專利名稱：頭孢菌素類混懸顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備的方法，尤其涉及一種頭孢菌素類混懸顆粒及其制備方法。

背景技術(shù)：
頭孢菌素類，是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而起殺菌作用，對多數(shù)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，許多產(chǎn)青霉素酶和頭孢菌素酶菌株仍對頭孢菌素類敏感。頭孢菌素類在體外和體內(nèi)對革蘭氏陽性球菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌，革蘭氏陰性桿菌如流感桿菌(包括產(chǎn)酶株)、卡他莫拉菌(包括產(chǎn)酶株)、大腸桿菌、奇異變形桿菌、淋球菌(包括產(chǎn)酶株)均具良好抗菌作用。頭孢菌素類在體外對肺炎鏈球菌、副流感桿菌、普通變形桿菌、肺炎克雷伯菌、多殺巴斯德菌、普羅威登菌、沙門菌屬、志賀菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、異型枸櫞酸菌、丙二酸鹽枸櫞酸菌亦具抗菌活性。但需注意的是頭孢菌素類對葡萄菌抗菌作用差，對銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、脆弱擬桿菌、梭菌屬等無抗菌作用。
頭孢菌素類是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。頭孢素類抗生素是分子中含有頭孢烯的半合成抗生素，它屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，是β-內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸的衍生物。頭孢菌素高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)，它不但可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，還可以在細(xì)菌的繁殖期內(nèi)殺菌，而對機(jī)體幾乎沒有毒性。
由此可見，頭孢類抗菌素以其抗菌譜廣、抗菌效果強(qiáng)、毒性較低，過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)一直在醫(yī)藥市場占有較大的份額，將其制成具有口感好，口服吸收快，生物利用度高的顆粒劑，可更好的發(fā)揮其藥效，提高患者尤其是兒童患者用藥的順從性。但因于頭孢菌素類原料在濕、熱條件下質(zhì)量不穩(wěn)定，易降解，目前市場上此類產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性普遍較差。另外，由于頭孢類抗菌素原料較難溶于水，目前市場上該類產(chǎn)品通常存在混懸效果不好的問題，加入一定量水溶解后，溶液混懸效果較差而出現(xiàn)分層現(xiàn)象，服用時(shí)難以保證用藥劑量而影響藥效的發(fā)揮。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，研究開發(fā)出新型的頭孢菌素類混懸顆粒及其制備方法，本顆粒以頭孢克肟或頭孢丙烯或頭孢克洛或頭孢地尼為主藥成份，在處方中加入了一定量的崩解劑和助懸劑，既可保證有效成份的溶出，又使溶液有很好的助懸效果。本發(fā)明采用流化床干燥技術(shù)，與傳統(tǒng)的烘箱干燥相比，有干燥時(shí)間短，對活性物質(zhì)影響小等優(yōu)點(diǎn)，既保證了產(chǎn)品質(zhì)量又大大提高了生產(chǎn)效率。以本發(fā)明處方制得的顆粒粒度結(jié)實(shí)，可減少沸騰干燥過程對顆粒的破壞。
本發(fā)明解決現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)方案是頭孢菌素類混懸顆粒，其處方組成包括藥物活性成份、賦形劑、助懸劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、香料；所述的藥物活性成份為頭孢克肟、頭孢丙烯、頭孢克洛、頭孢地尼的任一種；賦形劑為蔗糖粉、甘露醇、糊精的任一種或二種以上；助懸劑和崩解劑均可為低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一種或其中二種以上；矯味劑為阿司帕坦、甜菊糖、糖精鈉的任一種，著色劑為黃色素或紅色素；穩(wěn)定劑為依地酸二鈉；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)；香料為草莓香精或香橙香精液體或粉末。
作為對前述技術(shù)方案的進(jìn)一步設(shè)計(jì)上述各組份占頭孢菌素類混懸顆粒的重量百分比為頭孢克肟(頭孢丙烯、頭孢克洛、頭孢地尼)2～20％；蔗糖粉(甘露醇、糊精)60～98％；低取代羥丙纖維素(羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)1～30％；阿司帕坦(甜菊糖、糖精鈉)0.1～2％；依地酸二鈉0.02～0.2％；草莓香精(香橙香精)0.02～1％；黃色素(紅色素)0.03～0.05％；3～20％的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液適量。。
上述的黃色素為檸檬黃或日落黃；紅色素為胭脂紅。
針對上述成分的頭孢菌素類混懸顆粒，本發(fā)明同時(shí)還涉及到頭孢菌素類混懸顆粒的制備方法上述的頭孢菌素類混懸顆粒使用濕法制粒方法制顆粒，應(yīng)用流化床干燥方法干燥，具體制備方法如下 (1)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比為3～20％；將檸檬黃、依地酸二鈉(EDTA-2Na)加入水溶液中，攪拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液備用； (2)按處方量稱取頭孢克肟、蔗糖、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、草莓香精，將蔗糖、頭孢克肟粉碎成120目細(xì)粉，低取代羥丙纖維素、阿司帕坦分別過100目篩，然后把頭孢克肟、蔗糖粉、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦混合均勻，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，均勻攪拌后制成適宜軟材，制顆粒； (3)顆粒于沸騰干燥器中，控制物料溫度為60℃以下進(jìn)行烘干，分別用10目及40目篩整粒； (4)再將草莓香精加入整好的顆粒中，混合均勻，即可制備成頭孢菌素類混懸顆粒。
綜上所述，本發(fā)明的頭孢菌素類混懸顆粒在處方中加入了一定量既可助藥物活性成份溶出又有較好助懸作用的羥丙纖維素或羧甲淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑和助懸劑，既可保證藥物活性成份的溶出，又使溶液有很好的助懸效果；處方中加入依地酸二鈉作為穩(wěn)定劑可提高產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性；另外，處方中使用聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液作為粘合劑既可使制得的顆粒結(jié)實(shí)，又有助于藥物活性成份的溶出。本發(fā)明以此處方制得的顆粒粒度結(jié)實(shí)，可減少沸騰干燥對顆粒的破壞。
按本發(fā)明的工藝制備的頭孢菌素類混懸顆粒劑具有粒度均勻，分散快，溶出率高，混懸效果好，酸甜可口、兒童用藥依從性好，質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 一種頭孢菌素類混懸顆粒的制備方法，其制備步驟如下首先，提前把聚乙烯吡咯烷酮混合溶液制備好將聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比為3～20％；將檸檬黃(或日落黃、胭脂紅)、依地酸二鈉(EDTA-2Na)加入上述溶液中，攪拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液備用。
然后，按處方量稱取頭孢克肟、蔗糖、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、草莓香精，將蔗糖、頭孢克肟粉碎成120目細(xì)粉后與低取代羥丙纖維素、阿司帕坦等輔料混合均勻，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，攪拌均勻后制成適宜軟材，制粒。
其次，把顆粒放入沸騰干燥器中60℃以下烘干，分別用10目及40目篩整粒； 最后，將草莓香精加入顆粒中，混合均勻，即可制備成頭孢菌素類混懸顆粒。
實(shí)施例2 一種頭孢菌素類混懸顆粒，其處方組成包括頭孢克肟、蔗糖粉、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、依地酸二鈉、草莓香精、檸檬黃、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)。各成分中占頭孢菌素類混懸顆粒的重量百分比為頭孢克肟3％；蔗糖粉65％；低取代羥丙纖維素30％；阿司帕坦0.5％；依地酸二鈉0.02％；草莓香精粉1％；黃色素0.05％；20％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)溶液適量。
將上述處方按本發(fā)明實(shí)施例1所述技術(shù)生產(chǎn)的頭孢菌素類混懸顆粒樣品與現(xiàn)有技術(shù)的市售樣品進(jìn)行質(zhì)量情況的對比研究，結(jié)果見表1 表1不同廠家生產(chǎn)的頭孢克肟顆粒質(zhì)量檢測結(jié)果
實(shí)施例3 本實(shí)施例2的頭孢菌素類混懸顆粒，其處方組成包括頭孢丙烯、甘露醇、羧甲淀粉鈉、甜菊糖、依地酸二鈉、草莓香精、黃色素、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)。各成分中占頭孢菌素類混懸顆粒的重量百分比為頭孢丙烯10％；蔗糖50％；甘露醇20％；羧甲淀粉鈉15％；甜菊糖1％；依地酸二鈉0.02％；香橙香精粉1％；黃色素0.5％；15％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液適量。
將本處方按本發(fā)明實(shí)施例1所述技術(shù)生產(chǎn)的樣品與現(xiàn)有技術(shù)的市售樣品進(jìn)行質(zhì)量情況的對比研究，結(jié)果是本實(shí)施例產(chǎn)品較現(xiàn)有技術(shù)的粒度好，混懸效果好，溶出度高。質(zhì)量穩(wěn)定性好。60℃加速10天及40℃75％RH加速6個(gè)月檢測結(jié)果顯示應(yīng)用新技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量較穩(wěn)定，其含量及有關(guān)物質(zhì)變化較小，具體數(shù)據(jù)于實(shí)施例2表數(shù)據(jù)近似。
實(shí)施例3 本實(shí)施例3的頭孢菌素類混懸顆粒，其處方組成包括頭孢克洛、糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、糖精鈉、依地酸二鈉、香橙香精、胭脂紅、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)。各成分中占頭孢菌素類混懸顆粒的重量百分比為頭孢克洛20％；糖粉60％；糊精15％；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4％；糖精鈉0.5％；依地酸二鈉0.02％；香橙香精0.02％；胭脂紅0.05％；10％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)適量。
將本處方按本發(fā)明實(shí)施例1所述技術(shù)生產(chǎn)的樣品與現(xiàn)有技術(shù)的市售樣品進(jìn)行質(zhì)量情況的對比研究，結(jié)果是本實(shí)施例產(chǎn)品較現(xiàn)有技術(shù)的粒度好，混懸效果好，溶出度高。質(zhì)量穩(wěn)定性好。60℃加速10天及40℃75％RH加速6個(gè)月檢測結(jié)果顯示應(yīng)用新技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量較穩(wěn)定，其含量及有關(guān)物質(zhì)變化較小，具體數(shù)據(jù)于實(shí)施例2表數(shù)據(jù)近似。
實(shí)施例4 本實(shí)施例4的頭孢菌素類混懸顆粒，其處方組成包括頭孢地尼、蔗糖粉、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、依地酸二鈉、草莓香精、檸檬黃、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)。各成分中占頭孢菌素類混懸顆粒的重量百分比為頭孢地尼8％；蔗糖粉65％；甘露醇15％；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10％、阿司帕坦0.3％；依地酸二鈉0.2％；草莓香精0.1％；黃色素0.03％；5％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)溶液適量。
將本處方按本發(fā)明實(shí)施例1所述技術(shù)生產(chǎn)的樣品與現(xiàn)有技術(shù)的市售樣品進(jìn)行質(zhì)量情況的對比研究，結(jié)果是本實(shí)施例產(chǎn)品較現(xiàn)有技術(shù)的粒度好，混懸效果好，溶出度高。質(zhì)量穩(wěn)定性好。60℃加速10天及40℃75％RH加速6個(gè)月檢測結(jié)果顯示應(yīng)用新技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量較穩(wěn)定，其含量及有關(guān)物質(zhì)變化較小，具體數(shù)據(jù)于實(shí)施例2表數(shù)據(jù)近似。
權(quán)利要求
1.頭孢菌素類混懸顆粒，其特征在于所述的頭孢菌素類混懸顆粒的處方組成包括藥物活性成份、賦形劑、助懸劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、香料；所述的藥物活性成份為頭孢克肟、頭孢丙烯、頭孢克洛、頭孢地尼的任一種；賦形劑為蔗糖粉、甘露醇、糊精的任一種或二種以上；助懸劑和崩解劑均可為低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一種或其中二種以上；矯味劑為阿司帕坦、甜菊糖、糖精鈉的任一種，著色劑為黃色素或紅色素；穩(wěn)定劑為依地酸二鈉(EDTA-2Na)；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)；香料為草莓香精或香橙香精液體或粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混懸顆粒，其特征在于上述各組份占頭孢菌素類混懸顆粒的重量百分比為頭孢克肟(頭孢丙烯、頭孢克洛、頭孢地尼)2～20％；蔗糖粉(甘露醇、糊精)60～98％；低取代羥丙纖維素(羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)1～30％；阿司帕坦(甜菊糖、糖精鈉)0.1～2％；依地酸二鈉0.02～0.2％；草莓香精(香橙香精)0.02～1％；黃色素(紅色素)0.03～0.05％；3～20％的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的混懸顆粒，其特征在于所述的黃色素為檸檬黃、日落黃；紅色素為胭脂紅。
4.頭孢菌素類混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的頭孢菌素類混懸顆粒使用濕法制粒方法制顆粒，應(yīng)用流化床干燥方法干燥，具體制備方法如下
(1)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比為3～20％；將檸檬黃、依地酸二鈉加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，攪拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液備用；
(2)按處方量稱取頭孢克肟、蔗糖、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、草莓香精，將蔗糖、頭孢克肟碎成120目細(xì)粉，低取代羥丙纖維素、阿司帕坦分別過100目篩，然后把頭孢克肟、蔗糖粉、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦混合均勻，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，均勻攪拌后制成適宜軟材，制顆粒；
(3)顆粒于沸騰干燥器中，控制物料溫度為60℃以下進(jìn)行烘干，分別用10目及40目篩整粒；
(4)再將草莓香精加入整好的顆粒中，混合均勻，即可制備成頭孢菌素類混懸顆粒。
全文摘要
本發(fā)明所公開的頭孢菌素類混懸顆粒，其處方組成包括藥物活性成份、賦形劑、助懸劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、香料；本顆粒以頭孢克肟或頭孢丙烯或頭孢克洛或頭孢地尼為主藥成份，在處方中加入了一定量的崩解劑和助懸劑，既可保證有效成份的溶出，又使溶液有很好的助懸效果。同時(shí)本發(fā)明還公開了頭孢菌素類混懸顆粒的制備方法，其使用濕法制粒方法制顆粒，并應(yīng)用流化床干燥方法干燥。本發(fā)明采用流化床干燥技術(shù)，與傳統(tǒng)的烘箱干燥相比，有干燥時(shí)間短，對活性物質(zhì)影響小等優(yōu)點(diǎn)，既保證了產(chǎn)品質(zhì)量又大大提高了生產(chǎn)效率。以本發(fā)明處方制得的顆粒粒度結(jié)實(shí)，可減少沸騰干燥對顆粒的破壞。
文檔編號A61K9/16GK101816635SQ20101017615
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者馮淡開, 黃聰燕, 李兵, 郭環(huán)娟, 江志華, 卓國祥 申請人:廣東恒健制藥有限公司