專利名稱：D-(＋)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種D- (+) _ a _ (2-噻吩乙胺基)-a - (2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的 制備方法。
背景技術(shù)：
D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)_a _(2_氯苯基)醋酸甲酯鹽酸是防止血小板凝集藥 氯吡格雷(Clopidogrel)的關(guān)鍵中間體。結(jié)構(gòu)如下 D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)_a _(2_氯苯基)醋酸甲酯鹽酸的制備方法在文獻(xiàn)和 專利上都有報(bào)道，一般采用S-鄰氯苯甘氨酸甲酯-L-酒石酸鹽游離后與2-噻吩乙醇對(duì)甲 苯磺酸酯進(jìn)行取代反應(yīng)制備，反應(yīng)原理如下 美國(guó)專利US504469報(bào)道以乙腈為溶劑，磷酸氫二鉀作為縛酸劑。80°C反應(yīng)40 小時(shí)，得到產(chǎn)品旋光104° (c = 1，甲醇)，而該化合物質(zhì)量指標(biāo)要求旋光110°以上，因 此需重新精制才合格。因此，反應(yīng)過(guò)程中存在消旋化問(wèn)題。未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于如何防止 D- (+)-a- (2-噻吩乙胺基)_ a _ (2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸制備過(guò)程中發(fā)生消旋。本發(fā)明的目的在于提供一種能有效降低消旋化程度的D-(+)_a _(2_噻吩乙胺 基)-a -(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種D- (+) _ a _ (2-噻吩乙胺基)-a - (2_氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備 方法，將S-鄰氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反應(yīng)，以乙腈為溶劑，其特征是所述乙腈中的乙酸 含量小于0.01%。所述乙腈中的水分含量小于0.05%。反應(yīng)溫度為70-75°C，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。本發(fā)明能有效降低消旋化程度，特別是通過(guò)控制溶劑的水分、酸度、反應(yīng)溫度、反 應(yīng)時(shí)間等工藝條件，能進(jìn)一步有效降低消旋化程度
發(fā)明內(nèi)容
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 500ml反應(yīng)釜內(nèi)投入S-鄰氯苯甘氨酸甲酯_L_酒石酸鹽精制干品60克、三氯甲 烷180ml、水60克。冷卻到10°C以下。在10°C下滴加氨水調(diào)pH = 8-9，攪拌0. 5小時(shí)，靜 置30分鐘，分層，水層用50ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷層，用100ml水洗滌，水層排放。 三氯甲烷層減壓濃縮至55-60°C，真空度-0. 095 -0. 090Mpa，得淡黃色油狀產(chǎn)物S-鄰氯 苯甘氨酸甲酯約34g，收率99 %。在500ml反應(yīng)釜內(nèi)投入上述S-鄰氯苯甘氨酸甲酯、脫水脫酸后的乙腈(醋酸含量 小于0. 01 %，水分小于0. 05% ) 180克、磺酸酯60克，加入磷酸氫二鉀40克，加畢后開(kāi)攪 拌，升溫至70 75°C保溫36小時(shí)。保溫完畢后冷卻至30°C，水浴減壓濃縮至50°C，真空 度-0. 095 -0. 090Mpa。冷卻至30-35°C，加入150ml乙酸乙酯，繼續(xù)冷卻至5_10°C，加水 200ml攪拌至全溶。靜置30分鐘分相，水相再用150ml乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，移至成 鹽釜，加入40ml水。在5-10°C滴加10%稀鹽酸調(diào)PH值2-3，保溫1小時(shí)。離心。濾餅用 20ml乙酸乙酯漂洗后，甩干。濕品在55-60°C干燥3小時(shí)，得對(duì)接物鹽酸鹽38g，收率64%， 產(chǎn)品熔點(diǎn)175-178°C，旋光112° (c = 1，甲醇)。比較例1 500ml反應(yīng)釜內(nèi)投入S-鄰氯苯甘氨酸甲酯_L_酒石酸鹽精制干品60克、三氯甲 烷180ml、水60克。冷卻到10°C以下。在10°C下滴加氨水調(diào)pH = 8-9，攪拌0. 5小時(shí)，靜 置30分鐘，分層，水層用50ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷層，用100ml水洗滌，水層排放。 三氯甲烷層減壓濃縮至55-60°C，真空度-0. 095 -0. 090Mpa，得淡黃色油狀產(chǎn)物S-鄰氯 苯甘氨酸甲酯約34g，收率99 %。在500ml反應(yīng)釜內(nèi)投入上述S-鄰氯苯甘氨酸甲酯、乙腈(醋酸含量0. 05%，水分 小于0. 1 % ) 180克、磺酸酯60克，加入磷酸氫二鉀40克，加畢后開(kāi)攪拌，升溫至80 85°C 保溫40小時(shí)。保溫完畢后冷卻至30°C，水浴減壓濃縮至50°C，真空度-0. 095 -0. 090Mpa。 冷卻至30-35°C，加入150ml乙酸乙酯，繼續(xù)冷卻至5_10°C，加水200ml攪拌至全溶。靜置 30分鐘分相，水相再用150ml乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，移至成鹽釜，加入40ml水。在 5-10°C滴加10%稀鹽酸調(diào)PH值2-3，保溫1小時(shí)。離心。濾餅用20ml乙酸乙酯漂洗后， 甩干。濕品在55-60°C干燥3小時(shí)，得對(duì)接物鹽酸鹽38g，收率60%。產(chǎn)品熔點(diǎn)170_175°C， 旋光104° (0 = 1，甲醇)。
權(quán)利要求
一種D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法，將S-鄰氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反應(yīng)，以乙腈為溶劑，其特征是所述乙腈中的乙酸含量小于0.01％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的D-(+) - a - (2-噻吩乙胺基)-a - (2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸 鹽的防消旋制備方法，其特征是所述乙腈中的水分含量小于0. 05%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的D-(+)_a-(2-噻吩乙胺基)-a-(2_氯苯基)醋酸甲酯鹽酸 鹽的防消旋制備方法，其特征是反應(yīng)溫度為70-75°C，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法，將S-鄰氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反應(yīng)，以乙腈為溶劑，所述乙腈中的乙酸含量小于0.01％。本發(fā)明通過(guò)控制溶劑的水分、酸度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等工藝條件，能有效降低消旋化程度。
文檔編號(hào)C07D333/20GK101857586SQ20101020366
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者吳福忠, 吳雄, 李林旺, 蔡水洪, 龍中柱 申請(qǐng)人:啟東東岳藥業(yè)有限公司