專利名稱：：可用作葡萄糖激酶激活劑的吡啶衍生物的制作方法可用作葡萄糖激酶激活劑的吡啶衍生物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價值性質(zhì)的新化合物，具體而言可用于制備藥物的新化合物。本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防由葡萄糖激酶活性不足介導(dǎo)的疾病例如糖尿病的化合物，及所述化合物的制備方法。本發(fā)明還提供治療以葡萄糖激酶活性激活不足為特征或者可通過激活葡萄糖激酶來治療的疾病和病癥的方法，其包括施用有效量的本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明期望鑒別特異性激活、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)葡萄糖激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物，并且這也構(gòu)成本發(fā)明的一個目的。此外，本發(fā)明的目的是制備用于預(yù)防和/或治療I型、II型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病的新化合物。我們出人意料地發(fā)現(xiàn)雜芳基氨基吡啶類化合物可激活葡萄糖激酶；因此，這些化合物特別適用于預(yù)防和治療I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常高的藥理學(xué)價值并且耐受性好。具體而言，它們具有葡萄糖激酶激活作用。因此，本發(fā)明涉及作為藥物和/或藥物活性成分用于治療和/或預(yù)防所述疾病的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途以及治療所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一種或多種本發(fā)明的化合物。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類特別是人類；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔’馬；牛；狗；貓等。動物模型可用于實驗研究，為治療人類疾病提供模型。糖尿病(DM)是一種通常與肥胖癥有關(guān)的進行性疾病，其特征是胰島素不足或胰島素耐受或者兩者兼有?？崭购筒秃笱撬缴撸颊呷菀装l(fā)生導(dǎo)致失明、腎衰竭、心臟病、中風(fēng)和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)并發(fā)癥。已證明改善血糖控制可降低這些并發(fā)癥的風(fēng)險。由于糖尿病的進行性特征，有必要采取跟進變化的治療策略以保持血糖控制。糖尿病分兩型1型或青少年糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)；II型或成年發(fā)病型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由于合成和分泌胰島素的胰腺β細胞受到免疫學(xué)破壞而發(fā)生胰島素絕對不足。II型糖尿病的病因?qū)W更為復(fù)雜，其特征是胰島素相對不足、胰島素作用下降和胰島素耐受。早發(fā)型NIDDM或青少年發(fā)病的成年型糖尿病(MODY)與中年發(fā)病的最常見型OTDDM有很多相同特征(Rotter等1990)。已清晰地觀察到MODY的遺傳模式(常染色體顯性遺傳)。在MODY家族中至少已經(jīng)鑒別出三個不同的突變(Bell等1996)。葡萄糖激酶(GK)突變與人類糖尿病(M0DY-2)的關(guān)聯(lián)、轉(zhuǎn)基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代謝的改變都已證明GK在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的重要性(Froguel等2003；Bali等1995，Postic等1999)。GK也被稱為己糖激酶IV或D，是將葡萄糖代謝為葡萄糖6-磷酸的四種己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神經(jīng)細胞/神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、肝細胞和胰腺細胞中表達，在全身穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮中心作用[Matschinsky等1996;2004]。GK作為控制血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)的葡萄糖傳感因子，通過增強胰腺β細胞分泌胰島素和肝臟的葡萄糖代謝以及通過增加L細胞的GLPl分泌發(fā)揮其重要作用。β細胞、下丘腦弓狀核(ARC)中的葡萄糖傳感可能依賴于GK檢測到葡萄糖水平升高然后促進葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌。多重的作用機理表明GK激活劑將通過改善全身總體葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖癥患者中發(fā)揮其生物學(xué)作用，這引出了增強GK活性將是治療代謝病癥的新策略的合理期待。期望GK激活劑將使胰腺激素和增泌素的分泌恢復(fù)正常并同時抑制肝臟葡萄糖生成而不誘發(fā)嚴重的低血糖。現(xiàn)有技術(shù)WO2007/053345Al、WO2007/117381和WO2007/089512Al中公開了其它的氨基吡啶衍生物作為葡萄糖激酶激活劑。US2006019967,W0200205007UW02004060305,W02004103959,US2006019967,W02007010273、W02003013523、W09618616、W09618617、W0200607862UW0200230358、W02003027085、W09616650、W0200196307、W02006028958中公開了帶有雜環(huán)基的其它化合物。以下專利申請(不涉及GK)公開了其它雜環(huán)化合物W02007023382、W02005021529,W0200117995,US2005227989、US2004157845、W02006101740、JP07285962,W02007016228。參考文獻WilsonJE:Thehexokinasegenefamily.InGlucolinaseandGlycemicDisease:FromBasicstoNovelTherapeutics.FrontDiabetes.Vol.16。MatschinskyFM,MagnusonMA編輯，Basel,Karger,2004Matschinsky,F.M.Diabetes1996,45,223-41。MatschinskyF.M.；MagnusonΜ·A編輯，GlucokinaseandGlycemicDisease:FrombsicstoNovelTherapeutics.Basel:Karger,2004Rotter等，Diabetesmellitus(1990)TheoryandpracticeRifkinandPorte(Eds)NY,378-413Bell等1996Froguel等2003Bali等1995Postic等1999
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R2R3yVr1,義zDRZ、NNHR1、R2、R3、R4彼此獨立地是H、A、Hal、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、S(0)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10Rn、NR10SOnR11、C0R10,S03H,SOnNR1c1R11、OAlk-NR10R11、O-Alk-O-Alk-NR1V1、O-Alk-O-R12^O[C(R12)2]JONR1c1R11、O-Alk-NRiciCOR11、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr，D是貧I,\‘N-NR6\R9NN^NR5、R6、R7、R8彼此獨立地是H、A、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2JmOCOA,[C(R12)2JmO[C(R12)2I111R12,S(O)nR12,NR10R11,CN、COOR10,CONRioR11,NRloCOR11,NRi0CONR10R11、NR10SOnR11、COR10,SO3H,SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、0[C(R12)2ImCONR10R11,O-Alk-NRiciCOR11、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr,R9是HJJWnECO^hLRlCONI^R^COR^SOnNR、11、[C(R12)2JmAr^[C(R12)2]mHet,R1。、R11彼此獨立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S、SO、SO2,ΝΗ、ΝΑ，、NAr、NHet和/或-CH=CH-基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl、Br、=S、=NR12和/或=0替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0、F、Cl、OH、OA'、OAr'、0Het',SOnA',SOnAr',SOnHet‘、NH2、NHA'、NA'2、NHAr'禾口/或NHHet'單、二或三取代，A'是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，每個基團都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2JfflAr'、[C(R12)2]mHet'、0[C(R12)2]mR12、S(0)nR12、NH2、NHA‘、NA‘2、NHAr‘、NHHet‘、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H,SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、0[C(R12)2JmCON(R12)2,O-Alk-NR12COR12、0[C(R12)2JmHet‘、0[C(R12)2JmAr‘、S(O)JC(R12)2]fflHet'和/或S(O)n[C(R12)2]mAr'單、二、三、四或五取代，Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr',[C(R12)2JfflHet',0[C(R12)2JfflAr',0[C(R12)2JfflHet'、[C(R12)丄環(huán)烷基、[C(R12)2]m0R12、[C(R12)2]mN(R12)2、N02、CN、[C(R12)2]mC00R12、0[C(R12)2]mC00R12、[C(R12)2]mC0N(R12)2,[C(R12)2]mC0NR12N(R12)2、0[C(R12)2]mC0N(R12)2、0[C(R12)2]mC0NR12N(R12)2,[C(R12)2]mNR12C0A、NR12CON(R12)2,[C(R12)2I111NR12SO2A,COR12、SO2N(R12)2,S(O)mA,=S、=NR2和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Ar'是苯基、萘基或聯(lián)苯基，每個基團都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2,NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2^S(O)nA,[C(R12)2]mC00R12和/或0[C(R12)2]mC00R12單、二或三取代，Het'是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其可被Hal、A、OR12^N(R12)2,NO2,CN、COOR12,CON(R12)2,NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2,S(0)nA、=S、=NR2和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2，條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，還涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)當(dāng)D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>時，將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1所述的含義，與式III化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中L是Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性功能性修飾的OH基團，且R5和R6具有權(quán)利要求1所述的含義，或者，b)當(dāng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>D是時，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1、R2、R3、R4和Hal具有權(quán)利要求1所述的含義，與式V化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>且R7、R8和R9具有權(quán)利要求1所述的含義，或者，c)通過以下途徑將式I化合物中的R6基團轉(zhuǎn)化為另一種R6基團i)將鹵素基團轉(zhuǎn)化為芳香雜環(huán)；)將酯基轉(zhuǎn)化為醇基；禾Π/或?qū)⑹絀的酸或堿轉(zhuǎn)化為其鹽之一。式I化合物也指其可藥用衍生物及其溶劑合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的立體異構(gòu)體(Ε、Z異構(gòu)體)和水合物和溶劑合物?；衔锏娜軇┖衔锸侵赣捎谙嗷ラg的吸引力，惰性溶劑分子加合至化合物上。溶劑合物是例如一或二水合物或醇合物?？伤幱醚苌锸侵咐绫景l(fā)明化合物的鹽和所謂的前藥化合物。前藥衍生物是指用例如烷基或酰基、糖或寡肽修飾過的、可在有機體內(nèi)迅速被裂解以形成本發(fā)明活性化合物的式I化合物。這些化合物也包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。術(shù)語“有效量”是指在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引發(fā)研究者或者醫(yī)師期望獲得的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)所需要的藥物或藥學(xué)活性成分的量。此外，術(shù)語“治療有效量”是指與未接受該量的相應(yīng)主體相比，產(chǎn)生以下結(jié)果的量改善治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、癥狀、情況、主訴、病癥或預(yù)防副作用或還有減慢疾病、情況或病癥的進程。術(shù)語“治療有效量”還包括可有效加強正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，例如比例為11、12、13、14、15、1IOU100或11000的混合物。這些是特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。對于所有出現(xiàn)一次以上的基團，其含義都是彼此獨立的。上文和下文中，若非另外說明，基團和參數(shù)R1、R2、R3、R4和D都具有式I中所述的含義。A是直鏈或支鏈烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A優(yōu)選是甲基、還優(yōu)選是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還優(yōu)選是戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3_或4-甲基戊基、1，1_、1，2-、1，3-、2，2-、2，3_或3，3_二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基+甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選例如三氟甲基。特別優(yōu)選A是具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。此外，優(yōu)選A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2基團可被0、S和/或NH替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者A是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。Alk優(yōu)選是CH2或CH2CH2。R1優(yōu)選是H、0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2J111Ar,O-Alk-NR1V1、O-Alk-O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12；R1更優(yōu)選是H、0[C(R12)2JfflHet,0[C(R12)2JfflAr,O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-Alk-NR10R11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12，其中RlR11彼此獨立地是H或A，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3_7個C原子的未被取代的或者被=0單取代的環(huán)烷基，Alk是具有1、2、3或4個C原子的亞烷基，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的飽和單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的，或者被A和/或=O(羰基氧)單取代或二取代，m是0、1或2。R2優(yōu)選是H。R3優(yōu)選是Hal、[C(R12)JfflAr,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]fflAr或S(O)n[C(R12)2]mAr。R3更優(yōu)選是Hal、[C(R12)2]fflAr、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr^S(O)n[C(R12)2JmAr,其中R12是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar是未被取代的或者被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的單環(huán)芳香雜環(huán)，m是0、1或2，η是0、1或2。R3特別優(yōu)選是F、Cl、Br、苯氧基、芐氧基、苯硫基、苯基亞磺酰基、苯基磺?；?、氨基磺?；?苯氧基、吡啶基氧基、氨基甲?；?吡啶基-甲氧基、甲氧基芐基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-甲氧基-乙氧基；最優(yōu)選R3是Br、苯氧基、芐氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-甲氧基-乙氧基。R4優(yōu)選是H。R5優(yōu)選是H。R6優(yōu)選是H、A、[C(R12)JfflAr,[C(R12)JfflHet,[C(R12)2]m0C0A、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12。R6特別優(yōu)選是H、A、[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12或COOR12，其中R12是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2基團可被0、S和/或NH替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的單環(huán)芳香雜環(huán)，m是0、1或2。R7優(yōu)選是H。R8優(yōu)選是H。R9優(yōu)選是H、A或[C(R12)2]mHet。R9更優(yōu)選是H、A或[C(R12)2]mHet，其中R12是H，A是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的單環(huán)芳香雜環(huán)，m是0、1或2。Ar是例如苯基、鄰、間或?qū)妆交?、鄰、間或?qū)σ一交⑧?、間或?qū)Ρ交?、鄰、間或?qū)Ξ惐交⑧?、間或?qū)κ宥』?苯基、鄰、間或?qū)αu基苯基、鄰、間或?qū)ο趸交?、鄰、間或?qū)Π被交?、鄰、間或?qū)?N-甲基氨基)苯基、鄰、間或?qū)?N-甲基-氨基羰基)苯基、鄰、間或?qū)σ阴０被交?、鄰、間或?qū)籽趸?苯基、鄰、間或?qū)σ已趸交⑧?、間或?qū)σ已趸驶交?、鄰、間或?qū)?N，N-二甲基氨基)苯基、鄰、間或?qū)?N，N-二甲基氨基羰基)-苯基、鄰、間或?qū)?N-乙基氨基)苯基、鄰、間或?qū)?N，N-二乙基氨基)-苯基、鄰、間或?qū)Ψ交⑧?、間或?qū)︿灞交⑧?、間或?qū)β缺交?、鄰、間或?qū)?甲基磺酰胺基)苯基、鄰、間或?qū)?甲基-磺?；?苯基、鄰、間或?qū)η杌交?、鄰、間或?qū)﹄寤交?、鄰、間或?qū)柞；交⑧?、間或?qū)σ阴；交⑧?、間或?qū)Π被酋；?苯基、鄰、間或?qū)︳然交?、鄰、間或?qū)︳然谆交⑧?、間或?qū)︳然籽趸交?，還優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3，5_二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基_5_氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6_或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對碘苯基、3，6_二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選是未被取代的或者被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基。Ar特別優(yōu)選是例如未被取代的或者被0CH3、SO2CH3或SO2NH2單取代的苯基。Ar'優(yōu)選是例如未被取代的或者被Hal、A、0H、OA、S02A、COOA或CN單、二或三取代的苯基，特別優(yōu)選是未被取代的或者被Hal和/或A單、二或三取代的苯基。無論其進一步的取代情況如何，Het是例如2-或3_呋喃基、2_或3_噻吩基、1_、2-或3-吡咯基、1-、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2_、4_或5-噁唑基、3_、4-或5-異噁唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2_、3_或4-吡啶基、2_、4_、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1_、-4-或-5-基、1，2，4_三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1_、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4_、5-、6_或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基、2_、4_、5-、6_或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6_或7-苯并-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7_或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4_、5_、6-、7_或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁-二唑-5-基。雜環(huán)基也可以部分或全部氫化。因此Het還可以是例如2，3_二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫_2_或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二-氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氫-l-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氫-l-、-3-或-4-口比唑基、1，4-二氫-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5_或-6-吡啶基、1-、2-、3_或4-哌啶基、2_、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-l-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4_或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、_5_、_6_、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-3,4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基-苯基、3，4_亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚二烯-6-或-7-基，還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優(yōu)選是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)JmCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代。Het特別優(yōu)選是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、卩比唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)JmCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代。Het'優(yōu)選是具有1-2個N和/或0原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代。Het'特別優(yōu)選是具有1-2個N和/或0原子的飽和單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A單或二取代。在另一實施方案中，Het'特別優(yōu)選是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。在另一實施方案中，Het'特別優(yōu)選是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代。飽和、不飽和或芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2_或3-吡咯基、1-、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4_或5-吡唑基、2_、4_或5-噁唑基、3_、4-或5-異噁唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2_、3_或4-吡啶基、2_、4_、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑_1_、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4_、5_、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯并異噁唑基、2-、4_、5-、6_或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6_或7-苯并-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5_、6-、7_或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選是1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，還有2，3-二氫_2_、_3_、-4-或-5-呋喃基、2，5_二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3_二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氫_1_、_2_或-4-咪唑基、2，3_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氫-1-、_3_或~4~吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氫_1_、_2_、_3_、_4_、~5~或-6-吡啶基、1_、2-、3_或4-哌啶基、2-、3_或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、_2_、-4-或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~或-8-喹啉基、1，2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基苯基、3，4_亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚二烯-6-或-7-基，以及2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。式I化合物可能具有一個或多個手性中心，因此可以存在各種立體異構(gòu)形式。式I包括所有這些形式。相應(yīng)地，本發(fā)明具體而言涉及式I化合物，其中至少一個所述基團具有上述的優(yōu)選含義。一些優(yōu)選化合物組可以由以下亞式Ia至It及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物來表達，其符合式I的定義，其中未進一步詳細描述的基團具有式I中所述的含義，但是其中在Ia中，R1、R2、R3、R4彼此獨立的是H、A、Hal、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2JmR12,0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet、O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12或S(O)n[C(R12)JmAr；在Ib中，R1是H、0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2JmAr,O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12；在Ic中，R2是H;在Id中，R3是Hal、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2JfflO[C(R12)2IfflR12,0[C(R12)2JfflHet,0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr；在Ie中，R3是Hal、[C(R12)JfflAr,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)JfflHet,0[C(R12)2]fflAr或S(O)n[C(R12)2JmAr；在If中，R4是氫；在Ig中，鏟、鏟、礦、18彼此獨立地是!1、六、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2JmOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12;在Ih中，R5是氫；在Ii中，R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12；在Ij中，R7是氫；在Ik中，R8是氫；在Il中，R9是H、A或[C(R12)JmHet；在Im中，RlR11彼此獨立地是H或A；在In中，A是具有1_10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0單取代；在Io中，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；在Ip中，Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)JmCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代；在Iq中，Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代；在Ir中，R1、R2、R3、R4彼此獨立地是H、A、Hal、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12,0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr；D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>鏟、鏟、礦、18彼此獨立地是!1、六、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2JmOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12;R9是H、A或[C(R12)2]mHet，R1Q、R11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2;在Is中，R1是H、0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2JmAr,O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12或[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12,R2是H，R3是Hal、[C(R12)JfflAr,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)JfflHet,0[C(R12)2]fflAr或S(O)n[C(R12)2JmAr；R4是H，D是<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>R5是H，R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12；R7是H，R8是H，R9是H、A或[C(R12)2]mHet，R1Q、R11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2;在It中，R12是氫；條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het。本發(fā)明的化合物及其制備原料可通過本身已知的方法或者文獻(例如在標(biāo)準(zhǔn)文獻(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的方法制備，具體而言，在已知的適合于所述反應(yīng)的條件下制備。還可以采用本身已知的各種變化形式，此處不再贅述。若需要，可以原位制備原料，這樣就不需要將其從反應(yīng)混合物中分離而是立即進一步將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。原料化合物一般是已知的化合物。但是若原料是新化合物，則可通過本身已知的方法制備。其中D是的式I化合物可以優(yōu)選通過使式II化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>物與式III化合物反應(yīng)來制備。在式III化合物中，L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化的OH基團。若L是反應(yīng)性酯化的OH基團，則其優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲基磺?；趸?或具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氧基(優(yōu)選苯基_或?qū)妆交鵢磺?；趸?-萘磺?；趸?。該反應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行。反應(yīng)通常在惰性溶劑中進行。式II和式III的原料在有些情況下是已知的。若未知則可根據(jù)本身已知的方法制備。合適的惰性溶劑有例如烴類例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類例如三氯乙烯、1，2_二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚；酮類例如丙酮或丁酮；酰胺類例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類例如乙腈；亞砜類例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。取決于所用條件，反應(yīng)時間為幾分鐘至14天之間，反應(yīng)溫度為約-30°C至約140°C，通常為-10°C至110°C，特別是約20°C至約100°C。R7(^Av-R8其中D是17的式I化合物可優(yōu)選通過式IV與V的化合物反應(yīng)獲N-N\R9得。反應(yīng)優(yōu)選在催化劑例如三(二亞芐基丙酮)二鈀和BINAP(2,2'-雙(二苯基膦)-1，1'-聯(lián)萘)的存在下進行。BINAP是催化劑配體。其它優(yōu)選的配體有三_(間甲苯基)-膦、2-二環(huán)己基膦_2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基-1，1'-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯或氯(二-2-降冰片基膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)。反應(yīng)通常在酸結(jié)合劑、優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬、優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽的存在下進行。加入有機堿例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。特別優(yōu)選叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。式IV和式V的原料在有些情況下是已知的。若未知則可根據(jù)本身已知的方法制備。具體而言，式IV和V的化合物的反應(yīng)在惰性溶劑存在或不存在的情況下進行，反應(yīng)溫度如上所述。還可能通過例如將鹵素基團轉(zhuǎn)化為芳香雜環(huán)或?qū)ⅤマD(zhuǎn)化為醇基而將式I化合物中的R6基團轉(zhuǎn)化為另一個R6基團。通過將硝基還原為氨基(例如通過用阮內(nèi)鎳或碳鈀在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中進行氫化)或?qū)⑶杌鉃镃OOH基來轉(zhuǎn)化其它基團。此外，可以使用酰氯或酸酐根據(jù)常規(guī)方法使游離的氨基酰化，或使用未取代的或取代的鹵代烷基烷基化，該反應(yīng)有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在_60°C至+30°C的溫度下進行?？墒褂美鏝aOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在0°C至100°C的溫度下將酯基皂化?？梢允褂美鐏喠蝓Ｂ葘Ⅳ人徂D(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸酰氯，羧酸酰氯又可被轉(zhuǎn)化為羧酸酰胺。根據(jù)已知方法從其中消除水得到腈。藥學(xué)鹽及其它形式所述的本發(fā)明化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括這些化合物以其可藥用鹽的形式的應(yīng)用，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法從各種有機酸堿和無機酸堿獲得其可藥用鹽。式I化合物的可藥用鹽形式多數(shù)根據(jù)常規(guī)方法制備。若式I化合物含有羧基，可通過使該化合物與合適的堿反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽來獲得合適的鹽之一。這種堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬的烷基醇化物例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同樣也包括式I化合物的鋁鹽。對于某些式I化合物，可用可藥用有機酸或無機酸處理這些化合物獲得酸加成鹽，所述酸有例如氫商酸例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、其它礦物酸及其相應(yīng)的鹽例如硫酸、硝酸或磷酸等、烷基和單芳基磺酸例如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸，其它有機酸及其相應(yīng)的鹽例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等。相應(yīng)的，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括但不限于以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括但不限于鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、亞鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。在上述鹽中優(yōu)選銨鹽、堿金屬鈉鹽和鉀鹽以及堿土金屬鈣鹽和鎂鹽。源自可藥用有機無毒堿的式I化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，還包括但不限于天然的取代胺、環(huán)胺以及堿性離子交換樹脂的鹽例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三_(羥甲基)甲胺(氨基丁三醇)。可以使用例如以下試劑使含有堿性含氮基團的本發(fā)明化合物季銨化(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Cltl-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。使用這種鹽可制備本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物。上述藥學(xué)鹽中優(yōu)選的鹽包括但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過使游離堿形式與足量所需的酸接觸以常規(guī)方式形成鹽來制備的。使鹽形式與堿接觸，以常規(guī)方式分離游離堿可再生游離堿。游離堿形式在某些方面與相應(yīng)的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)方面例如在極性溶劑中的溶解度不同；但是對本發(fā)明的目的而言，鹽形式與其相應(yīng)的游離堿形式是相當(dāng)?shù)?。如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺，例如堿金屬、堿土金屬以及有機胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺有N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽是通過使游離酸形式與足量所需的堿接觸以常規(guī)方式形成鹽來制備的。使鹽形式與酸接觸，以常規(guī)方式分離游離酸可再生游離酸。游離酸形式在某些方面與相應(yīng)的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度不同；但是對本發(fā)明的目的而言，鹽形式與其相應(yīng)的游離酸形式是相當(dāng)?shù)?。若本發(fā)明的化合物含有多于一個能夠形成該類可藥用鹽的基團，則本發(fā)明也包括多價鹽。典型的多價鹽形式包括例如但不限于酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。關(guān)于上述內(nèi)容，可見本發(fā)明中的術(shù)語“可藥用鹽”是指含有式I化合物的鹽形式之一的活性成分，特別是當(dāng)該鹽形式與活性成分的游離形式相比或者與以前用過的活性成分的任何其它鹽形式相比，使活性成分的藥代動力學(xué)特征有所改進時更為如此。活性成分的可藥用鹽形式還可以第一次賦予該活性成分從未有過的期望的藥代動力學(xué)特征，甚至可對該活性成分在體內(nèi)的療效和藥效學(xué)產(chǎn)生正面影響。本發(fā)明的式I化合物的分子結(jié)構(gòu)可以是手性結(jié)構(gòu)，因此可相應(yīng)的產(chǎn)生各種對映異構(gòu)體形式。因此可以以外消旋體或旋光活性形式存在。由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能有所不同，因此可能期望能夠使用對映體。在這些情況下，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的理化方法將終產(chǎn)物或者甚至中間體分離為對映體化合物，或者甚至在合成中使用對映體。對于外消旋胺類，通過與旋光活性拆分劑反應(yīng)可使混合物形成非對映體。適當(dāng)?shù)牟鸱謩┑膶嵗行饣钚运崂缇剖?、二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸的R和S形式，適當(dāng)?shù)腘-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)或者各種旋光活性的樟腦磺酸。在旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或固定于硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的輔助下進行對映體的色譜法拆分也是有利的。就此而言，合適的洗脫劑有水性或醇性溶劑的混合物例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82153。本發(fā)明還涉及所述化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備藥物(藥物組合物)、特別是通過非化學(xué)方法制備所述藥物(藥物組合物)的用途。此時，可將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔劑、若期望與一種或多種其它活性成分一起制備為合適的劑型。本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽及其立體異構(gòu)體形式、包括其立體異構(gòu)體形式的全部比例的混合物和任選的賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物制劑可以以劑量單元的形式施用，每個所述劑量單元包含預(yù)定量的活性成分。這種單元可包含例如0.5mg至lg、優(yōu)選Img至700mg、特別優(yōu)選5mg至IOOmg的本發(fā)明化合物，具體量取決于待治療的疾病情況、施用方法、患者年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單元的形式施用，每個所述劑量單元包含預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單元劑型含有如上所述的每日劑量或部分劑量的活性成分或其相應(yīng)的分數(shù)。此外，該類藥物制劑可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域通常已知的方法制備。藥物制劑可以制備為用于通過任何期望的適當(dāng)方法施用的形式，例如可經(jīng)口服(包括口腔或舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或非胃腸道途徑(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))途徑施用的形式。這種制劑可根據(jù)藥學(xué)技術(shù)中所有已知的工藝制備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑混合來制備。適用于口服施用的藥物制劑可以作為分離的單元施用，例如作為膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫劑或泡沫狀食品；水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑的形式施用。因此，例如對于片劑或膠囊劑形式的口服施用形式，活性成分可以與口服無毒的可藥用惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。通過將化合物研磨至適當(dāng)?shù)募毿×６炔⑵渑c以同樣方式研磨的可藥用賦形劑例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備散劑。同樣可使用矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。如上所述制備粉末混合物并將其填充至一定形狀的明膠殼中來制備膠囊劑。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑例如高分散度硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇?？赏瑯蛹尤氡澜鈩┗蛑軇├绛傊?、碳酸鈣或碳酸鈉以改善服用膠囊后的生物利用度。此外，若期望或有必要，混合物中可同樣引入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β乳糖、由玉蜀黍制備的甜味齊U、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、西黃耆膠或褐藻酸鈉、羧甲纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑的制備可包括例如制備粉末混合物、制?；蚋煞蹓浩?、加入潤滑劑和崩解劑、將全部混合物壓制成為片劑。如上所述，通過將適當(dāng)方式研磨的化合物與稀釋劑或基質(zhì)混合來制備粉末混合物，任選加入粘合劑例如羧甲纖維素、褐藻酸、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑例如液體石蠟、吸收促進劑例如季銨鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。通過用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia粘膠或纖維素或聚合物材料溶液濕潤后過篩將粉末混合物制粒。作為制粒的替代方案，粉末混合物可以直接經(jīng)過壓片機處理得到形狀不均勻的團塊，然后再將團塊打碎后形成顆粒。可加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油使顆粒潤滑以防止其壓片時粘沖。潤滑后的混合物可以壓制為片劑。本發(fā)明的化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑混合然后直接壓制為片劑而不需要進行制?；蚋蓧翰襟E。還可以使用透明或不透明的保護層，保護層可由蟲膠密封層、糖層或聚合物層和蠟光層組成。包衣中可加入染料以區(qū)分不同劑量單元?？诜后w例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以以劑量單元的形式制備，使給定量含有預(yù)定量的化合物。可將化合物溶解于含有合適矯味劑的水溶液中來制備糖漿劑，可使用無毒醇類載體制備酏劑?？蓪⒒衔锓稚⒂跓o毒載體中制備混懸劑?？赏瑯蛹尤胫軇┖腿榛瘎├缫已趸愑仓己途垩跻蚁┥嚼嫣谴济?、防腐劑、矯味劑例如薄荷油、天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。若期望，口服施用的劑量單元制劑可以被包囊于微囊中。例如可通過包衣或?qū)㈩w粒物質(zhì)包嵌于聚合物、蠟等中將制劑制備為延時釋放劑型或緩釋劑型。本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能性衍生物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，所述脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)有例如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可從各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿制備。本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能性衍生物還可以使用與化合物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為個體載體來遞送。所述化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚?；〈木郗h(huán)氧乙烷聚賴氨酸。所述化合物還可以與一類可生物降解的、適合于獲得藥物控釋作用的聚合物例如聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物偶聯(lián)。適合于透皮施用的藥物制劑可以作為獨立的膏劑施用，所述膏劑用于與接受者的表皮長時間、緊密的接觸。因此，例如可以通過離子電滲作用從膏劑遞送活性成分，其一般描述見PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)。適用于局部施用的藥物可以制備為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑。用于治療眼睛或其它外部組織例如口和皮膚時，所述制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式施用。對于軟膏劑，活性成分可以與液體石蠟或可以與水混溶的乳膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，活性成分可以與水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)一起制備為乳膏劑。適用于局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解于或混懸于合適的載體特別是水性溶劑中。適用于局部施用于口的藥物制劑包括糖錠劑、錠劑和漱口劑。適用于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。適用于經(jīng)鼻施用的其中載體物質(zhì)是固體的藥物制劑包括粗粉制劑，其粒徑為例如20至500微米，以鼻煙方式嗅入，即，將含有粉末的容器在近鼻處通過快速吸入的方法吸入鼻腔中。適用于作為鼻噴霧劑或滴鼻劑的以液體作為載體物質(zhì)的合適的藥物制劑包括活性成分在水中或油中的溶液劑。適用于通過吸入方法施用的藥物制劑包括粒度很細的粉塵劑或氣霧劑，它們可通過裝有氣溶膠的各類壓力配藥罐、霧化器或吸入器來產(chǎn)生。適用于陰道施用的藥物制劑包括陰道栓、衛(wèi)生棉、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。適用于非胃腸道施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其中含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，所述溶質(zhì)可使制劑與待治療的患者血液等滲；水性和非水性無菌混懸劑，其含有混懸介質(zhì)和增稠劑。所述制劑可以在單劑量或多劑量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以凍干狀態(tài)儲存，從而只需要在臨使用之前加入無菌載體液體例如注射用水。根據(jù)配方制備的注射溶液劑和混懸劑可以從無菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻，除了上述特別提到的組分，所述制劑還可以含有現(xiàn)有技術(shù)中該類制劑通常使用的其它成分；因此，例如適用于口服施用的制劑可含有矯味劑。本發(fā)明化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如人類或動物的年齡和體重、需治療的具體疾病狀況、其嚴重程度、制劑性質(zhì)和施用方法，并最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。但是，本發(fā)明化合物的有效量通常為每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重，特別是通常為每日1至10mg/kg體重。因此，體重為70kg的成年哺乳動物每日的實際量通常為70至700mg，該量可以每日作為單劑量施用或者作為每日一系列部分劑量(例如兩個、三個、四個、五個或六個劑量)施用，這樣每日總劑量不變。其鹽或溶劑合物或生理學(xué)功能性衍生物的有效量可以作為本發(fā)明化合物本身的有效量的分數(shù)來確定?？杉僭O(shè)相似劑量適合于治療以上提及的其它情況。本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體的全部比例的混合物和至少一種其它藥物活性成分的藥物。本發(fā)明還涉及整套藥物(藥盒)，其由獨立包裝的如下成分組成(a)有效量本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。所述的整套藥物包括合適的容器例如盒、獨立的瓶、袋或安瓿瓶。所述整套藥物可包含例如獨立的安瓿瓶，每個安瓿瓶含有有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，以及有效量的溶解形式或低壓凍干形式的另一種藥物活性成分。用途本發(fā)明化合物作為藥物活性成分適用于哺乳動物、特別是人類的I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病的治療。因此，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物在制備用于治療I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病的藥物中的用途。本發(fā)明化合物可用作預(yù)防劑或治療劑用于治療由葡萄糖激酶活性不足導(dǎo)致的疾病或病癥，或者用于治療可通過激活葡萄糖激酶來治療的疾病，所述疾病包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常(ire)、空腹血糖異常(ire)以及其它疾病和病癥，例如以下所述的疾病和病癥。此外，本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防邊緣型葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常(ire)、空腹血糖異常(ire)發(fā)展為糖尿病。本發(fā)明化合物還可用作預(yù)防劑或治療劑用于治療糖尿病并發(fā)癥，例如但不限于神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管病、骨質(zhì)減少、糖尿病高滲昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、真皮軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病壞疽、口干、聽力下降、腦血管疾病、外周循環(huán)紊亂等。本發(fā)明化合物還可用作預(yù)防劑或治療劑用于治療如下疾病和病癥，包括但不限于肥胖癥、代謝綜合征(綜合征X)、高胰島素血癥、高胰島素血癥誘發(fā)的感覺病癥、脂蛋白異常血癥(血中脂蛋白異常)，包括糖尿病性血脂異常、高脂血癥、高脂蛋白血癥(血中脂蛋白過量)，包括I型、ΙΙ-a型(高膽固醇血癥)、ΙΙ-b、III、IV型(高甘油三酯血癥)和V型(高甘油三酯血癥)、HDL水平低、LDL水平高、動脈粥樣硬化及其后遺癥、血管再狹窄、神經(jīng)變性性疾病、抑郁、CNS病癥、肝脂肪變性、骨質(zhì)疏松、高血壓、腎病(例如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓腎硬化、晚期腎病等)、心肌梗塞、心絞痛和腦血管疾病(例如腦梗塞、腦卒中)。本發(fā)明化合物還可用作預(yù)防劑或治療劑用于治療如下疾病和病癥，例如但不限于骨質(zhì)疏松、脂肪肝、高血壓、胰島素耐受綜合征、炎性疾病(例如慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、畸形性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、痛風(fēng)、術(shù)后或創(chuàng)傷性炎癥、消腫(remissionofswelling)、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、內(nèi)臟肥胖綜合征、惡病質(zhì)(例如癌癥惡病質(zhì)、結(jié)核惡病質(zhì)、糖尿病惡病質(zhì)、血液病惡病質(zhì)、內(nèi)分泌病惡病質(zhì)、感染性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征誘發(fā)的惡病質(zhì))、多囊性卵巢綜合征、肌萎縮、腫瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、腸易激綜合征、急慢性腹瀉、畸形性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、消腫、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。本發(fā)明化合物還可以與一種或多種其它藥物例如以下所述的藥物聯(lián)合使用。第二種藥物的劑量可根據(jù)臨床使用劑量適當(dāng)?shù)剡x擇。式I化合物與第二種藥物的比例可根據(jù)施用對象、施用途徑、待治療疾病、臨床情況、藥物組合和其它因素適當(dāng)?shù)卮_定。例如，施用對象是人類時，第二種藥物的使用量可以是式I化合物重量的0.01至100份。藥物組合制劑或給藥方案中的第二種化合物優(yōu)選具有與式I化合物互補的活性，這樣兩者不會彼此產(chǎn)生不利影響。這種藥物在組合中適當(dāng)?shù)匾钥捎行н_到目的的量存在。相應(yīng)地，本發(fā)明的另一方面提供含有式I化合物或其溶劑合物、代謝物或可藥用鹽或前藥與諸如本文所述的第二種藥物的組合的組合物。式I化合物與另一種藥學(xué)活性劑可以在同一藥物組合物中一起施用或者分別施用，當(dāng)分別施用時，可同時施用或者以任何順序先后施用。先后施用的時間間隔可長可短。將選擇式I化合物和第二種活性劑的量以及施用相對時間以獲得期望的組合療效。組合治療可能產(chǎn)生“協(xié)同作用”，即，活性成分一起使用時獲得的效果大于分別使用兩化合物單獨產(chǎn)生的效果之和?；钚猿煞謱儆谝韵虑闆r時可產(chǎn)生協(xié)同作用(1)制備為同一制劑且以組合的單元劑量制劑形式同時施用或遞送；(2)作為獨立制劑交替或平行遞送；或(3)其它方案。當(dāng)交替遞送治療時，化合物先后施用或遞送、例如以不同注射器分別注射時可獲得協(xié)同作用。一般而言，在交替治療中，先后施用每個活性成分的有效劑量，即依次施用，而在組合治療中，一起施用兩種或多種活性成分的有效劑量。本發(fā)明化合物可以例如與其它藥物例如治療糖尿病的藥物和/或治療如上所述的糖尿病并發(fā)癥的藥物聯(lián)合使用?？梢耘c式I化合物組合使用的已知的治療糖尿病的藥物實例包括胰島素制劑(例如從牛胰腺或豬胰腺提取的動物胰島素制劑；通過基因工程技術(shù)使用大腸桿菌或酵母菌合成的人胰島素制劑)、胰島素片段或其衍生物(例如INS-i)、改善胰島素耐受的活性劑(例如鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oi1、FK-614)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明)、胰島素促泌劑[磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物、GLP-1J、二肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、ΡΤ-100)、β-3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-I96085、AZ-40140等)、胰島淀粉樣肽(amyIin)激動劑(例如普蘭林肽)、酪氨酸磷酸酯酶抑制劑(例如釩酸)、糖異生作用抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體)抑制劑(例如T-1095)等。已知的糖尿病并發(fā)癥治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、左貝司他(zopobestat)、米瑞司他(minairestat)、非達司他(SNK-860)、CT-i12)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子生成分泌促進劑、PKC抑制劑(例如LY-333531)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、Pyratoxathine,N-苯乙?；邕蜩K溴化物(ALT766)、EX0-226)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)和腦血管擴張劑(例如Tiapuride、美西律)。本發(fā)明化合物還可以與例如降脂藥物聯(lián)合使用。流行病學(xué)證據(jù)確切表明高脂血癥由于會引起動脈粥樣硬化，因此是引發(fā)心血管疾病(CVD)的主要風(fēng)險因素。近年來很重視降低血漿膽固醇水平、特別是低密度脂蛋白膽固醇水平，將其作為預(yù)防CVD的必需步驟。糖尿病患者中心血管疾病的患病率尤其高，至少一部分是因為在該群體中存在多個獨立的風(fēng)險因素。因此在一般群體中、特別是在糖尿病患者中成功治療高脂血癥具有額外的醫(yī)學(xué)意義。降脂藥物的實例包括作為膽固醇合成抑制劑的他汀類藥物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其鹽等)、可降低甘油三酯水平的角鯊烯合成酶抑制劑或貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯苯丁酯、雙貝特、克利貝特)等。本發(fā)明化合物還可以與例如降血壓藥物聯(lián)合使用。高血壓與血中胰島素水平升高有關(guān)，該情況被稱為高胰島素血癥。胰島素是一類肽類激素，其主要作用是促進葡萄糖利用、蛋白質(zhì)合成和中性脂類的生成和儲存，并且還促進血管細胞生長、增加腎鈉潴留等。后幾種功能可在不影響葡萄糖水平的情況下完成，并且已知可引發(fā)高血壓。例如，外周血管生長可引發(fā)外周毛細血管收縮，而鈉潴留則增加血容量。因此，在高胰島素血癥中降低胰島素水平可預(yù)防由胰島素水平過高導(dǎo)致的血管生長異常和腎鈉潴留，從而減輕高血壓。降血壓藥物的實例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西來替昔酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可樂定。本發(fā)明化合物可與抗肥胖藥物聯(lián)合使用。術(shù)語“肥胖癥”意味著脂肪組織過量。肥胖癥是發(fā)展成為多種常見疾病例如糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的眾所周知的風(fēng)險因素。在某種程度上，食欲由下丘腦中離散的區(qū)域控制下丘腦腹外側(cè)核(VLH)的攝食中樞和下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH)的飽中樞。大腦皮層接受來自攝食中樞的正性信號刺激進食，飽中樞通過向攝食中樞發(fā)送抑制性脈沖調(diào)節(jié)該過程。多個調(diào)控過程可能影響這些下丘腦中樞。餐后血漿葡萄糖和/或胰島素水平升高可激活飽中樞?？狗逝炙幬锏膶嵗ㄗ饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的抗肥胖藥物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)、β_3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A1、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40I40)、厭食肽(例如瘦素、CNTF(纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子)和膽囊收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849)。試驗葡萄糖激酶激活篩選試驗通過偶聯(lián)酶試驗使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)作為偶聯(lián)酶測量GK活性(人或大鼠酶)。使用微量滴定板(MTP)讀數(shù)儀在340nm處進行光度測定監(jiān)測NADH下降情況計算GK活性。篩選試驗中，GK試驗以384-MTP形式進行例行測定，總體積為33μ1/孔。將10μ1ATP再生溶液(在HEPES緩沖液*中、ρΗ7.0,6.73U/ml丙酮酸激酶、6.8U/ml乳酸脫氫酶)禾口10μ1葡萄糖激酶/葡萄糖溶液(15μg/ml、6.6mM葡萄糖在HEPES-緩沖液*中的溶液、pH7.0；葡萄糖儲備液溶液的濃度為660mM在Millipore超純水中)與3μ1含有3.3倍量化合物的10%DMSO溶液(在HEPES-緩沖液女中的溶液、ρΗ7.0)一起混合，使最終試驗溶液中化合物濃度為InM至30μΜ(有時300μΜ)(見下)。將溶液混合5秒鐘，243xg離心5分鐘后將溶液在室溫下預(yù)培養(yǎng)25分鐘。加入10μ1NADH-/ATP溶液(4.29mMNADH、4.95mMATP在HEPES-緩沖液*中的溶液)開始反應(yīng)。將MTP振搖5秒鐘，然后在隨后的27分鐘內(nèi)(MTP循環(huán)時間為199秒)在MTP讀數(shù)儀(TECANSpectrofluorplus)上在340nm處連續(xù)監(jiān)測吸收度。各組分的終濃度如下49.5mMH印es、ρΗ7·0、1·49mMPEP、1.3mMNADH、49.5mMKCl、4.96mMMgCl2、l.5mMMg-ATPU.98mMDTT、2.04U/ml丙酮酸激酶、2.06U/ml乳酸脫氫酶、0.91%DMS0、0.15μg/孔葡萄糖激酶、受試化合物InM至300μΜ。化合物存在時的光密度變化(AOD34tlnm)的表達值是相對于對照培養(yǎng)物(在2mM葡萄糖和0.91%DMSO的存在下)的AOD34tlmuetel的值，空白樣品(在不存在2mM葡萄糖的條件下)的光密度也考慮在內(nèi)。為測定半數(shù)最大有效濃度(EC5tl)，將％對照值對受試化合物的濃度做半對數(shù)曲線。進行非線性回歸分析，將數(shù)據(jù)點擬合于S形曲線函數(shù)(f(x)=((%-CtrImax-%-Ctrlmin)/(1-(EC50/x**n(Hill)))+%-Ctrlmin))。*H印es緩沖液(50mMH印es、ρΗ7·0、5mMMgCl2、50mMKClU.5mMΡΕΡ,Ο.1%BSA)。每天從200X儲備液(Millipore超純水溶液)中取DTT加至H印es緩沖液中。DTT在!fepes緩沖液中的終濃度為2mM。胰腺INS-I細胞培養(yǎng)在完全培養(yǎng)基RPMM640中培養(yǎng)INS-I細胞，培養(yǎng)基中含有ImM丙酮酸鈉、50μM2-巰基乙醇、2mM谷氨酸、IOmMHEPES、100IU/mL青霉素，和100μg/ml鏈霉素(CM)，其中補力口IOmM葡萄糖和10%(ν/ν)熱滅活的胎牛血清(FCS)JnAsfari等所述(Endocrinology130:167-178，1992)。胰島素分泌試驗將INS-I細胞涂于48孔板中培養(yǎng)。培養(yǎng)2天后，除去培養(yǎng)基，將培養(yǎng)基改為5mM葡萄糖、1%FCS培養(yǎng)24小時。然后將細胞用Krebs-Ringer碳酸氫鹽HEPES緩沖液(KRBH；135mMNaCl；3，6mMKCl；5mMNaHC03；0，5mMNaH2PO4；0.5mMMgCl2；1.5mMCaCl2禾口IOmMHEPES；pH7,4)含有2.8mM葡萄糖的0，1%BSA洗滌，在相同緩沖液中在37°C下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。然后將細胞洗滌兩次，在含有2.8或4.2mM葡萄糖和不同濃度受試化合物的KRBH0.BSA中培養(yǎng)1小時。使用大鼠胰島素抗體(胰島素大鼠ElitPLUS，目錄號10-1145-01)用ELISA測定收集的上清液中的胰島素濃度。以下實施例旨在舉例說明本發(fā)明。但是應(yīng)該理解，這些實施例不限制本發(fā)明，其只是建議本發(fā)明的一種實施方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到所述的化學(xué)反應(yīng)可容易地進行變化以制備多種本發(fā)明的其它葡萄糖激酶激活劑，制備本發(fā)明化合物的替代方法也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的變化形式，例如通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo干擾基團、利用未在此描述的本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)試劑和/或?qū)Ψ磻?yīng)條件進行常規(guī)修飾，可成功地合成未在實施例中描述的本發(fā)明的化合物。在上下文中，所有的溫度都以。C為單位。在以下的實施例中，“常規(guī)處理”是指若有需要，則加水，若需要，根據(jù)終產(chǎn)物的成分將PH調(diào)節(jié)至2至10之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離兩相，用硫酸鈉干燥有機相，蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法和/或結(jié)晶法純化。硅膠Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇91。質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(除非另外說明)熔點(mp.)用BUCHI熔點B-540測定熔點LC-MS禾ΠHPLC條件以下實施例中，質(zhì)量數(shù)據(jù)來自于LC-MS測量，相應(yīng)的離子(Μ+Η+或Μ+Na+)以m/ζ形式給出HP1100系列惠普系統(tǒng)具有以下特征離子源電噴霧(正電模式)；掃描100-1000m/z；碎裂電壓60V；氣體溫度300°C，DAD:220nm。流速2.4ml/Min。MS在DAD之后，使用的分光器使流速降至0.75ml/Min。色譜柱ChromoIithSpeedRODRP_18e50-4.6溶劑LiChrosolv-quality，來自MerckKGaA公司溶劑A=H2O(0.01%TFA)溶劑B:ACN(0·01%TFA)方法A在2.8分鐘內(nèi)，從80%A至100%B，然后是0.2分鐘的100%B和1分鐘的80%A；方法B:3分鐘內(nèi)從95%A至100%B梯度，然后是0.8分鐘的95%A；方法C2分鐘內(nèi)從90%A至100%B，然后是3分鐘的100%B和1分鐘的90%A；方法D:1分鐘的100%A。在2.5分鐘內(nèi)從100%A至100%B，然后是1.5分鐘的100%B和1分鐘的100%A。實施例1(5-溴-吡啶-2-基)-(4_甲基-噻唑-2-基)_胺(“Al")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>1.1將硫氰酸銨(76mm0l，1.2當(dāng)量)溶解于丙酮(75ml)并滴加苯甲酰氯(1當(dāng)量)。在室溫下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)回流加熱。加入2-氨基-5-溴吡啶(71mmol)在丙酮(50ml)中的溶液，回流加熱30分鐘。然后，將反應(yīng)溶液傾至冰上。濾出沉淀，用水/甲醇(11)洗滌。在80°C將沉淀物溶于2MNaOH(120ml)，并在80°C下攪拌10分鐘。在0°C下，將溶液傾至HCl溶液(5%)中。用飽和碳酸鈉水溶液將pH調(diào)至8。濾出所得沉淀，用水洗滌。在40°C下真空干燥后得到(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(“1")，為淡黃色固體，收率63%。HPLC(方法C):1.43min;LC-MS(方法A)1.062min，231.95(MH+)。1.2將(5-溴-卩比啶-2-基)-硫脲(Immol)溶于DMF(2ml)，加入1_氯-丙_2_酮(1當(dāng)量)在DMF(2ml)中的溶液，在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾至水中，濾出形成的沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到(5-溴-吡啶-2-基)-(4_甲基-噻唑-2-基)-胺，為無色粉末，收率86%；mp.241.5-242.6°C；HPLC(方法C)1.55min，269.95(M+H+)；LC-MS(方法A)1.432min；1H-NMR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]11·314(s，1Η)，8·363(d，1Η，J=2.9Hz)，7.865(dd,1H,J=2.9Hz,J=8.9Hz)，7.037(d,1H,J=8.9Hz)，6.578(s,1H)，2.242(s,3H)。實施例2(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5_溴-吡啶-2-基)_胺("A2")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(2.5mmol)溶于DMF(5ml)，加入1，3_二溴丙酮(1當(dāng)量)并在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾至水中，濾出形成的沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。經(jīng)柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇)純化后得到(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5-溴-吡啶-2-基)-胺，為無色粉末，收率16%。HPLC(方法C)1.92min；LC-MS(方法A)1.977min，347.95(M+H+)；1H-NMR(DMS0_d6，300MHz)δ[ppm]ll.583(s，lH)，8.391(d，lH，J=2.4Hz)，7.902(dd，1H，J=2.4Hz,J=8.9Hz)，7.119(s，1H),7.023(d，1H,J=8.9Hz),4.622(s，2H)。實施例3(5-溴-吡啶-2-基)-(4_咪唑-1-基甲基-噻唑-2-基)_胺(〃A3")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5-溴-吡啶-2-基)-胺(64μmol，1當(dāng)量)、咪唑(1當(dāng)量)、K2CO3(3當(dāng)量)和碘化鉀(0.1當(dāng)量)溶于乙腈(Iml)，回流3小時。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化分離出〃A3"，為無色粉末(收率49%)。HPLC(方法C):1.55min，LC-MS(方法A)1.062min,335.95(M+H+)。實施例42-(5-溴-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-甲酸乙酯(“A4")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將(5-溴-吡啶-2-基)_硫脲(Immol)溶于DMF(2ml)，加入3_溴_2_氧代-丙酸乙酯(1當(dāng)量)并在70°C下攪拌2小時。用DMF(2ml)稀釋混懸液。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾至水中，濾出形成的沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到"A4"，為無色粉末，收率78%;mp.299.8-300.8°C;HPLC(方法C)2.Olmin；LC-MS(方法A)2.002min,327.95(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.868(s，1Η)，8.421(d，1Η，J=2.3Hz)，7.926(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.3Hz)，7.891(s，1H),6.991(d,1H,J=8.8Hz)，4.265(q,2H,J=7.2Hz)，1.297(t,3H,J=7.2Hz)。實施例5乙酸2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯(“A5")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將(5-溴-吡啶-2-基)_硫脲(Immol)溶于DMF(2ml)，加入乙酸3_氯_2_氧代-丙酯(1當(dāng)量)并在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾至水中，濾出形成的沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到"A5"，為無色粉末，收率82%；mp.200.9-201.6"C；HPLC(方法C)1.80min；LC-MS(方法A)1.800min，327.95(M+H+)；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]ll.516(S，1H)，8.391(d，lH，J=2.4Hz),7.892(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.4Hz)，7.020(d,1H,J=8.9Hz)，6.998(s,1H)，5.015(s，2H)，2.062(s,3H)。實施例6[2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-基]-甲醇(“A6“)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將乙酸2-(5-溴-吡定-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯(0.29mmol)混懸于乙醇(Iml)中并加入IMNaOH(Iml)0將混懸液在室溫下攪拌75分鐘。濾出沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到“A6“，為無色粉末，收率56%;mp.207.0-209.0°C；HPLC(方法C)1.41min)；LC-MS(方法A)1.222min，285.95(M+H+)；1H-NMR(DMS0_d6，300MHz)δ[ppm]ll.335(s，lH)，8.372(d,1H,J=2.4Hz)，7·870(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.4Hz)，7.041(d,1H,J=8.9Hz)，6.755(s,1H)，5.105(s,1H)，4.449(s,2H)。實施例7[4-(2-氨基-乙硫基甲基)-噻唑-2-基]-(5-溴-吡啶_2_基)-胺(“A7“)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5-溴-吡啶-2-基)_胺(177μmol，1當(dāng)量)、2_氨基-硫代乙醇(1.1當(dāng)量)和1(20)3(1.1當(dāng)量)溶于乙醇(3ml)，在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于0.5MHCl中，用乙酸乙酯萃取。用32%NaOH將水相pH調(diào)至12-14，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥。產(chǎn)物經(jīng)制備型反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到"A7"，為無色粉末，收率21%;HPLC(方法C)1.48min；LC-MS(方法A)1.108min,344.95(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]11.400(s,1H),8.342(d,1H,J=2.4Hz)，7.855(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.4Hz)，7.723(s,2H)，6.995(d,1H,J=8.9Hz)，6.821(s，1H)，3·719(s，2Η)，2.969-2.918(m,2Η)，2.642(t,2H,J=7.8Hz)。實施例8(5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A8“)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>8.1將苯酚(25mmol)溶于DMF(30ml)，在0°C下加入NaH(l.1當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。加入5-溴-2-硝基-吡啶(1.0當(dāng)量)在DMF(20ml)中的溶液，在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化后得到2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為棕色油，收率78%；HPLC(方法A)1.95min；LC-MS1.678min,217.15(M+H+)8.2在35°C下將2-硝基-5-苯氧基-吡啶(11.3mmol)溶于乙酸(30ml)。加入水(30ml)后，加入鋅粉(6當(dāng)量)，將反應(yīng)混懸液在1051下加熱2.5小時。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(700ml)中，用二氯甲烷萃取。合并有機相，用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為粉色粉末，收率90%；HPLC(方法C):1.32min，LC-MS(方法A):0.531min，187.15(M+H+)。8.3將5-苯氧基-吡啶-2-基胺(6.Immol)溶于THF(70ml)，冷至0°C，加入1，1'_硫羰基二咪唑(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液在0°C下攪拌3天。加入32%NH4OH(Hml)，在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑，加入水(100ml)。濾出沉淀，用水洗滌，在40°C真空下干燥16小時。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到(5-苯氧基-吡啶-2-基)-硫脲，為無色粉末，收率52%；LC-MS(方法A):1.525min，246.15(M+H")。8.4將(5-苯氧基-卩比啶-2-基)-硫脲(0.3mmol)溶于DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當(dāng)量，55%水溶液)，在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，濾出沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到(5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺，為無色粉末，收率66%;mp.161.4-162.4"C；HPLC(方法C)1.69min；LC-MS(方法A)1.559min，270.15(M+H+)；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]ll.248(S，1H)，8.114(d，lH，J=2.7Hz),7.523(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.7Hz)，7.387-7.355(m,3H)，7.151(d,1H,J=9.OHz)，7.107(t,1H,J=7.1Hz)，6.997-6.967(m,3H)。實施例9乙酸2-(5-苯氧基-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯("A9")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將(5-苯氧基-吡啶-2-基)-硫脲(0.86mmol)溶于DMF(Iml)，加入乙酸3_氯-2-氧代-丙酯(1.1當(dāng)量)在ImlDMF中的溶液，在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，濾出沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到〃A9"，為無色粉末，收率69%;mp.158.5-160.5°C;HPLC(方法C)1.89min；LC-MS(方法A)1.938min,342.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.375(s，1H)，8.105(d,1H,J=2.8Hz),7.519(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.8Hz)，7.389-7.347(m,2H)，7.120-7.088(m,2H)，6.995-6.978(m,2H)，6·918(s，1H)，5.007(s,2H)，2.064(s,3H)。實施例10[2-(5_苯氧基-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基]-甲醇(“A10")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將乙酸2-(5_苯氧基-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯(0.44mmol)混懸于乙醇(1.5ml)中，加入IMNaOH(l.5ml)0將溶液在室溫下攪拌3小時。用水稀釋反應(yīng)溶液。濾出沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到"A10"，為米色粉末，收率88%；mp.130.0-131.0"C；HPLC(方法C)1.64min；LC-MS(方法A)1.430min，300.15(M+H+)；1H-WR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]11.221(s，1Η)，8·102(d,1H,J=2.8Hz)，7·515(dd，1H，J=8.9Hz,J=2.8Hz)，7.389-7.349(m，2H)，7.125-7.083(m，2H)，6.996-6.972(s，2H)，6.687(s，1H)，5.105(t,1H,J=5.3Hz)，4.442(d,2H,J=5.3Hz)。實施例11(5-芐氧基-吡啶-2-基)-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺("All")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>11.1將2-溴-5-羥基吡啶(2mmol)溶于DMF(2.5ml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后，加入芐基溴(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應(yīng)溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-芐氧基-2-溴-吡唳，為無色粉末，收率64%;HPLC(方法C):2.09min；LC-MS(方法A)1.987min，263.95(M+H+)。11.2在氮氣氣氛下，將5-芐氧基-2-溴-吡啶(0.53mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.01當(dāng)量),BINAP(0.01當(dāng)量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當(dāng)量)裝入微波反應(yīng)容器中。加入脫氣甲苯(50當(dāng)量)。將反應(yīng)混懸液在120°C下加熱10分鐘。向反應(yīng)混懸液中加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到〃All"，為無色粉末，收率29%；HPLC(方法C):1.60min)；LC-MS(方法A)1.008min,281.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]8·859(s，1Η)，7.886(d,1H,J=2.5Hz)，7.449-7.429(m,3H)，7.400-7.370(m,2H)，7.342-7.308(m,2H)，7.246(d,1H,J=9.OHz)，6.169(d,1H,J=2.5Hz)，5.062(s,2H)，3.709(s,3H)。實施例12(5-苯硫基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A12〃)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>12.1將(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(2.5mmol)溶于DMF(5ml)，加入氯乙醛(1.3當(dāng)量，55%水溶液)，在70°C下攪拌5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾至水中，濾出形成的沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥16小時。得到(5-溴-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺，為無色粉末，收率81%;HPLC(方法C)1.51min；LC-MS(方法A)1.464min，255.95_+)。12.2將(5-溴-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(0.66mmol)溶于THF，冷至_70°C，加入甲基鋰(1.3當(dāng)量，5%二乙醚溶液)。15分鐘后，在-70°C下加入丁基鋰(1.3當(dāng)量，15%己烷溶液)，加入二硫化二苯(7當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液在-70°C下攪拌4小時。加入飽和NH4Cl溶液，用二氯甲烷萃取。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到〃A12"，為無色粉末，收率20%；HPLC(方法C):1.83min；LC-MS(方法A)1.892min,285.95(M+H")；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.506(s，1H)，8.398-8.392(m,1H)，7.804(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.6Hz)，7.414(d,1H,J=3.4Hz)，7.334-7.307(m,2H)，7.230-7.184(m,3H)，7.145(d,1H,J=8.6Hz),7.061(d,1H,J=3.6Hz)。實施例13(5-苯基亞磺酰基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(〃A13〃)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將(5-苯硫基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(0.13mmol)溶于二氯甲烷，冷至0°c，加入間氯過苯甲酸(1當(dāng)量)。將反應(yīng)在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2.5小時。加入亞硫酸氫鈉(50ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到"A13"，為黃色粉末，收率44%；HPLC(方法C):1.41min;LC-MS(方法A)1.223min，301.95(M+H")；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.657(s,1H),8.634-8.628(m,1H),7.853(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.9Hz)，7.722-7.703(m,2H)，7.583-7.507(m,3H)，7.425(d,1H,J=3.6Hz)，7.152(d,1H,J=8.9Hz)，7.100(d,1H,J=3.6Hz)。實施例14(5-苯基磺?；?吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A14“)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將(5-苯硫基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(0.07mmol)溶于二氯甲烷，冷至0°c，加入間氯過苯甲酸(3當(dāng)量)。將反應(yīng)在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌22小時。加入亞硫酸氫鈉(40ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到"A14"，為無色粉末，收率41%；HPLC(方法C)1.63min；LC-MS(方法A)1.537min，317.95(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，400MHz)δ[ppm]11.907(s，1H)，8.837-8.829(m，1H)，8.146(dd，1H，J=2.6Hz，J=8.9Hz)，8.006-7.976(m,2H)，7.714-7.671(m,1H)，7.645-7.605(m,2H)，7.456(d,1H,J=3.6Hz),7.185-7.154(m，2H)。實施例15[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A20")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>步驟A將5-氯-3-吡啶醇(15.3mmol)溶于濃硫酸(15ml)。在5°C下，加入濃硝酸(0.9ml)。在6天內(nèi)使反應(yīng)混合物升溫至室溫。將反應(yīng)溶液傾至冰上(50ml)，用水稀釋(200ml)。濾出沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥。得到5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇，為黃色粉末；mp.970C；LC-MS(方法B)1.35min,175.1(M+H+)。步驟B將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(1.15mmol)溶于DMF(2ml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)，將混懸液在室溫下攪拌45分鐘。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1當(dāng)量)，將反應(yīng)混懸液在100°C下加熱24小時。將反應(yīng)溶液傾至水中，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法純化后得到5-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-吡啶，為米色固體，收率60%；mp.71.5-72.5°C；HPLC(方法C)1.63min；LC-MS(方法A)1.36min,232.95(M+H+)。步驟C:將5-氯-3_(2-甲氧基-乙氧基)_2_硝基-吡啶(0.68mmol)溶于DMF(7ml)，加入苯酚(3當(dāng)量)和1(20)3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在微波爐中于100°C下加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液傾至水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-(2-甲氧基-乙氧基)-2_硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率62%；HPLC(方法C):1.93min；LC-MS(方法A):1.80min，291.15(M+H+)。步驟D將3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-5-苯氧基-吡啶(0.4mmol)溶于乙酸(1.3ml)。加入水(1.3ml)、鋅粉(6當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混懸液在100°C加熱3小時。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾至3.5%NaOH(30ml)中并用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到3-(2_甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-批啶-2-基胺，為棕色油，收率76%。HPLC(方法C):1.43min；LC-MS(方法A)0.808min,261.15(M+H+)。步驟Ε:將3-(2-甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基胺(0.3mmol)溶于THF(4ml)，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌19小時。加入32%NH40H(21當(dāng)量)，在室溫下攪拌3小時。加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-硫脲，為棕色油，收率81%；HPLC(方法C):l.85min；LC-MS(方法A)1.68min,320.15(M+H+)。步驟F將[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶_2_基]-硫脲(0.24mmol)溶于DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當(dāng)量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將混懸液傾至冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(“A20")，為黃色固體，收率45%；mp.140.6-140.9"C；HPLC(方法C)1.73min；LC-MS(方法A)1.589min，344.1(M+H")；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[PPm]10.174(s,ih),7.712(d,ih,j=2.3Hz),7.445(d,ih,j=3.7Hz),7.397-7.365(m,2H),7.334(d,IH,J=2.3Hz)，7.134-7.105(m，IH)，7.062(d，IH,J=3.7Hz)，7.032-7.013(m,2H)，4.254-4.236(m,2H)，3.762-3.744(m,2H)，3.328(s,3H)。實施例16(3-環(huán)戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A21〃)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage43</image>步驟A將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(3.4讓ol)溶于DMF(2ml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)，將混懸液在室溫下攪拌45分鐘。加入環(huán)戊基碘(1當(dāng)量)，將反應(yīng)混懸液在100°C下加熱24小時。將反應(yīng)液傾至水中，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法純化后得到5-氯-3-環(huán)戊基氧基-2-硝基-吡啶，為黃色油，收率60%;HPLC(方法C)2.Ilmin；LC-MS(方法A)2.07min,243.10(M+H+)。步驟B將5-氯-3-環(huán)戊基氧基-硝基-吡啶(0.8mmol)溶于DMF(8ml)，加入苯酚(3當(dāng)量)和K2CO3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在微波爐中于100°C下加熱60分鐘。將反應(yīng)溶液傾至水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶齊U。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-環(huán)戊基氧基-2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率60%；HPLC(方法C)2.23min；LC-MS(方法Α):2·31min，301.15(M+H+)。步驟C:將3-環(huán)戊基氧基-2-硝基-5-苯氧基-吡啶(0.46mmol)溶于乙酸(1.5ml)。加入水(1.5ml)和鋅粉(6.2當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混懸液在100°C下加熱3小時。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為棕色油，收率72%；HPLC(方法C):1.43min；LC-MS(方法A)1.231min，271.15(M+H+)。步驟D將3-環(huán)戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基胺(0.33mmol)溶于THF(5ml)，加入1，廣-硫羰基二咪唑(4當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌19小時。加入32%NH4OH(20當(dāng)量)，在室溫下攪拌3小時。加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到(3-環(huán)戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-硫脲，為棕色油，收率87%；HPLC(方法C)2.13min；LC-MS(方法A)2.18min，330.15(M+H+)。步驟Ε:將(3-環(huán)戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_硫脲(0.29mmol)溶于DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當(dāng)量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將混懸液傾至冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到(3-環(huán)戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_噻唑-2-基-胺(〃A21“)，收率47%；mp.138.2-139.7V；HPLC(方法C)2.OOmin；LC-MS(方法A)2.OOmin,354.1(M+H")；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.272(s,1H)，7.672(d,1H,J=2.3Hz)，7.458(d,1H,J=3.7Hz)，7.409-7.377(m，2H)，7.211(d，1H，J=2.3Hz)，7.143-7.113(m，1H)，7.065(d，1H，J=3.7Hz)，7.043-7.024(m,2H)，4.964-4.930(m,1H)，1·909-1.884(m,4Η)，1·812-1.780(m,2Η)，1.619-1.567(m,2Η)。實施例17[5-(2-甲氧基_乙氧基)_吡啶-2-基]-(1-甲基-IH-吡唑_3_基)-胺(“A22")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(Immol)溶于DMF(2.5ml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后，加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液攪拌3天。將反應(yīng)液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法純化得到2-溴-5-(2-甲氧基_乙氧基)_吡啶，為無色粉末，收率42%；HPLC(方法C):1.48min；LC-MS(S^iA):1.llmin，231.95(M+H+)。步驟B:在氮氣氣氛下，將2-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶(0.42mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.1當(dāng)量)、8訊々？(2，2'-雙(二苯基膦)-1，1'-聯(lián)萘)(0.1當(dāng)量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.4當(dāng)量)裝入微波反應(yīng)容器中。加入脫氣甲苯(45當(dāng)量)。將反應(yīng)混懸液在120°C下加熱100分鐘，然后在150°C下加熱30分鐘。向反應(yīng)混懸液中加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(〃A22")，為黃色油，收率35%:HPLC(方法C):1.16min;LC_MS(方法A)0.43min,249.15(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.803(s，1Η)，7·900(d，1Η，J=2.8Hz)，7.802(dd,1H,J=2.8Hz,J=9.4Hz)，7.739(d,1H,J=2.3Hz),7.314(d,1H,J=9.4Hz)，6.103(d,1H,J=2.3Hz)，4.149-4.131(m,2H)，3.861(s，3H)，3.688-3.670(m,2H)，3·323(s，3H)。實施例18(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-(5_丙氧基-吡啶-2-基)_胺(“Α23")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟Α:將2-溴-5-羥基吡啶(6mmol)溶于DMF(IOml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后，加入1-碘丙烷(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液攪拌18小時。將反應(yīng)溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到2-溴-5-丙氧基-吡啶，為黃色油，收率87%;HPLC(方法C)1.93min；LC-MS(方法A)1.78min,215.95(M+H+)。步驟B將2-溴-5-丙氧基-吡啶(0.96mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)和1_甲基-IH-吡唑-3-胺(1.3當(dāng)量)溶于脫氣二噁烷(2ml)中，加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(5.9mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在微波爐中于150°C下加熱60分鐘。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml,91)終止反應(yīng)，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-(5_丙氧基-吡啶-2-基)-胺(“A23")，為無色粉末，收率43%;HPLC(方法C)1.41min;LC_MS(方法Α):0·81min，233.O(M+H+)；1H-WR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]10.651(s，1H)，7.869(d，1H，J=2.9Hz)，7.747-7.710(m,2H)，7.299(d,1H,J=9.6Hz)，6.099(d,1H,J=2.3Hz)，3.949(t,2H,J=6.4Hz)，3.841(s,3H)，1.785-1.697(m,2H)，3.323(t,3H,J=7.4Hz)。實施例19(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺("A24")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(5mmol)溶于DMF(IOml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后加入碘甲烷(2當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液攪拌3天。將反應(yīng)溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到2-溴-5-甲氧基-吡啶，為黃色油，收率79%；HPLC(方法C):1.49min；LC-MS(方法A)1.16min，187.95(M+H+)。步驟B將2-溴-5-甲氧基-吡啶(0.97mmol)、叔丁醇鈉(1.5當(dāng)量)和1_甲基-IH-吡唑-3-胺(1.3當(dāng)量)溶于脫氣二噁烷(2ml)中，加熱至80°C。加入氯化(二_2_降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(5mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在110°C下加熱20小時。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml，91)終止反應(yīng)，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(“A24")，為無色粉末，收率55%；HPLC(方法C):1.09min；LC-MS(方法A):0.73min，205.0(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，400MHz)δ[ppm]10.951(s,1H)，7.889(d,1H,J=2.9Hz)，7.799(dd,1H,J=2.9Hz,J=9.6Hz)，7.748(d,1H,J=2.3Hz)，7.328(d,1H,J=9.6Hz)，6.094(d,1H,J=2.3Hz)，3.859(s,3H)，3.814(s，3H)。實施例2O(5-環(huán)戊基氧基-吡啶-2-基)-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺(“A25")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(3mmol)溶于DMF(IOml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后，加入環(huán)戊基碘(2.2當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液在1201下攪拌3天。將反應(yīng)溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到2-溴-5-環(huán)戊基氧基-吡啶，為黃色油，收率45%;HPLC(方法C)2.08min；LC-MS(Α):2·05min，241.95(M+H+)。步驟B:將2-溴-5-環(huán)戊基氧基-吡啶(0.97mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當(dāng)量)溶于脫氣二噁烷(2ml)中，加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(3mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在微波爐中于150°C下加熱60分鐘。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml，91)終止反應(yīng)，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到(5-環(huán)戊基氧基-吡啶-2-基)-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(“A25")，為無色粉末，收率29%;HPLC(方法C)1.55min;LC_MS(方法A)0.97min,259.15(M+H+)；1H-WR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]10.745(s，1H)，7.848(d，1H,J=2.9Hz)，7.739-7.709(m,2H)，7.282(d,1H,J=9.6Hz),6.091(d,1H,J=2.3Hz)，4.793-4.764(m,1H)，3.850(s，3H)，1.953-1.865(m,2H)，1.751-1.688(m,4H)，1.661-1.583(m,2H)。實施例21(5-異丁氧基-吡啶-2-基)-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺(“A26")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟Α:將2-溴-5-羥基吡啶(2mmol)溶于DMF(IOml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后，加入1-溴-2-甲基丙烷(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液在100°C下攪拌3天。將反應(yīng)溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到2-溴-5-異丁氧基-吡啶，為黃色油，收率19%;HPLC(方法C):2.08min；LC-MS(方法Α):2·05min，241.95(M+H+)。步驟B將2-溴-5-異丁氧基-吡啶(0.38mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)和1_甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當(dāng)量)溶于脫氣二噁烷(2ml)，加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(3mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在微波爐中于150°C下加熱1小時。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml，91)終止反應(yīng)，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(5_異丁氧基-吡啶-2-基)-(1_甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(“A26")，為無色粉末，收率33%；HPLC(方法C)1.57min；LC-MS(方法A)0.936min，247.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]10.289(s,1H)，7.858(d,1H,J=2.9Hz)，7.663-7.644(m,2H)，7.282(d,1H,J=9.6Hz)，6.107(d,1H,J=2.3Hz),3.817(s,3H)，3.760(d,2H,J=6.5Hz)，2.058-1.978(m,1H)，0.982(d,6H,J=6.8Hz)。實施例22[5-(4-甲磺?；?苯氧基)_吡啶-2-基]-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基)-胺(“Α27")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(2mmol)、4-氟-苯基甲基砜(1當(dāng)量)和K2CO3(1當(dāng)量)溶于DMS0(4ml)。將反應(yīng)溶液在微波爐中加熱10分鐘至180°C。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，用INNaOH和鹽水萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到2-溴-5-(4-甲磺?；?苯氧基)-吡啶，為無色粉末，收率31%；HPLC(方法C):1.7Imin；LC-MS(SfiA)1.46min，327.95(M+H")。步驟B將2-溴-5-(4-甲磺?；?苯氧基)-吡啶(0.47mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當(dāng)量)溶于脫氣二噁烷(2.5ml)并加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(5.9mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在微波爐中于142°C下加熱1小時。加入乙酸乙酯(30ml)終止反應(yīng)，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[5-(4-甲磺?；?苯氧基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(“A27")，為橙色粉末，收率55%;HPLC(方法C)1.57min;LC_MS(方法A)0.787min,345.15(M+H+)；1H-Nmr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]9.317(s,!H),8.020(d,1H,J=2.9Hz),7.883(d,2H,J=8.9Hz)，7.504(d,1H,J=2.2Hz)，7.470(dd,1H,J=2.9Hz，J=9.0Hz)，7.355(d,1H,J=9.0Hz)，7.125(d,2H,J=8.9Hz)，6.268(d,1H,J=2.2Hz)，3.740(s,3H)，3.170(s，3H)。實施例23[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(“A28")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>步驟A將5-氯-3-吡啶醇(382mmol)溶于濃硫酸(375ml)。在5°C下加入濃硝酸(25ml)。在3小時內(nèi)使反應(yīng)升溫至室溫。將反應(yīng)溶液傾入冰水(5000ml)中。濾出沉淀，用水洗滌，在40°C下真空干燥過夜。得到5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇，為黃色粉末，收率74%。mp.970C；LC-MS(方法B)1.35min,175.1(MH+)。步驟B將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(5.7mmol)溶于THF(35ml)，在0°C下加入三苯基膦(2當(dāng)量)和1-甲氧基-2-丙醇(1當(dāng)量)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5當(dāng)量)在THF(IOml)中的溶液后，將反應(yīng)在0°C下攪拌5小時。真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2_硝基-吡啶，為黃色固體，收率100%。HPLC(方法C):1.8Imin；LC-MS(方法Α):1·64min，247.05(MH+)。步驟C:將5-氯-3_(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_2_硝基-吡啶(2mmol)溶于DMF(15ml)，加入苯酚(3當(dāng)量)和1(20)3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)在微波爐中于100°C下加熱45分鐘。將反應(yīng)傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率22%。HPLC(方法C):2·03min;LC_MS(方法Α)1.99min，305.15(MH+)。步驟D將3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_2_硝基_5_苯氧基-吡啶(0.4mmol)溶于乙酸(1.5ml)中。加入水(1.5ml)和鋅粉(6當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混懸液在100°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為黃色粉末，收率64%。HPLC(方法C)1.5Imin,LC-MS(方法A)0.923min,275.15(MH+)。步驟E將3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-卩比啶-2-基胺(0.28mmol)溶于THF(4ml)中，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌22小時。加入32%NH4OH(20當(dāng)量)并在室溫下攪拌2小時。加入水(60ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基]-硫脲，為黃色油，收率70%。HPLC(方法C):1.93min；LC-MS(方法A)1.85min,334.15(MH+)。步驟F:將[3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)_5_苯氧基-吡啶_2_基]-硫脲(0.2mmol)溶于DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.0當(dāng)量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(“A28")，為黃色固體，收率46%。HPLC(方法C):1.80min;LC-MS(方法A):L72min，358.15(MH+)；1H-WR(DMS0-d6，500MHz)δ[ppm]7.739(d，1Η，J=2.3Hz)，7.477(d，1Η，J=3.9Hz)，7.421-7.369(m,3H)，7.142-7.087(m,2H)，7.025(d,2H,J=8Hz)，5.408(br,1H)，4.737-4.696(m,1H)，3.639(dd,1H,J=6.5Hz,J=10.625Hz)，3.505(dd,1H,J=3.6Hz,J=10.6Hz)，3·3(s，3Η)，1.268(d,3Η,J=6.4Hz)。經(jīng)超臨界液相色譜法(ChiralpakAD-H柱，溶劑系統(tǒng)CO2甲醇)可分離兩個對映體，首先洗脫的是[3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A28a〃)；第二洗脫的是[3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A28b“)·實施例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_噻唑-2-基-胺(“A29")的制備步驟A將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(5.7mmol)溶于THF(35ml)，在0°C下加入三苯基膦(2當(dāng)量)和環(huán)戊基甲醇(1當(dāng)量)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5當(dāng)量)在THF(IOml)中的溶液后，將反應(yīng)在0°C下攪拌5小時。真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-氯-3-環(huán)戊基甲氧基-2-硝基-吡啶，為黃色固體，收率74%。HPLC(方法C)2.23min；LC-MS(方法A)2.27min，257.05(MH+)。步驟B將5-氯-3-環(huán)戊基甲氧基-2-硝基-吡啶(1.3mmol)溶于DMF(IOml)中，加入苯酚(3當(dāng)量)和K2CO3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)在微波爐中于100°C下加熱45分鐘。將反應(yīng)液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶齊U。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-環(huán)戊基甲氧基-2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率94%。HPLC(方法C)2.3Imin；LC-MS(方法A):2.48min，315.15(MH+)。步驟C將3-環(huán)戊基甲氧基-2-硝基-5-苯氧基-卩比啶(1.2mmol)溶于乙酸(4ml)。加入水(4ml)和鋅粉(6當(dāng)量)后，將反應(yīng)在100°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫然后過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為黃色粉末，收率80%。HPLC(方法C):1.83min，LC-MS(方法A)1.486min，285.15(MH+)。步驟D將3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基胺(0.97mmol)溶于THF(IOml)，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌22小時。加入32%NH40H(20當(dāng)量)，在室溫下攪拌2小時。加入水(250ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到(3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_硫脲，為黃色固體，收率70%。HPLC(方法C):2.24min;LC-MS(方法A)2.372min，344.15(MH+)。步驟E將(3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_硫脲(0.68mmol)溶于DMF(3ml)中，加入氯乙醛(1.0當(dāng)量，55%水溶液)，將反應(yīng)在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A29")，為黃色固體，收率43%。HPLC(方法C)2.03min；LC-MS(方法Α):2·22min，368.15(MH+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]7.705(d,1Η,J=2.1Hz)，7.509(d，1Η，J=3.9Hz)，7.387(t，2H，J=7.9Hz)，7.32(d,1H,J=2.IHz)，7.143-7.119(m,2H)，7.029(d,2H,J=7.9Hz)，3.992(d,2H,J=7.1Hz)，3.787(br,1H)，2.449-2.389(m,1H)，1.853-1.829(m,2H)，1·619-1.547(m,4H)，1.371-1.320(m,2H)。實施例25(5-芐氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A30“)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(3mmol)溶于DMF(2.5ml)，加入NaH(1.4當(dāng)量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘后，加入芐基溴(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)溶液攪拌24小時。將反應(yīng)溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法純化得到5-芐氧基-2-溴-吡啶，為棕色油，收率80%。HPLC(方法C):2.Olmin；LC-MS(方法A)1.97min,264.00(MH+)。步驟B在氮氣氣氛下，將5-芐氧基-2-溴-吡啶(0.25mmol)、叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.1當(dāng)量)、雙-(2-二苯基膦苯基)-醚(0.4當(dāng)量)和2-氨基-噻唑(1.5當(dāng)量)裝入微波反應(yīng)容器中。加入脫氣甲苯(45當(dāng)量)。將反應(yīng)混懸液在150°C下加熱60分鐘，在180°C下加熱60分鐘。向反應(yīng)混懸液中加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(5-芐氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(“A30")，為橙色油，收率34%。HPLC(方法C):1.69min；LC-MS(方法A):1.44min，285.15(MH+)；1HNMR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.108(s，1H)，8·072(d，1Η,J=2.9Hz)，7·500-7.447(m，3Η)，7·412-7.383(m，2H)，7.349-7.320(m,2H)，7.064(d,1H,J=9Hz)，6.926(d,1H,J=3.5Hz)，5.139(s,2H)。實施例25b[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶_2_基]-噻唑_2_基-胺(“A31")的制備rh步驟A將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(86mmol)溶于THF(300ml)，在0°C下加入三苯基膦(2當(dāng)量)和乙二醇一甲醚(1當(dāng)量)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2當(dāng)量)在THF(IOOml)中的溶液后，將反應(yīng)在室溫下攪拌5小時。真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-吡啶，為黃色固體，收率90%。HPLC(方法C):1.59min；LC-MS(方法A)1.47min，233.1(MH+)。步驟B將5-氯-3_(2-甲氧基-乙氧基)-2_硝基-吡啶(2.6mmol)溶于DMF(12ml)，加入3-羥基吡啶(3當(dāng)量)和K2CO3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)在微波爐中于120°C下加熱45分鐘。真空除去溶劑，將殘余物溶于水(200ml)，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶，為黃色油，收率20%。HPLC(方法C)1.23min；LC-MS(方法A)1.18min，292.15(MH+)。步驟C:將3-(2-甲氧基_乙氧基)-2_硝基-5_(吡啶-3-基氧基)_吡啶(0.52mmol)溶于乙酸(50當(dāng)量)。加入水(1.5ml)、鋅粉(6.3當(dāng)量)后，將反應(yīng)混懸液在105°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到3-(2_甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基胺，為黃色油，收率93%。HPLC(方法C)0.44min,LC-MS(方法A)0.46min,262.15(MH+)。步驟D:將3-(2-甲氧基_乙氧基)-5_(卩比啶-3-基氧基)_吡啶-2-基胺(0.48mmol)溶于THF(7ml)，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌2天。加入32%NH4OH(20當(dāng)量)，在室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，加入水(150ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-硫脲，為黃色固體，收率69%。HPLC(方法C):1·15min;LC-MS(方法Α):0·9min，321.15(MH+)。步驟E將[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶_3_基氧基)-吡啶_2_基]-硫脲(0.34mmol)溶于DMF(1.2ml)，加入氯乙醛(1.0當(dāng)量，55%水溶液)，在120°C下攪拌90分鐘。冷卻至室溫后，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5-(卩比啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A31")，為黃色固體，收率37%。HPLC(方法C):1.17min;LC-MS(方法A)1.07min，345.15(MH+)；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]10.403(s,m),8.477(d,m,J=2.7Hz),8.398(dd,1Η,J=1.3Hz，J=4.6Ηζ)，7.832(d,1Η,J=2.3Ηζ)，7.558-7.533(m,1Η)，7.500-7.475(m,2Η)，7.456(d，1H,J=2.3Hz)，7.116(d，1H,J=3.7Hz)，4.279(t，2H，J=4.6Hz)，3.771(t，2H，J=4.6Hz)，3.339(s，3H)。實施例26[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)_吡啶_2_基]-噻唑-2-基-胺(“A32")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>步驟A將5-氯-3_(2-甲氧基-乙氧基)-2_硝基-吡啶(2.6mmol)溶于DMF(12ml)，加入4_(甲基磺?；?苯酚(3當(dāng)量)和K2CO3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)在微波爐中于120°C下加熱45分鐘。將反應(yīng)溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-(4-甲磺?；?苯氧基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-吡啶，為黃色油，收率15%。HPLC(方法C)1.65min；LC-MS(方法A)1.534min,369.1(MH+)。步驟B:將5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)_2_硝基-吡啶(0.39mmol)溶于乙酸(4ml)。加入水(1.2ml)、鋅粉(6.3當(dāng)量)后，將反應(yīng)混懸液在105°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到5-(4_甲磺酰基-苯氧基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺，為黃色油，收率96%。HPLC(方法C):1·2lmin，LC-MS(SfiA):0·55min，339.15(MH+)。步驟C:將5-(4_甲磺?；?苯氧基)-3_(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶_2_基胺(0.37mmol)溶于THF(5.5ml)，加入1，1'-硫羰基-二咪唑(4當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌3天，加入32%NH4OH(20當(dāng)量)，在室溫下攪拌4小時。加入水(150ml)，用二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到[5-(4_甲磺酰基-苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)_吡啶-2-基]-硫脲，為棕色油，收率75%。HPLC(方法C)1.60min；LC-MS(方法A)1.37min，398.15(MH+)。步驟D將[5-(4-甲磺?；?苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)-吡啶_2_基]-硫脲(0.28mmol)溶于DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當(dāng)量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到[5-(4_甲磺?；?苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A32")，為黃色固體，收率22%。HPLC(方法C):1.52min;LC-MS(方法A)1.37min，422.15(MH+)；1H-WR(DMS0-d6，500MHz)δ[ppm]10.272(s,1H)，7.906(d,2H,J=8.8Hz)，7.853(d,1H,J=2.3Hz)，7.462(d,1H,J=3.7Hz)，7.44(d,1H,J=2.3Hz),7.201(d,2H,J=8.8Hz)，7.087(d,1H,J=3.7Hz),4.261(t,2H,J=4.5Hz)，3.764(t,2H,J=4.5Hz)，3.333(s,3H)，3.184(s，3H)。根據(jù)與實施例23-27相似的方法獲得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>根據(jù)與前述實施例相似的方法獲得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>Hz),6.711(dd,1H,J=5.0Hz,J=7.7Hz),6.621(d,1H,J=2.1Hz),4.909-4.880(m,1H),3.735(s,3H),1.971-1.908(m,2H),1.846-1.748(m,4H),1.629-1.599(m,2H)__’’A92”[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡淀-2-基Hl-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>HPLC(方法C):1.29min；LCMS(方法A):0.52min；249.15m/z(M+H+);1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ[ppm]8.046(br,1H),7.738(dd,1H,J=I.3Hz,J=5.2Hz),7.547(d,1H,J=2.2Hz),7.261(d,1H,J=7.8Hz),6.739(dd,IHlJ=5.2Hz,J=7.8Hz),6.624(d,1H,J=2.2Hz),4.199(t，2H,J=4.6Hz),3.751-3.733(m，5H),3.348(s，3H).__”A93"3_(4_甲磺酰基-苯氧基)-吡啶基]-(1-曱基-IH-吡唑-3-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>HPLC(方法C):1.01min;LCMS(方法A):0.69min;345.15m/z(M+H+)；1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ[ppm]10.021(br,1H),7.932(DD,1H，J=1.5Hz,J=4.6Hz),7.675(d,2H,J=8.9Hz),7.641(d,1H,J=2.2Hz),7.347(dd,1H，J=I.5Hz,J=8.0Hz),7.233(dd,1H,J=4.6Hz,J=8.0Hz),6.895(d,2H,J=8.9Hz),5.871(d,1H,J=2.2Hz),3.764(，3H),3.118(,3H)。__<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>藥理學(xué)數(shù)據(jù)表1葡萄糖激酶激活試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>EC50IOnM-IμM=A倍數(shù)激活1.2-5μM=D1μM-IOμM=B5—10μM=E>IOyM=C>IOyM=F以下實施例涉及藥物制劑實施例A注射劑小瓶用2Ν鹽酸將IOOg本發(fā)明活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液pH調(diào)至6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射劑小瓶中，無菌條件下冷凍干燥，無菌密封。每個注射劑小瓶含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g本發(fā)明活性成分與IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾至模具中冷卻。每粒栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑制備Ig本發(fā)明的活性成分、9.38gNaH2PO4·2Η20、28·48gNa2HP04·12H20和0.Ig苯扎氯胺在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調(diào)至6.8，加至1L，輻射滅菌。該溶液劑可用作滴眼劑。實施例D軟膏劑在無菌條件下將500mg本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林混合。實施例E片劑將Ikg本發(fā)明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.Ikg硬脂酸鎂以常規(guī)方法壓片，每片含IOmg活性成分。實施例F:糖衣片根據(jù)與實施例E相似的方法壓片，然后以常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、西黃耆膠和染料進行包衣。實施例G膠囊劑以常規(guī)方法將2kg本發(fā)明的活性成分引入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有20mg活性成分。實施例H:安瓿劑將Ikg本發(fā)明的活性成分在60L雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中，無菌條件下冷凍干燥，然后無菌密封。每只安瓿瓶中含有IOmg活性成分。權(quán)利要求式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地是H、A、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10R11、OAlk-NR10R11、O-Alk-O-Alk-NR10R11、O-Alk-O-R12、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，D是R5、R6、R7、R8彼此獨立地是H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，R9是H、A、S(O)n[C(R12)2]mR10、CONR10R11、COR10、SOnNR10R11、[C(R12)2]mAr或[C(R12)2]mHet，R10、R11彼此獨立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被O、S、SO、SO2、NH、NA’、NAr、NHet和/或-CH＝CH-基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl、Br、＝S、＝NR12和/或＝O替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被＝O、F、Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SOnA′、SOnAr′、SOnHet′、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′和/或NHHet′單、二或三取代，A′是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，每個基團都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′、NHHet′、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O-Alk-NR12COR12、O[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、S(O)n[C(R12)2]mHet′和/或S(O)n[C(R12)2]mAr′單、二、三、四或五取代，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、O[C(R12)2]mHet′、[C(R12)2]m環(huán)烷基、[C(R12)2]mOR12、[C(R12)2]mN(R12)2、NO2、CN、[C(R12)2]mCOOR12、O[C(R12)2]mCOOR12、[C(R12)2]mCON(R12)2、[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、[C(R12)2]mNR12COA、NR12CON(R12)2、[C(R12)2]mNR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，Ar′是苯基、萘基或聯(lián)苯基，每個基團都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、[C(R12)2]mCOOR12和/或O[C(R12)2]mCOOR12單、二或三取代，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其可被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個C原子的未被取代的或被＝O單取代的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2，條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het。FPA00001088594800011.tif,FPA00001088594800012.tif2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中1^、12、13、14彼此獨立的是1^、他1、[C(R12)丄Ar、[C(R12)丄Het、[C(R12)2]ffl0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet、O-Alk-NR、11、O-Alk-O-Alk-NR10!11、0-Alk-0-R12或S(0)n[C(R12)2]mAr。3.權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R1是H、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr,0-Alk-NR10Rn、O-Alk-O-Alk-NR1。!11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12。4.權(quán)利要求1-3之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R2是Ho5.權(quán)利要求1-4之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R3是Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)丄Het、[C(R12)丄0[C(R12)丄R12、0[C(R12)丄Het、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr。6.權(quán)利要求1-5之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R3是Hal、[C(R12)2]fflAr、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、O[C(R12)JfflHet,O[C(R12)2]mAr或S(O)n[C(R12)2]mAr。7.權(quán)利要求1-6之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R4是氫。8.權(quán)利要求1-7之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中鏟、鏟、礦、鏟彼此獨立地是!^、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)JmR12或COOR12。9.權(quán)利要求1-8之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R5是氫。10.權(quán)利要求1-9之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12或COOR12。11.權(quán)利要求1-10之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R7是氫。12.權(quán)利要求1-11之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R8是氫。13.權(quán)利要求1-12之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R9是H、A或[C(R12)2JmHet014.權(quán)利要求1-13之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中RlR11彼此獨立地是H或A。15.權(quán)利要求1-14之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0單取代。16.權(quán)利要求1-15之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基。17.權(quán)利要求1-16之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代。18.權(quán)利要求1-17之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、批啶基、嘧啶基、批唑基、噻唑基、批咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2和/或=O(羰基氧)單或二取代。19.權(quán)利要求1-18之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地是!^、他1、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2JfflO[C(R12)2]mR12、O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-R12,0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2J111Ar,S(O)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr；D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>鏟、鏟、礦、鏟彼此獨立地是!^、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)JmR12或COOR12；R9是H、A或[C(R12)2JmHet,RlR11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2；條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het1520.權(quán)利要求1-19之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R1是H、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr,O-Alk-NR10R11、O-Alk-O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12，R2是H，R3是Hal、[C(R12)2]fflAr、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)JfflHet,0[C(R12)2]mAr或S(0)JC(R12)2JfflAr;R4是H，D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>舊.或力R5是H，R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12或COOR12；R7是H，R8是H，R9是H、A或[C(R12)2JmHet,RlR11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2；條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het1521.權(quán)利要求1-20之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其中R12是氫。22.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，其選自于下組化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>23.權(quán)利要求1-22所述的式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)當(dāng)D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>時，將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1所述的含義，與式III化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中L是Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性功能性修飾的OH基團，且R5和R6具有權(quán)利要求1所述的含義，或者，b)當(dāng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>將式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、R2、R3、R4和Hal具有權(quán)利要求1所述的含義，與式V化合物反應(yīng)D-NH2V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>且R7、R8和R9具有權(quán)利要求1所述的含義，或者，c)通過以下途徑將式I化合物中的R6基團轉(zhuǎn)化為另一種R6基團i)將鹵素基團轉(zhuǎn)化為芳香雜環(huán)；)將酯基轉(zhuǎn)化為醇基；和/或?qū)⑹絀的酸或堿轉(zhuǎn)化為其鹽之一。24.含有至少一種權(quán)利要求1-22所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，并且任選地含有賦形劑和/或輔劑的藥物。25.權(quán)利要求1-22所述的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物在制備用于治療由于葡萄糖激酶活性不足導(dǎo)致的疾病或情況、或者可通過激活葡萄糖激酶治療的疾病或情況的藥物中的用途。26.權(quán)利要求25所述的用途，其中所述疾病或情況是胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。27.含有至少一種權(quán)利要求1-22所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。28.整套藥物(藥盒)，其由獨立包裝的如下成分組成(a)有效量的權(quán)利要求1-22所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其立體異構(gòu)體全部比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。全文摘要式I的新型雜環(huán)化合物，其中R1、R2、R3、R4和D具有權(quán)利要求1中所述的含義，它們是葡萄糖激酶激活劑，可用于預(yù)防和/或治療I型和II型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。文檔編號A61P3/00GK101821264SQ200880111050公開日2010年9月1日申請日期2008年8月13日優(yōu)先權(quán)日2007年10月9日發(fā)明者C·查隆,D·克拉沃,J·格萊茨,L·T·布格多夫,N·拜爾申請人:默克專利有限公司