專利名稱：一種鹽酸頭孢卡品匹酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢卡品匹酯制備過程中脫去氨基保護(hù)基Boc及成鹽結(jié)晶制得鹽酸 頭孢卡品匹酯的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢卡品匹酯(CefcapenePivoxil Hydrochloride Hydrate)是一種廣譜、 口服有效的新型第三代頭孢菌素，由日本鹽野義公司開發(fā)。鹽酸頭孢卡品匹酯進(jìn)入人體吸 收時，被腸壁上的酯酶迅速水解成頭孢卡品，分布到血液和組織中，對需氧和厭氧的革蘭氏 陽性菌、陰性菌表現(xiàn)了廣譜的抗菌作用，且對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。根據(jù)各種感染所做的臨床 實(shí)驗(yàn)，對成人、兒童均取得良好的臨床效果及細(xì)菌學(xué)效果、安全性好，是療效高的口服頭孢 菌素。鹽酸頭孢卡品匹酯的化學(xué)名稱為2，2_ 二甲基丙酰氧甲基(6R， 7R) -7- [ (2Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸酯鹽酸鹽一水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 在制備鹽酸頭孢卡品匹酯的過程中，涉及脫去氨基保護(hù)基Boc及成鹽結(jié)晶等 關(guān)鍵步驟。大多數(shù)文獻(xiàn)(JP200622042, W02008155615, JP5213968, The Journal of Antibiotics，1994，466 476)采用四氯化鈦或三氟乙酸等脫去氨基保護(hù)基Boc，四氯化 鈦對環(huán)境污染比較嚴(yán)重，三氟乙酸比較昂貴，而且由于它們酸性比較強(qiáng)，會對產(chǎn)品造成破壞 而影響收率；在成鹽結(jié)晶時，多使用甲基異丁基酮或乙酸乙酯等作為結(jié)晶溶劑，造成成本較 尚o

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中對環(huán)境污染比較嚴(yán)重、成本較高的缺 點(diǎn)，提供一種收率較高、對環(huán)境友好、成本較低、工藝穩(wěn)定的鹽酸頭孢卡品匹酯的制備方法?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下
鹽酸頭孢卡品匹酯(I)為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種如式(I )所示的鹽酸頭孢卡品匹酯制備的方法，以式(II )所示的Boc保 護(hù)頭孢卡品匹酯脫去叔丁基氧羰基(Boc)及成鹽結(jié)晶制得式(I )所示的鹽酸頭孢卡品匹 酯，所述的方法包括如下步驟將如式(II )所示的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于有機(jī)溶劑 中，于-15 30°C下滴加質(zhì)量濃度為60 85%磷酸水溶液進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，攪拌反應(yīng)1 4小時后，反應(yīng)液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0，分去水層，取有機(jī)層經(jīng)減壓濃縮回收有 機(jī)溶劑后，得油狀物，在油狀物中加入醇類溶劑，控制溫度在10 20°C，滴加質(zhì)量濃度5 15%鹽酸溶液成鹽，在10 20°C條件下保溫攪拌1 4小時，過濾，濾餅用10 50%乙醇 水溶液洗滌后，于45°C下真空干燥至恒重，即得鹽酸頭孢卡品匹酯(I )； 所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II )、磷酸水溶液中的磷酸、有機(jī)溶劑的投料質(zhì)量 的比為1 0.5 3 3 10;優(yōu)選為1 1 1.5 5 7 ；所述的醇類溶劑與Boc保護(hù) 頭孢卡品匹酯(II)質(zhì)量比為2 8 1，所述的鹽酸溶液中鹽酸與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯 的物質(zhì)的量比為1 4 1。所述的有機(jī)溶劑為下列一種或兩種以上的任意比例的組合二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2_ 二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、2-甲基四氫呋喃，優(yōu)選為二氯甲烷或乙酸乙酯。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的方法優(yōu)選如下條件，所述的磷酸水溶液濃度為80 85% ； 所述的脫Boc保護(hù)反應(yīng)的溫度為-10 10°C。再進(jìn)一步，所述醇類溶劑推薦為以下一種或兩種以上的任意比例的組合甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇；所述醇類溶劑為甲醇或乙醇；所述的甲醇或乙醇與Boc保護(hù)頭孢卡品 匹酯(II )質(zhì)量比為3 4 1。
更進(jìn)一步，所述的洗滌用的乙醇水溶液為質(zhì)量濃度優(yōu)選30 35%乙醇水溶液；所 述用來洗滌的乙醇水溶液的質(zhì)量為所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II )的1 4倍，優(yōu)選 2 3倍。具體的，本發(fā)明推薦鹽酸頭孢卡品匹酯制備的方法按如下步驟進(jìn)行將Boc保護(hù) 頭孢卡品匹酯(II )溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，于-10 10°C下滴加80 85%磷酸水溶 液，進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，攪拌反應(yīng)1 4小時后，反應(yīng)液用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0， 分去水層，取有機(jī)層減壓濃縮至干，得油狀物，在油狀物中加入甲醇或乙醇溶解，控溫10 20°C，滴加5 15%鹽酸溶液成鹽，攪拌1 4小時，過濾，濾餅用30 35%乙醇水溶液洗 滌，洗滌過的濾餅在45°C下真空干燥至恒重，即得鹽酸頭孢卡品匹酯(I )；通常在45°C下 真空干燥4小時，即達(dá)恒重；所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II )、磷酸水溶液中磷酸、有機(jī) 溶劑的投料質(zhì)量的比為1 1 1.5 5 7;所述的醇類溶劑與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯 (II )質(zhì)量比為3 4 1 ；所述的鹽酸溶液中鹽酸與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯的物質(zhì)的量比 為1 4 1 ；所述用來洗滌的30 35%乙醇水溶液的質(zhì)量為所述的Boc保護(hù)頭孢卡品 匹酯(II )的2 3倍。本發(fā)明所述的甲醇或乙醇是普通意義上的甲醇或乙醇，如無水乙 醇或工業(yè)乙醇都適用本發(fā)明。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)在于1)現(xiàn)有技術(shù)使用四氯化鈦或三氟乙酸脫氨基保護(hù)基Boc，收率較低、成本較高、對 環(huán)境污染嚴(yán)重，而本發(fā)明使用磷酸脫氨基保護(hù)基Boc，收率較高，成本較低，從源頭上降低了 環(huán)境污染和安全隱患；2)現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)晶工藝采用甲基異丁基酮或乙酸乙酯為析晶溶劑，本發(fā)明采用醇 水溶液為析晶溶劑，提高收率的同時，大幅度地降低生產(chǎn)成本、并減少了環(huán)境危害。綜上所述，本發(fā)明方法具有收率高、成本低、環(huán)境污染小、工藝穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，有效解 決了現(xiàn)有工藝存在的收率底、成本高、環(huán)境污染嚴(yán)重等問題，因而具有較大的實(shí)施價值和潛 在社會經(jīng)濟(jì)效益。
(四)具體實(shí)施例以下以具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。實(shí)施例1將30g Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于300g 2_甲基四氫呋喃中，于-15 _10°C下滴 加30g 85%磷酸，攪拌反應(yīng)4小時后，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH = 7.0，分去水層，有機(jī)層 減壓濃縮至干，得油狀物，加入30g乙醇溶解，于10 15°C滴加44g 15%鹽酸溶液成鹽，保 溫攪拌3小時，過濾，取濾餅用90g 50%乙醇水溶液淋洗，洗滌過的濾餅于45°C真空干燥至 恒重，得鹽酸頭孢卡品匹酯22. 0g，收率78. 7%,HPLC純度99. 27%。實(shí)施例2將30g Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于180g乙酸乙酯中，于-5 0°C下滴加45g 80% 磷酸，攪拌反應(yīng)2. 5小時后，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH = 7. 0，分去水層，有機(jī)層減壓濃縮 至干，得油狀物，加入90g乙醇溶解，于15 18°C滴加98g 5%鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌4 小時，過濾，取濾餅用60g 30%乙醇水溶液淋洗，洗滌過的濾餅于45°C真空干燥至恒重，得 鹽酸頭孢卡品匹酯24. 5g，收率87. 5%,HPLC純度99. 25%。
實(shí)施例3將30g Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于150g 1，2_二氯乙烷中，于5 10°C下滴加90g 60%磷酸，攪拌反應(yīng)2小時后，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH= 7.0，分去水層，有機(jī)層減壓濃 縮至干，得油狀物，加入30g甲醇溶解，于15 20°C滴加32g 5%鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌 4小時，過濾，取濾餅用120g 10%乙醇水溶液淋洗，洗滌過的濾餅于45°C真空干燥至恒重， 得鹽酸頭孢卡品匹酯21. 7g，收率77. 6%,HPLC純度99. 33%。
實(shí)施例4將30g Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于240g乙酸丁酯中，于0 5°C下滴加45g 85% 磷酸，攪拌反應(yīng)2小時后，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH = 7. 0，分去水層，有機(jī)層減壓濃縮至 干，得油狀物，加入45g乙醇溶解，于12 15°C滴加41g 10%鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌1小 時，過濾，取濾餅用90g 25%乙醇水溶液淋洗，滌過的濾餅于45°C真空干燥至恒重，得鹽酸 頭孢卡品匹酯24. 9g，收率89. 1%，HPLC純度99. 12%.實(shí)施例5將30g Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于90g甲苯中，于25 30°C下滴加20g 75%磷 酸，攪拌反應(yīng)1小時后，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH = 7. 0，分去水層，有機(jī)層減壓濃縮至干， 得油狀物，加入240g異丙醇溶解，于10 15°C滴加131g 5%鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌3小 時，過濾，取濾餅用40%乙醇水溶液120g淋洗，滌過的濾餅于45°C真空干燥至恒重，得鹽酸 頭孢卡品匹酯19. 4g，收率69. 2%,HPLC純度99. 54%。實(shí)施例6將30g Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶解于210g 二氯甲烷中，于-10 10°C下滴加45g 85%磷酸，攪拌反應(yīng)2小時后，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH= 7.0，分去水層，有機(jī)層減壓濃 縮至干，得油狀物，加入90g乙醇溶解，于10 15°C滴加98g 5%鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌2 小時，過濾，取濾餅用90g 30%乙醇水溶液淋洗，滌過的濾餅于45°C真空干燥至恒重，得鹽 酸頭孢卡品匹酯25. 2g，收率90. 2%,HPLC純度9917%。
權(quán)利要求
一種如式(I)所示的鹽酸頭孢卡品匹酯制備的方法，以式(II)所示的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯脫去叔丁基氧羰基(Boc)及成鹽結(jié)晶制得式(I)所示的鹽酸頭孢卡品匹酯，其特征在于所述的方法包括如下步驟將如式(II)所示的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于有機(jī)溶劑中，于-15～30℃下滴加質(zhì)量濃度為60～85％磷酸水溶液進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，攪拌反應(yīng)1～4小時后，反應(yīng)液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，分去水層，取有機(jī)層經(jīng)減壓濃縮回收有機(jī)溶劑后，得油狀物，在油狀物中加入醇類溶劑，控制溫度在10～20℃，滴加質(zhì)量濃度5～15％鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌1～4小時，過濾，濾餅用10～50％乙醇水溶液洗滌后，于45℃下真空干燥至恒重，即得鹽酸頭孢卡品匹酯(I)；所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II)、磷酸水溶液中的磷酸、有機(jī)溶劑的投料質(zhì)量的比為1∶0.5～3∶3～10；所述的醇類溶劑與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II)質(zhì)量比為2～8∶1，所述的鹽酸溶液中鹽酸與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯的物質(zhì)的量比為1～4∶1。FDA0000022461960000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列一種或兩種以上 的任意比例的組合二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、2-甲 基四氫呋喃。
3.如權(quán)利要求1 2所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的磷酸水溶液濃度為80 85%。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的脫Boc保護(hù)反應(yīng)的溫度為-10 10 °C。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II)、磷酸、有機(jī)溶劑 的投料質(zhì)量的比為1 1 1.5 5 7。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述醇類溶劑為以下一種或兩種以上的 任意比例的組合甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
8.如權(quán)利要求1 7所述的制備方法，其特征在于所述醇類溶劑為甲醇或乙醇；所述 的甲醇或乙醇與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II)質(zhì)量比為3 4 1。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的洗滌用的乙醇水溶液為質(zhì)量濃度 30 35%乙醇水溶液；所述用來洗滌的乙醇水溶液的質(zhì)量為所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯 (II)的2 3倍。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述制備方法按如下步驟進(jìn)行將Boc保護(hù) 頭孢卡品匹酯(II)溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，于-10 10°C下滴加80 85%磷酸水溶 液，進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，攪拌反應(yīng)1 4小時后，反應(yīng)液用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0， 分去水層，取有機(jī)層減壓濃縮至干，得油狀物，在油狀物中加入甲醇或乙醇溶解，控溫10 20°C，滴加5 15%鹽酸溶液成鹽，攪拌1 4小時，過濾，濾餅用30 35%乙醇水溶液洗滌，洗滌過的濾餅在45°C下真空干燥至恒重，即得鹽酸頭孢卡品匹酯(I)；所述的Boc保護(hù) 頭孢卡品匹酯(II)、磷酸水溶液中的磷酸、有機(jī)溶劑的投料質(zhì)量的比為1 1 1.5 5 7 ；所述的醇類溶劑與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II)質(zhì)量比為3 4 1 ；所述的鹽酸溶液中 鹽酸與Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯的物質(zhì)的量比為1 4 1 ；所述用來洗滌的30 35%乙 醇水溶液的質(zhì)量為所述的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯(II)的2 3倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢卡品匹酯制備的方法于所述的方法包括如下步驟將如式(II)所示的Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯溶于有機(jī)溶劑中，于-15～30℃下滴加質(zhì)量濃度為60～85％磷酸水溶液進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，攪拌反應(yīng)1～4小時后，反應(yīng)液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，分去水層，取有機(jī)層經(jīng)減壓濃縮回收有機(jī)溶劑后，得油狀物，在油狀物中加入醇類溶劑，控制溫度在10～20℃，滴加質(zhì)量濃度5～15％鹽酸溶液成鹽，保溫攪拌1～4小時，過濾，濾餅用10～50％乙醇水溶液洗滌后，于45℃下真空干燥至恒重，即得鹽酸頭孢卡品匹酯，本發(fā)明收率較高，成本較低，從源頭上降低了生產(chǎn)Boc保護(hù)頭孢卡品匹酯的環(huán)境污染。
文檔編號C07D501/04GK101851249SQ20101020390
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者崔潔晨, 施智峰, 王光明, 顧士崇 申請人:浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司