一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種重要的第三代可口服頭孢類抗生素鹽酸頭孢卡品酯的制備方法，將BCN溶于二氯乙烷，與4位側鏈特戊酸碘甲酯對接，然后用氯化氫的乙酸乙酯溶液脫去7位氨基的BOC保護并直接生成氨基鹽酸鹽，最后在甲醇中與稀鹽酸水溶液重結晶，得到帶一分子水的7?[2?(2?氨基?1,3?噻唑?4?基)戊?3?烯酰胺基]?3?(氨基甲酰氧甲基)?8?氧代?5?硫?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?甲酸2,2?二甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽的白色晶體。本發(fā)明的合成步驟少、成本低，所用各個物料廉價易得，有利于工業(yè)化生產、污染小。
【專利說明】
一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術領域，具體涉及一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢卡品酯是第三代可口服頭孢類抗生素，它是日本鹽野義公司開發(fā)的新型頭孢 菌素類抗生素，其對革蘭氏陽性、陰性菌都具有很強的抗菌活性。
[0003] 鹽酸頭孢卡品酯，化學名為：（6R，7R)-3-(((氨基甲酰)氧）甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0 ]辛-2-烯-2-甲酸（2,2_二甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯鹽酸鹽一水合物，目前關于其合成方法的報道較 多，但都存在各種問題。
[0004] Ishikura K等人（The Joural of Antibiotics. 1994,466-476)公開了一種頭抱 卡品酯的合成方法，該方法以7-氨基頭孢菌烷酸為原料，先經3-位修飾為胺甲酰氧甲基，4-位成酯得到化合物，該化合物再與Boc基保護的（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸（1)反 應，然后經過水解得到關鍵中間體頭孢卡品，頭孢卡品在K 2C03作用下與特戊酸碘甲酯 (Ρ0ΜΙ)成酯，最后用三氟乙酸(TFA)脫Boc基保護得頭孢卡品酯。該方法中羧酸與氨基縮合 反應以及與特戊酸碘甲酯(Ρ0ΜΙ)成酯的反應中，反應試劑選擇不佳，都存在對主環(huán)母核產 生破壞作用，導致收率低，副產物多。
[0005] W02008155615公開了一種合成頭孢卡品酯的方法，該方法中使用N，0-雙(三甲基 硅烷基）乙酰胺保護4-羧基和3-羥甲基的羥基，再與Boc基保護的氨基噻唑戊烯酸進行酰胺 化反應，不經分離直接與CSI反應，然后經酯化、脫保護等步驟得到目標產物。該方法操作復 雜，成本較高，不適合大規(guī)模生產。
[0006] CN102775425A公開了一種頭孢卡品酯關鍵中間體頭孢卡品二異丙胺鹽的一鍋煮 的制備方法，盡管操作簡便，但是該方法收率不高，兩步反應產物在純度未知的情況下，才 僅有67%。
[0007] 因此，本領域亟需一種收率高且適合大規(guī)模生產的鹽酸頭孢卡品酯的制備方法。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法，解決了現有技術制備鹽酸頭孢卡 品酯純度低、收率低問題，為后續(xù)產品的品質和成本提供了保證。本發(fā)明的粗品，產品收率 及純度高，可以不用高真空蒸餾可以直接進行下步合成。
[0009] 本發(fā)明所述的鹽酸頭孢卡品酯（I)的化學式為：7-[2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基） 戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0 ]辛-2-烯-2-甲酸 2,2-二甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽， 其化學通式為（I):
本發(fā)明所述鹽酸頭孢卡品酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟： A) 以化合物BCN為原料，與特戊酸碘甲酯反應，得到通式為（Π )的化合物：
B) 所述步驟(A)所得的通式為（Π )的化合物與氯化氫的乙酸乙酯溶液進行脫BOC反應， 得到通式為(I)的化合物：
上述合成方法中，所述步驟(A)中的二氯乙烷應為無水，反應溫度在-20°C;步驟(B)中 反應所述的氯化氫的乙酸乙酯溶液需現制，反應溫度為-5°C。
[0010] 本發(fā)明提供的7-[2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲 基)-8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽的 合成方法與其他合成方法相比，具有路線短，合成操作簡單，易于工業(yè)化，另外，本發(fā)明的產 品純度(LC)可以達到99%，因此該方法提供的產品在純度方面有很大優(yōu)勢。
【具體實施方式】
[0011]下面結合實施例來對本發(fā)明進行詳細描述，但本發(fā)明要求保護的范圍并不限于實 施例所表述的范圍。
[0012] 實施例1:鹽酸頭孢卡品酯的合成 三口瓶加入200g二氯乙烷，攪拌下加入20gBCN，室溫25 °C下攪拌，然后開始降溫至-25 °〇-20 °C，T=-20 °C開始滴加25.7g碘酯，滴完保持-25 °〇_20 °C攪拌反應3h。
[0013] 后處理:體系中加入200gEA和300g水，室溫25 °C攪拌萃取;分層，7K層再用100EA萃 取一次。合并EA層，EA層用飽和碳酸氫鈉300g洗滌一次，EA層再用350g飽和食鹽水洗滌一 次，EA層干燥脫色后濃縮至固體，稱重后加入2倍EA溶解后滴入400g石油醚中攪拌析料，過 濾得到淡黃色固體粉末。
[0014] 得到（Π )化合物，收率:85%~90%，LC: 99%; 氮氣保護下，三口瓶中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液200ml，降溫到0~5°C加入化合物 (Π ) 10g，然后在0~5°C下反應6h。得到通式為（I)的化合物的白色晶體，收率:80%~85%，LC: 99% 〇
[0015] 該反應總收率為80%，LC: 99%。
[0016] 實施例2本發(fā)明實施例1中產物的鑒定 鑒定方法:布魯克Avance III 400MHz超導核磁共振譜儀 分析方法:LC(液相色譜純度），島津LC-10AT VP，島津C-18色譜柱， 流動相：乙腈:水=65:35，流速2ml/min。
[0017] 1H NMR( 500 MHz，（ CD3 ) 2 SO) δ : 〇. 97 ~1. 01 ( m，3H) ，1· 15 ( s， 9Η) ，2· 12 ~2· 21 ( m，2H) ，3· 50( d，J = 18. 5 Ηζ，1Η) ，3. 60 ( d，J = 18. 5 Ηζ，1Η) ，4· 55 ( d，J = 13. 0Ηζ，1Η) ，4· 79 ( d，J = 13. 0 Ηζ，1Η ) ，17( d，J = 5· 0 Ηζ，1Η) ，5· 79 ~5· 82( m，2H) ，5· 87( d，J = 5· 0 Ηζ，1Η) ，6· 23( t，J = 7· 5 Ηζ，1Η) ，6· 51 ~73( m，2H) ，7· 14( s，lH) ，9· 27( d，J = 8· 0Ηζ，1Η)。
[0018] 本發(fā)明提供的7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲 基)-8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽的 合成方法與其他合成方法相比，具有路線短，合成操作簡單，易于工業(yè)化，另外，本發(fā)明的產 品純度(LC)可以達到99%，因此該方法提供的產品在純度方面有很大優(yōu)勢。
[0019] 以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實施例 對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領域的技術人員來說，其依然可以對前述各實施例所 記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和 原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種鹽酸頭抱卡品醋的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： A) W化合物BCN為原料，與特戊酸艦甲醋反應得到通式為（Π )的化合物；B) 步驟(A)所得的通式為（Π )的化合物在氯化氨的乙酸乙醋溶液中進行脫BOC反應，并 直接成氨基鹽酸鹽，得到通式為(I)的化合物：C) 最后在甲醇中與稀鹽酸水溶液重結晶，得到帶一分子水的7-[2-(2-氨基-1,3-嚷挫- 4-基)戊-3-締酷胺基]-3-(氨基甲酯氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-締- 2-甲酸2，2-二甲基丙酷氧甲基醋鹽酸鹽的白色晶體。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述特戊酸艦甲醋為4位側鏈特戊酸 艦甲醋。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟(A)反應溫度為-25°C~-20 °C，反應時間化。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟(A)反應的后處理:體系中加 入質量比為2:3的EA和水，室溫25 °C攬拌萃取;分層，水層再用EA萃取一次;合并EA層，EA層 用飽和碳酸氨鋼洗涂一次，再用飽和食鹽水洗涂一次，EA層干燥脫色后濃縮至固體，稱重后 加入2倍EA溶解后滴入石油酸中攬拌析料，過濾得到淡黃色固體粉末，即（Π )化合物。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟(B)中反應溫度控制在0~5°C 下，反應化。
【文檔編號】C07D501/04GK106083896SQ201610706164
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月23日
【發(fā)明人】王作弟
【申請人】陜西思爾生物科技有限公司