一種鹽酸頭孢他美酯的晶型Ⅱ及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭抱他美醋（Cefetame Pivoxil Hydrochloride)，化學(xué)名為（6R，7R) _3_ 甲 基-7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜雙環(huán)[4, 2,0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯鹽酸鹽，分子式：C2tlH25N5O 7S2 ·Η(：1，分子量： 548. 04,結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 鹽酸頭孢他美酯由羅氏公司開發(fā)（R〇15-8075)，日本武田制藥公司研制，并于 1987年在日本組織全國規(guī)模的研宄，1992年在墨西哥首先上市，1993年在日本上市，1997 年在中國國內(nèi)開發(fā)成功。
[0005] 鹽酸頭孢他美酯本身沒有或僅有較弱的活性，口服進入體內(nèi)代謝成有活性的頭孢 他美而發(fā)揮抗菌作用，對革蘭氏陽性菌中的鏈球菌、肺炎球菌有強的抗菌力，對需氧菌及厭 氧菌所產(chǎn)生的青霉素酶、頭孢菌素酶、氧亞氨頭孢菌素酶等多種β-內(nèi)酰胺酶極為穩(wěn)定。
[0006] 該化合物最早在1979年被日本化合物專利（JP8421979)報道，其報道了 該化合物全合成方法。另外，中國專利《一種頭孢他美酯鹽酸鹽的制備方法》，專 利申請?zhí)枮镃N201010123488. 9,《一種鹽酸頭孢他美酯化合物及其新制法》專利申 請?zhí)枮镃N201010164684. 0,《一種鹽酸頭孢他美酯化合物及其制法》專利申請?zhí)枮?CN200910014979. 7，也提到了其制備方法。但是在已有文獻中，均未提到該化合物的晶型研 宄，也未報道該化合物的任何固態(tài)形式數(shù)據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II及其制備方法，該晶型II具有良好的 穩(wěn)定性，純度高，收率高，制備方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的藥用開發(fā)價值。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0009] -種鹽酸頭孢他美酯的晶型II，所述的晶型II使用Cu-κα射線測得的X-射線粉 末衍射圖在 2Θ 為 4.8±0.2。，7.3±0.2。，11.7±0.2。，12.4±0.2。，14.6±0.2。， 19·0±0·2°，22·2±0·2°，24·6±0·2° 處有特征吸收峰。
[0010] 該鹽酸頭孢他美酯的晶型II的制備方法，包括以下步驟：
[0011] (1)將鹽酸頭孢他美酯加入有機溶劑中溶解，得鹽酸頭孢他美酯溶液，其中鹽酸頭 孢他美酯和有機溶劑的重量比為1:1~5 ;
[0012] (2)向步驟（1)得到的鹽酸頭孢他美酯溶液中添加水或不良溶劑，其中鹽酸頭孢 他美酯和水或不良溶劑的重量比為1:7~30,然后室溫析晶3~8h，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥 5~6h，得鹽酸頭孢他美酯的晶型II。
[0013] 進一步地，步驟（1)中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋 喃、二甲亞砜。
[0014] 進一步地，步驟（2)中所述的不良溶劑為異丙醇、正丙醇、正己烷、異丙醚。
[0015] 本發(fā)明提供的一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II及其制備方法，具有以下幾種有益效 果：
[0016] (1)制備方法簡單，操作方便，條件溫和，在室溫下即可進行，成本低，適合工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0017] (2)制備出的鹽酸頭孢他美酯的晶型II收率高、純度高，其純度達99. 5%以上，具 有很好的藥用價值和開發(fā)前景。
【附圖說明】
[0018] 附圖1為實施例1中的鹽酸頭孢他美酯的晶型II X-射線粉末衍射圖譜；
[0019] 附圖2為實施例2中的鹽酸頭孢他美酯的晶型II X-射線粉末衍射圖譜；
[0020] 附圖3為實施例1中的鹽酸頭孢他美酯的晶型II DSC-TGA圖譜；
[0021] 附圖4為實施例2中的鹽酸頭孢他美酯的晶型II DSC-TGA圖譜；
[0022] 附圖5為對照物鹽酸頭孢他美酯的晶型I X-射線粉末衍射圖譜；
[0023] 附圖6為對照物鹽酸頭孢他美酯的晶型I DSC-TGA圖譜。
【具體實施方式】 [0024] 實施例1
[0025] 一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II，其制備方法包括以下步驟：
[0026] (1)將純度為98. 5%的鹽酸頭孢他美酯粗品100g，用300mL甲醇在室溫下使其充 分溶解，得鹽酸頭孢他美酯溶液；
[0027] (2)向步驟⑴得到的鹽酸頭孢他美酯溶液中添加1500g水，室溫下析晶，邊攪拌 邊析晶5h后過濾，室溫鼓風(fēng)干燥5h，得鹽酸頭孢他美酯的晶型II 81. 5g，收率為81. 5%， HPLC檢測測其純度為99. 6 %。
[0028] 制得的鹽酸頭孢他美酯的晶型II的X-射線粉末衍射圖譜和DSC-TGA圖譜見附圖。
[0029] 穩(wěn)定性測定：將制得的鹽酸頭孢他美酯的晶型II在60°C條件下真空干燥24h，其 晶型與高溫干燥前無明顯差異；在室溫下放置6個月，其晶型II與6個月前無明顯差異，說 明鹽酸頭孢他美酯的晶型II穩(wěn)定性好。
[0030] 以市場上出售的鹽酸頭孢他美酯作為對照實驗，將其稱為鹽酸頭孢他美酯的晶型 I，測定其X-射線粉末衍射圖譜和DSC-TGA圖譜，見附圖。
[0031] 實施例2
[0032] 一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II，其制備方法包括以下步驟：
[0033] (1)將純度為98. 5%的鹽酸頭孢他美酯粗品50g，用IOOmL甲醇在室溫下使其充分 溶解，得鹽酸頭孢他美酯溶液；
[0034] (2)向步驟⑴得到的鹽酸頭孢他美酯溶液中添加500g水，析晶，室溫析晶，邊攪 拌邊析晶5h后過濾，室溫鼓風(fēng)干燥5h，得鹽酸頭孢他美酯的晶型II 43. 2g，收率為86. 4%， HPLC檢測測其純度為99. 5 %。
[0035] 制得的鹽酸頭孢他美酯的晶型II的X-射線粉末衍射圖譜和DSC-TGA圖譜見附圖。
[0036] 穩(wěn)定性測定：將制得的鹽酸頭孢他美酯的晶型II在60°C條件下真空干燥24h，其 晶型與高溫干燥前無明顯差異；在室溫下放置6個月，其晶型II與6個月前無明顯差異，說 明鹽酸頭孢他美酯的晶型穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II，其特征在于，所述的晶型II使用Cu-K a射線測得 的 X-射線粉末衍射圖在 20 為 4.8±0.2°，7.3±0.2°，11.7±0.2°，12.4±0.2°， 14.6±0.2°，19.0±0.2°，22.2±0.2° ，24.6±0.2° 處有特征吸收峰。2. -種制備權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢他美酯的晶型II的方法，其特征在于，包括以 下步驟： (1) 將鹽酸頭孢他美酯加入有機溶劑中溶解，得鹽酸頭孢他美酯溶液，其中鹽酸頭孢他 美酯和有機溶劑的重量比為1:1~5 ; (2) 向步驟（1)得到的鹽酸頭孢他美酯溶液中添加水或不良溶劑，其中鹽酸頭孢他美 酯和水或不良溶劑的重量比為1:7~30,然后室溫析晶3~8h，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥5~ 6h，得鹽酸頭孢他美酯的晶型II。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II的制備方法，其特征在于，步 驟⑴中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二甲亞砜。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸頭孢他美酯的晶型II的制備方法，其特征在于，步 驟（2)中所述的不良溶劑為異丙醇、正丙醇、正己烷、異丙醚。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸頭孢他美酯的晶型Ⅱ，所述的晶型Ⅱ使用Cu-Kα射線測得的X-射線粉末衍射圖在2θ為4.8±0.2°,7.3±0.2°,11.7±0.2°,12.4±0.2°，14.6±0.2°，19.0±0.2°,22.2±0.2°,24.6±0.2°處有特征吸收峰；其制備方法包括以下步驟：(1)鹽酸頭孢他美酯和有機溶劑以重量比1:1～5溶解；(2)添加水或不良溶劑，然后室溫析晶3～8h，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥5～6h，得鹽酸頭孢他美酯的晶型Ⅱ。該制備方法簡單，條件溫和，在室溫下即可進行，成本低，制備出的產(chǎn)品收率高、純度高，其純度達99.5％以上，具有良好的藥用開發(fā)價值。
【IPC分類】C07D501/22, C07D501/12
【公開號】CN104974177
【申請?zhí)枴緾N201510452699
【發(fā)明人】唐云, 黃浩喜, 李曉東, 李英富, 蘇忠海
【申請人】成都倍特藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年7月29日