一種氨甲基羥異惡唑類似物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氨甲基羥異惡唑類似物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨甲基羥異惡唑類似物是制備失眠藥加波沙朵（Gaboxadol)的關(guān)鍵中間體。其中 專利CN1976700A公開了加波沙朵治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛的用途。 專利CN1809350公開了加波沙朵在制備用于治療抑郁癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
[0003] GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的一種主要的遞質(zhì)，在大量臨床病癥中已經(jīng)假定抑制性 GABA系統(tǒng)的活動(dòng)減退是引起某些病狀的基本原理，這些病癥包括癲痛、焦慮、抑郁、緊張、睡 眠障礙和疼痛。
[0004] 然而，盡管GABAA受體復(fù)合物的陽性調(diào)節(jié)劑例如苯二氮卓類在許多情況下是非常 有效的，非選擇性的苯并二氮雜卓產(chǎn)生許多副作用，所以需要可以替代目前使用的藥物的 化合物。加波沙朵為非甾體和非苯二氮雜卓類化合物，可選擇性的與GABAA受體的活性位 點(diǎn)結(jié)合，激活突觸外GABAA受體。實(shí)驗(yàn)證明，加波沙朵在治療疼痛和抗抑郁與傳統(tǒng)的三環(huán)類 抗抑郁劑相比其有效、具有較好的耐受性和良好的安全性。
[0005] Gaboxadol的合成方法在US4278676 (1977年）中公開了以1-芐基吡咯烷-2-酮 為起始原料經(jīng)醇解，烷基化，環(huán)化、脫芐基化，還原、N-烷基化、環(huán)合、羥肟化、環(huán)化制備氨甲 基羥異惡唑類似物。W02005/023820中公開了以異喹啉為起始原料經(jīng)氧化開環(huán)、環(huán)合、氨解、 水解、重氮化、鹵化、酯化、N-芐基保護(hù)、還原、異羥肟化、環(huán)合等10步反應(yīng)合成中間體氨甲 基羥異惡唑類似物，上述兩種方法合成路線長，操作繁瑣，收率低。
[0006] 本發(fā)明是以3-羥基異煙酸為起始原料經(jīng)鹵代、酯化、N-保護(hù)、氫化、羥肟化、環(huán)合 等六步反應(yīng)合成中間體氨甲基羥異惡唑類似物?？s短了合成步驟，簡化了操作，有利于工業(yè) 化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種加波沙朵中間體氨甲基羥異惡唑類似物的制備方法
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] 本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：
[0010] (1)3-鹵異煙酸的制備
[0011] 將3-羥基異煙酸和三鹵氧磷反應(yīng)，處理得固體。
[0012] (2) 3-鹵異煙酸甲酯的制備
[0013] 將步驟（1)制得的固體溶于醇和濃硫酸中，回流反應(yīng)4~7小時(shí)
[0014] (3) N-芐基-3-鹵-4-異煙酸甲酯的制備
[0015] 將步驟（2 )與鹵化芐反應(yīng)制得
[0016] (4) 1-芐基-3-鹵-4-甲氧羰基-1，2, 5, 6-四氫吡啶的制備
[0017] 將步驟（3)所得與鹵化芐反應(yīng)制得
[0018] (5) 1-芐基-3-鹵-1，2, 5, 6-四氫吡啶-4-異羥肟酸的制備
[0019] 將步驟（4)所得與鹽酸羥胺反應(yīng)制得
[0020] (6) 3-羥基-4, 5, 6, 7-四氫異惡唑并[5, 4-C]吡啶-6-芐基的制備
[0021] 將步驟（5)與氫化鈉反應(yīng)制得
[0022] 在3-鹵異煙酸制備中反應(yīng)溫度為100~210°C，反應(yīng)時(shí)間為2~8小時(shí)。
[0023] 在3-鹵異煙酸制備中反應(yīng)溫度優(yōu)選為140~150°C，反應(yīng)時(shí)間為4~6小時(shí)。
[0024] 在N-芐基-3-鹵-4-異煙酸甲酯的制備中所使用的溶劑為DMF、NMP
[0025] 在3-羥基-4, 5, 6, 7-四氫異惡唑并[5, 4-C]吡啶-6-芐基的制備中所使用的試 劑為氫化鈉、溶劑為DMF、THF、乙酸乙酯。
[0026] 在3-羥基-4, 5, 6, 7-四氫異惡唑并[5, 4-C]吡啶6-芐基的制備中反應(yīng)溫度為 40~KKTC，反應(yīng)時(shí)間為2~48小時(shí)。
[0027] 在3-羥基-4, 5, 6, 7-四氫異惡唑并[5, 4-C]吡啶-6-芐基的制備中反應(yīng)溫度優(yōu) 選為70~75°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為4~6小時(shí)。
[0028] 中間體IV的結(jié)構(gòu)式為：
[0029]
[0030] 其中R為烷氧基，X為FXUBnRpR2為分別為HXp8烷基、C 2，直鏈或支鏈烯基、 C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、醜基、芳基。
[0031] 中間體V的結(jié)構(gòu)通式為：
[0032]
[0033] 其中R為烷氧基，X為FXUBnRpR2為分別為HXp8烷基、C 2，直鏈或支鏈烯基、 C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、醜基、芳基。
[0034] 以上反應(yīng)是按下述反應(yīng)式進(jìn)行：
[0035]
[0036] 采用本發(fā)明所制備的氨甲基羥異惡唑類似物I的分子結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜得 以確認(rèn)，通過I制備加波沙朵的結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明氨甲基羥異惡唑類似物I的制備方法進(jìn)一步說明。
[0038] 實(shí)施籃1、3-溴異煙酸的制備
[0039] 將10g3_羥基異煙酸和30g三溴氧磷加入到三口反應(yīng)瓶中，加熱至KKTC，反應(yīng)6 小時(shí)后倒入冰水中，攪拌析出固體，過濾得淡黃色固體。mp217~219°C
[0040] 實(shí)施例2、3-氯異煙酸的制各
[0041] 將10g3-羥基異煙酸和8ml三氯氧磷、8g五氯化磷加入到三口反應(yīng)瓶中，加熱至 210°C(外溫)，反應(yīng)1小時(shí)后倒入冰水中，攪拌析出固體，得絳紅色固體，用水精制后，得5. 6g 土黃色固體。mp250°C以上
[0042] 實(shí)施例3、3-氯異煙酸甲酯的制各
[0043] 將4g3-氯異煙酸、159. 4ml無水甲醇和適量2. Iml硫酸加入到三口反應(yīng)瓶中，加熱 回流4小時(shí)，倒入冰水中，過濾出未反應(yīng)的酸，濾液加碳酸氫鉀中和，氯仿提取，用無水硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮得油狀物，用石油醚溶解，活性炭脫色后，濃縮得3-氯異煙酸甲酯2. lg，
[0044] 實(shí)施例4、3_溴異煙酸乙酯的制各
[0045] 將9. 4g3-溴異煙酸、25ml無水乙醇和適量5. 6ml硫酸加入到三口反應(yīng)瓶中，加熱 回流7小時(shí)，倒入冰水中，過濾出未反應(yīng)的酸，濾液加碳酸氫鉀中和，氯仿提取，用無水硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮得黃色油狀物3-溴異煙酸乙酯5. 6g。
[0046] 實(shí)施例5、N-芐某-3-氯-4-異煙酸甲酯的制各
[0047] 將3-氯異煙酸甲酯9. 2g與6ml溴化芐、25ml NMP加入到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng) 20小時(shí)，加入大量丙酮析出固體，冰水浴中攪拌，過濾，得N-芐基-3-溴-4-異煙酸甲酯。 mpll9. 8 ~122. 2。。
[0048] 實(shí)施例6、N-芐基漠異煙酸乙醋的制備
[0049] 將3-溴異煙酸乙酯11. 2g與6.8ml溴化芐、38ml DMF室溫反應(yīng)35小時(shí)，加入大量 丙酮析出固體，冰水浴中攪拌，漸漸析出黃色固體，過濾，得N-芐基-3-溴-4-異煙酸甲酯。 mpl36 ~138°C
[0050] 實(shí)施例7、I-芐基-3-氯-4-甲氧羰基-1，2, 5, 6-四氫吡啶的制備
[0051] 將24. 5gN-芐基-3-氯-4-異煙酸甲酯溶于乙醇和水中，降至0°C以下，分批加入 NaBH4，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，過濾，水洗，醇洗，濾液濃縮得油狀物1-芐基-3-氯-4-甲氧羰 基-1，2, 5, 6-四氫吡啶。
[0052] 實(shí)施例8、1_芐基_3-漠乙氧撰基-1，2, 5, 6-四氧批陡的制備
[0053] 將24. 5gN_芐基-3-溴-4-異煙酸乙酯溶于乙醇和水中，分批加入NaBH4，室溫?cái)?拌20小時(shí)，過濾，濃縮得1-芐基_3_溴_4_乙氧撰基-1，2, 5, 6-四氫批陡。
[0054] 實(shí)施例9、1-芐某-3-溴一1, 2, 5, 6-四氫吡啶_4_異羥肟酸（VI)的制備
[0055] 將6. 4gl-芐基-3-溴-4-乙氧羰基_1，2, 5, 6-四氫吡啶，溶于IOml水中，降 至-KTC以下，攪拌下加入鹽酸羥胺，然后滴加氫氧化鈉水溶液，溫度保持在-5°C以下，加 畢，升至室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)，加熱至60°C，于60°C攪拌下加入鹽酸，調(diào)至PH=4,攪拌30分鐘 后，分出水層，攪拌析出固體，過濾得V。mpl79~181°C
[0056] 實(shí)施例10、6-芐基-3-羥基-4, 5, 6, 7-四氫異惡唑并[5, 4-c]吡啶（I)的制備
[0057] 將氫化鈉和THF加入到三口反應(yīng)瓶中，通入氮?dú)?，攪拌下滴?VI于DMF的溶液，滴 畢，于70~75°C反應(yīng)4小時(shí)，傾入冰水中，水層用乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，無水硫 酸鎂干燥過夜，濃縮得1，4-匪1?(01^0):3 2.3(扒2!〇,2.6(扒2!〇,3.4((1，2!〇,3.7(8， 1H)，7. 2 (m，1H)，7. 3 (m，4H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氨甲基羥異惡唑類似物的制備方法，其特征在于，包括如下的反應(yīng)步驟：其中：X為F、Cl、Br ;R為烷氧基；RpR2為分別為HXp8烷基、C2_1(l直鏈或支鏈烯基、C 3_8 環(huán)烷基、環(huán)烯基、醜基、芳基； 將3-羥基異煙酸和三鹵氧磷反應(yīng)，制得3-鹵代異煙酸（II);中間體II溶于醇和濃硫 酸中，回流反應(yīng)4~7小時(shí)，制得3-鹵代異煙酸酯（III);中間體III與鹵化芐反應(yīng)制得 N-芐基-3-鹵代-4-異煙酸酯鹵化鎗（IV);化合物IV在硼氫化鈉存在下氫化制得化合物 V ;化合物V與鹽酸羥胺反應(yīng)制得化合物VI ;化合物VI與氫化鈉反應(yīng)制得化合物I。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在制備化合物II的過程中，反應(yīng)溫度為 100~210°C，反應(yīng)時(shí)間為2~8小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在制備化合物II的過程中，反應(yīng)溫度為 140~150°C，反應(yīng)時(shí)間為4-6小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在制備化合物IV的過程中，反應(yīng)溫度為回 流溫度，反應(yīng)為4-7小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在制備化合物V的過程中，所使用的溶劑 為 DMF、NMP。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在制備化合物V的過程中，反應(yīng)時(shí)間為 20~35小時(shí)，優(yōu)選20~25小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在制備化合物VI的過程中，所使用的試劑 為氫化鈉、溶劑為DMF、THF、乙酸乙酯。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，I制備中反應(yīng)溫度為40~KKTC，反應(yīng)時(shí) 間為2-48小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，I的制備中反應(yīng)溫度優(yōu)選為70~75°C， 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為4~6小時(shí)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中間體IV的結(jié)構(gòu)式為：其中R為烷氧基，X為F、Cl、Br, Rp R2為分別為H、Cp8烷基、C2_1(l直鏈或支鏈烯基、C 3_8 環(huán)烷基、環(huán)烯基、醜基、芳基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中間體V的結(jié)構(gòu)通式為：其中R為烷氧基，X為F、Cl、Br, Rp R2為分別為H、Cp8烷基、C2_1(l直鏈或支鏈烯基、C 3_8 環(huán)烷基、環(huán)烯基、醜基、芳基。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在干中間休VI的結(jié)構(gòu)通式為： 其中，X為F、Cl、Br, Rp R2為分別為H、Cp8烷基、C2_1(l直鏈或支鏈烯基、C 3_8環(huán)烷基、環(huán) 烯基、?；?、芳基。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種氨甲基羥異惡唑類似物的制備方法。本發(fā)明是以3-羥基異煙酸為起始原料經(jīng)鹵代、酯化、N-保護(hù)、氫化、羥肟化、環(huán)合等六步反應(yīng)合成中間體氨甲基羥異惡唑類似物。縮短了合成步驟，簡化了操作，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D498/04
【公開號(hào)】CN104974175
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410145993
【發(fā)明人】李興偉, 張遠(yuǎn), 黃淑云, 羅振福
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開日】2015年10月14日
【申請(qǐng)日】2014年4月11日