd/C)存在下還原N-羥基脒可以實現(xiàn)氰基向脒基的轉(zhuǎn)化。
通過溶劑解或氫解脫去上述保護基可以進一步用氫代替常規(guī)的氨基保護基，或通過溶劑解或氫解釋放出被常規(guī)保護基保護的氨基。
為了制備其中X是H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒化試劑處理相應(yīng)的氨基化合物。一種優(yōu)選的脒化試劑是1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)，特別是使用其硝酸鹽的形式。上述處理適宜在堿(如三乙胺或乙基二異丙基胺)的加入、于惰性溶劑或溶劑混合物(如水/二噁烷)中、在0-120℃，優(yōu)選60-120℃的溫度內(nèi)進行。
為了制備式I的脒(X＝-C(＝NH)-NH2)，可以在式I的腈(R3＝CN)上加合氨。該加合作用適宜在許多步驟中通過本身已知的方式實現(xiàn)，a)用H2S使腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，其用烷基化試劑如CH3I轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基-亞氨基硫代酸酯，其部分與NH3反應(yīng)得到脒，b)利用醇(如乙醇)、在HCl的存在下使腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酸酯，并且用氨處理該化合物，或c)該腈與雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)且隨后水解該產(chǎn)物。
此外，游離氨基可以按照常規(guī)方式用酰氯或酸酐?；蛴梦慈〈蛉〈耐榛u化物烷基化，這些反應(yīng)適合在惰性溶劑(如二氯甲烷或THF)中和/或在堿(如三乙胺或吡啶)的存在下、于-60至+30℃下進行。
另一方面，式I的堿可以用酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，譬如通過等量的堿和等量的酸在惰性溶劑(如乙醇)中的反應(yīng)且隨后蒸發(fā)。適合這種反應(yīng)的酸特別是那些生成生理可接受鹽的酸。所以，可以使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸類(如正磷酸)、氨基磺酸；以及有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸類化合物，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-和二磺酸，和月桂基硫酸。與生理不可接受酸生成的鹽，如苦味酸鹽，可以用來分離和/或純化式I的化合物。
另一方面，式I的酸通過與堿反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為其一種生理可接受金屬或銨鹽?？捎玫柠}特別是鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽；進一步取代的銨鹽，如二甲基-、二乙基或二異丙基銨鹽；一乙醇-、二乙醇-或二異丙基銨鹽，環(huán)己基-或二環(huán)己基銨鹽，聯(lián)芐基乙二銨鹽；此外，例如與精氨酸或賴氨酸的鹽。
式I的化合物含有一個或多個手性中心，由此可以以消旋或光學活性形式存在。所得的消旋體可以通過已知的機械或化學方法拆分為對映異構(gòu)體。由消旋混合物、通過與旋光拆分劑反應(yīng)可以生成非對映異構(gòu)體。適合的拆分劑實例為光學活性酸，如D和L型的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸類化合物，如β-樟腦磺酸。另外優(yōu)選借助于填充有光學活性拆分劑(如二硝基苯甲?；交拾彼?的柱子進行對映異構(gòu)體的拆分；適用的洗脫劑實例為己烷/異丙醇/乙腈混合物，例如體積比82∶15∶3。
顯然也可以通過上述方法利用業(yè)已具有光學活性的起始原料來獲得式I的光學活性化合物。
本發(fā)明進一步涉及式I的化合物和/或其生理可接受鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用，特別是以非化學方式。因此，它們可以以適當?shù)膭┬徒Y(jié)合至少一種固體、液體和/或半固體載體或賦形劑，并且如果適合，結(jié)合一種或多種其他活性化合物。
本發(fā)明進一步涉及含有至少一種藥物的藥物制劑，其含有至少一種式I的化合物和/或一種其生理可接受鹽，并且如果適合，還含有載體和/或賦形劑和可有可無的其他活性化合物。
這些制劑可以應(yīng)用在人類或獸藥學中。適用的載體是有機或無機物質(zhì)，它們適合腸道(如口服)或非腸道給藥或局部涂敷或應(yīng)用在吸入噴霧劑的形式中，并且不與新化合物反應(yīng)；例如是水、植物油、芐醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、凡士林。片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉末、顆粒劑、糖漿、果汁或滴劑可用于口服給藥；栓劑用于直腸給藥；適合非腸道給藥的是溶液，優(yōu)選油或水溶液，還有混懸液、乳液或植入物；并且軟膏、霜劑或粉末用來局部涂敷。所述的新化合物也可以冷凍干燥，所得的凍干物用于譬如制備注射制劑。所述的制劑可以經(jīng)受滅菌和/或含有賦形劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其他活性成分，如一種或多種維生素。
為了作為吸入噴霧劑給藥，可以使用噴霧劑，其中活性成分或者溶解或者懸浮在拋射氣體或拋射氣體混合物(例如CO2或氯氟烴)中。在此適宜采用微粉化形式的活性成分，其中可以存在一種或多種附加的生理可耐受溶劑，如乙醇。吸入溶液可以借助于常規(guī)吸入器給藥。
本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備控制基于αVβ3和αVβ5整聯(lián)蛋白受體的表達和病理功能的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及式I的化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備控制病理性血管發(fā)生性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄和糖尿病型視網(wǎng)膜病的藥物中的應(yīng)用。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)一般可以類似于其他已知的市售整聯(lián)蛋白抑制劑給藥，而且特別類似于US-A-4 472 305所述的化合物，優(yōu)選劑量為每劑量單位約0.05至500mg，特別是0.5至100mg。日劑量優(yōu)選為0.01至2mg/kg體重。然而，每個患者的具體劑量取決于多種因素，譬如所用特定化合物的功效、年齡、體重、全身健康狀況、性別、飲食、給藥的時間和途徑、排泄速率、聯(lián)合藥物和治療所針對的具體疾病的嚴重性。優(yōu)選非腸道給藥。
在上下文中，所有溫度以℃計。在下列實施例中，“常規(guī)處理”是指，如果必要加入水；根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果必要，調(diào)節(jié)pH至2-10；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分離出有機層，用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)，殘余物通過色譜在硅膠上和/或通過結(jié)晶純化。質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ES/MS(電子噴射MS)(M+H)+Rf值是通過薄層色譜利用TLC薄層、硅膠60F254測定。
90℃下將5.1g″AB″和0.8g氰化鈉在30ml DMF中的溶液攪拌1小時。常規(guī)處理后，得到4.1g 2-(7-氰基甲基-9H-芴-2-基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)丙二酸二乙酯(″AC″)，Rf 0.18(石油醚/乙酸乙酯4∶1)。
將4.1g″AC″在50ml甲醇中的溶液和4.6ml冰醋酸用1.05g氯化鈷(II)處理。攪拌下加入3.06g硼氫化鈉并且冷卻，隨后將該混合物攪拌16小時。以常規(guī)方式處理，在硅膠上層析(乙酸乙酯/甲醇4∶1)，得到2.0g 2-(7-氨基乙基-9H-芴-2-基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)丙二酸二乙酯(″AD″)，Rf 0.14(甲醇)。
100℃下將0.6g″AD″、1g的2-(3，5-二甲基吡唑基)-4，5-二氫咪唑和1ml三乙胺在30ml DMF中的溶液攪拌16小時。除去溶劑且通過HPLC方式純化之后，得到220mg 2-{7-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基甲基}-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-丙二酸二乙酯(″AE″)，Rf 0.69(乙酸乙酯/甲醇1∶1)。 室溫下，將0.22g的″AE″和50mg氫氧化鉀在20ml乙二醇一乙醚中的溶液攪拌4天。除去溶劑之后，將殘余物溶于20ml 1N HCl和5ml乙腈，100℃下攪拌2天。除去溶劑后，殘余物通過HPLC的方式純化。得到100mg的3-{7-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)丙酸。 ES/MS 479.3下列化合物按照類似方法制得。
3-{7-[2-(苯并咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸，ES/MS 527；3-{7-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸，3-{7-[2-(苯并咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸。
下列實施例涉及藥物制劑。
權(quán)利要求
1.I的化合物 其中R1是OR7、NHR7或NA″2，R2是H、CO-R7、CO-OR7、CONHR7、CONA″2或SO2R7，R4，R5在各種情況中彼此獨立地是H、Hal、NO2、NHR7、NA″2、OR7、-CO-R7、SO3R7、SO2R7或SR7，R3是-NH2、-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2， 其是未取代或被-COA、-COOA、-OH或被常規(guī)氨基保護基一取代、或R6-NH-，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)雜環(huán)，其未取代或被1、2或3個Hal、A″、-CO-A’、OA’、CN、COOA’、CONH2、NO2、＝NH或＝O取代，R7是H、A、Ar或芳烷基，A是具有1-15C原子的烷基或具有3-15C原子的環(huán)烷基，其未取代或被R8一-、二-或三取代，而且其中1、2或3個亞烷基可以被N、O和/或S取代，R8是Hal、NO2、NHA’、NA″2、OA’、苯氧基、CO-A’、SO3A’、CN、NHCOA’、COOA’、CONA’2或SO2A’，A’是H或具有1-6個C原子的烷基，A″是具有1-6個C原子的烷基，Ar是具有0、1、2、3、或4個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)芳族環(huán)系，其未取代或被具有1-6個C原子的烷基和/或R8一-、二-或三取代，芳烷基是具有7-14個C原子的亞芳烷基，其未取代或被R8一-、二-或三-取代，并且其中1、2或3個亞烷基可以被N、O和/或S替代，Hal是F、Cl、Br或I，m，n在各種情況中彼此獨立地是0、1、2、3或4，及其生理可接受鹽和溶劑化物。
2.按照權(quán)利要求1的式I的化合物的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。
3.按照權(quán)利要求1的式I的化合物a)3-{7-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸；b)3-{7-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；及其生理可接受鹽和溶劑化物。
4.權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)通過用溶劑解試劑、還原劑或氫解劑處理從其官能衍生物釋放出式I的化合物，或b)基團R1、R2和/或R3轉(zhuǎn)化為另一R1、R2和/或R3基團，通過例如i)通過與脒化劑反應(yīng)使氨基轉(zhuǎn)化為胍基，ii)水解酯，iii)通過氫解使羥基脒轉(zhuǎn)化為脒，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
5.權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物的制備方法，其中R1是OH和R2、R3、R4、R5、m和n具有權(quán)利要求1中所指出的含義，其特征在于式II的化合物 其中R1是具有1-6個C原子的O-烷基且R2、R3、R4、R5、m和n具有權(quán)利要求1中所指出的含義，水解且隨后脫羧。
6.權(quán)利要求1-2的式I的化合物和權(quán)利要求3的化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物用作藥物。
7.按照權(quán)利要求6的藥物，其作為控制基于αVβ3和αVβ5整聯(lián)蛋白受體的表達和病理性機能的疾病的抑制劑。
8.按照權(quán)利要求6的藥物，作為控制血栓形成、心肌梗塞、冠心病和動脈粥樣硬化的GPIIb/IIIa拮抗劑。
9.按照權(quán)利要求7的藥物，作為控制病理性血管發(fā)生疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥和類風濕性關(guān)節(jié)炎的αV整聯(lián)蛋白抑制劑。
10.藥物制劑，其含有至少一種權(quán)利要求7-9之一所述的藥物，并且如果適合，含有賦形劑和/或輔劑，并且如果適合含有其它活性成分。
11.權(quán)利要求1-3的化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備控制基于αVβ3和αVβ5整聯(lián)蛋白受體的表達和病理性機能的疾病的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-3的化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備控制病理性血管發(fā)生疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄和糖尿病型視網(wǎng)膜病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物,其中R
文檔編號C07D233/48GK1368962SQ00811476
公開日2002年9月11日 申請日期2000年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月7日
發(fā)明者W·施塔勒, S·古德曼 申請人:默克專利股份公司