專利名稱：對比劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中該化合物是含碘化合物。更具體地，該含碘化合物是含有兩個連接的碘化苯基的化合物。本發(fā)明還涉及這類診斷組合物作為診斷成像中，特別是X-射線成像中的對比劑 的用途，還涉及含有這類化合物的對比介質(zhì)。相關(guān)技術(shù)描述所有診斷成像都基于實(shí)現(xiàn)來自體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的不同信號級。因此，在例如X-射線 成像中，為使特定身體結(jié)構(gòu)在該圖像中可見，該結(jié)構(gòu)造成的X-射線衰減必須不同于周圍組 織的X-射線衰減。該身體結(jié)構(gòu)及其周圍環(huán)境之間的信號差常被稱作對比，在增強(qiáng)診斷成像 中的對比的手段方面已作出許多努力，因?yàn)樯眢w結(jié)構(gòu)與其周圍環(huán)境的對比越高，圖像質(zhì)量 越高且它們對作出診斷的醫(yī)師的價(jià)值越高。此外，對比越高，在成像程序中可直觀化的身體 結(jié)構(gòu)越小，即提高的對比可產(chǎn)生提高的空間分辨率。圖像的診斷質(zhì)量極大取決于成像程序中的固有噪聲級，且對比度與噪聲級的比率 因此可被認(rèn)為代表診斷圖像的有效診斷質(zhì)量因數(shù)。實(shí)現(xiàn)這種診斷質(zhì)量因數(shù)的改進(jìn)長期以來是且仍然是重要的目標(biāo)。在X-射線、磁共 振成像(MRI)和超聲之類的技術(shù)中，改進(jìn)診斷質(zhì)量因數(shù)的一種方法是將配制成對比介質(zhì)的 對比增強(qiáng)材料弓I入成像的身體區(qū)域。因此，在X-射線中，對比劑的早期實(shí)例是不溶無機(jī)鋇鹽，其增強(qiáng)它們分布的身 體區(qū)域中的X-射線衰減。在過去50年間，X-射線對比劑領(lǐng)域已經(jīng)被可溶含碘化合物占 據(jù)。含碘化對比劑的市售對比介質(zhì)通常被分類成離子型單體，如泛影葡胺(例如以商品名 Gastrografen 出售)、離子型二聚體，如碘克沙酸鹽(例如以商品名Hexabrix 出售)、非 離子型單體，如碘海醇(例如以商品名Omnipaque 出售)、碘帕醇(例如以商品名Isovue 出售)、碘美普爾(例如以商品名Iomeron 出售)和非離子型二聚體碘克沙醇(以商品名 Visipaque 出售)。最廣泛使用的商業(yè)非離子型X-射線對比劑，如上文提到的那些，被視為安全。含 碘化對比劑的對比介質(zhì)在USA每年用在超過2千萬的X-射線檢查中，且不良反應(yīng)數(shù)被認(rèn)為 可接受。但是，由于對比增強(qiáng)的X-射線檢查要求以總劑量給予最多大約200毫升對比介質(zhì)， 始終希望提供改進(jìn)的對比介質(zhì)。對比介質(zhì)的效用主要取決于其毒性、其診斷效力、其對被給予該對比介質(zhì)的對象 可能具有的不良作用以及儲存簡易性和施用簡易性。由于這類介質(zhì)傳統(tǒng)上用于診斷用途而 非用于實(shí)現(xiàn)直接治療作用，通常希望提供對細(xì)胞或身體的各種生物機(jī)制具有盡可能小的影 響的介質(zhì)，因?yàn)檫@產(chǎn)生較低毒性和較低的不良臨床作用。對比介質(zhì)的毒性和不良生物作用 受到配制介質(zhì)的組分，例如溶劑或載體，和對比劑本身及其組分，如離子型對比劑的離子， 以及受到其代謝物的影響。影響對比介質(zhì)毒性的主要因素被確定為是對比劑的化學(xué)毒性、對比介質(zhì)的重量克 分子滲透壓濃度和對比介質(zhì)的離子組成或其欠缺。
碘化對比劑的合意特性是該化合物本身的低毒性(化學(xué)毒性)、其中溶解著該化 合物的對比介質(zhì)的低粘度、對比介質(zhì)的低重量克分子滲透壓濃度和高碘含量(通常以每毫 升用于施用的配成的對比介質(zhì)的碘克數(shù)測量)。該碘化對比劑也必須完全可溶于該配制介 質(zhì)，通常水介質(zhì)，并在儲存過程中保持溶解。商品，特別是非離子型化合物的重量克分子滲透壓濃度對含有二聚體和非離子型 單體的多數(shù)介質(zhì)而言是可接受的，盡管仍有改進(jìn)空間。例如在冠狀血管造影術(shù)中，將對比介 質(zhì)的彈丸(bolus)劑注入循環(huán)系統(tǒng)造成嚴(yán)重的副作用。在這種程序中，對比介質(zhì)而非血液 短時間流過該系統(tǒng)，且對比介質(zhì)和其替代的血液的化學(xué)和生理化學(xué)性質(zhì)的差異會造成不合 意的不良作用，如心律失常、QT延長和心臟收縮力降低。特別在使用離子型對比劑時觀察 到這類作用，其中滲透毒性(osmotoxic)作用與注射的對比介質(zhì)的高滲性相關(guān)聯(lián)。特別需 要與體液等滲或略微低滲的對比介質(zhì)。低滲透對比介質(zhì)具有特別合意的低腎毒性。該重量 克分子滲透壓濃度是每單位體積的配成的對比介質(zhì)的粒子數(shù)的函數(shù)。在急性腎衰竭患者中，對比介質(zhì)誘發(fā)的腎病仍是碘化對比介質(zhì)應(yīng)用的臨床最 重要的并發(fā)癥之一。Aspelin，P 等人，The New EnglandJournal of Medicine，卷 348 491-499(2003)斷定，在使用碘克沙醇而非低滲透的非離子型對比介質(zhì)時，在高?；颊咧休^ 不可能發(fā)生由對比介質(zhì)誘發(fā)的腎病。被視為高?；颊叩幕颊呷巳翰糠峙c日俱增。為了滿足用于整個患者人群的體內(nèi) X-射線診斷劑的連續(xù)改進(jìn)需求，始終希望找到在對比誘發(fā)的腎毒性(CIN)方面也具有改進(jìn) 的性質(zhì)的X-射線對比劑。為了使對比介質(zhì)的注射體積保持盡可能低，非常希望配制具有高的每毫升碘濃 度的對比介質(zhì)，并仍然將該介質(zhì)的重量克分子滲透壓濃度保持在低水平，優(yōu)選低于或接近 等滲性。非離子型單體對比劑，特別是非離子型雙(三碘苯基)二聚體，如碘克沙醇(EP 專利108638)的開發(fā)已提供具有降低的滲透毒性的對比介質(zhì)，從而能用低滲溶液實(shí)現(xiàn)對 比有效的碘濃度，并甚至能夠通過包含等離子體離子來校正離子失衡，同時仍使對比介質(zhì) Visipaque 保持所需重量克分子滲透壓濃度(W0 90/01194和WO 91/13636)。該X-射線對比介質(zhì)在商業(yè)高碘濃度下具有相對較高的粘度，在環(huán)境溫度下為大 約15至大約60mPas。通常，對比增強(qiáng)劑是二聚體時的對比介質(zhì)具有比對比增強(qiáng)劑是與該 二聚體對應(yīng)的單體時的相應(yīng)對比介質(zhì)高的粘度。這類高粘度可能為對比介質(zhì)施用人帶來問 題，其需要相對較大的孔針或高外加壓力，并在兒科射線照相術(shù)和在需要快速彈丸(bolus) 施用的射線照相術(shù)中，例如在血管造影術(shù)中特別顯著。含具有兩個通過連接基連接的三碘化苯基的化合物作為活性藥物成分的X-射線對比介質(zhì)通常被稱作二聚對比劑或二聚體。數(shù)年來，已經(jīng)提出多種碘化二聚體。相關(guān)專利 公開包括 EP 1186305、EP 686046、EP108638、EP 0049745、EP 0023992、WO 2003080554、 W02000026179.W0 1997000240,WO 9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227 和US3678152。如今，具有碘化非離子型二聚體作為活性藥物成分的一種對比介質(zhì)已上 市——含化合物碘克沙醇的產(chǎn)品Visipaque 。含離子型二聚化合物碘克沙酸的化合物 Hexabrix 也已上市。Dibra和Bracco的W092/08691提出對稱或不對稱1，3_雙-[3_(單-或多-羥 基)酰氨基-5-(單-或多-羥烷基)氨基羰基_2，4，6-三碘-苯甲?；?氨基]-羥基或羥烷基-丙烷并例舉許多這些化合物。表1和2提供了該專利說明書的實(shí)施例1和10的 化合物的一些試驗(yàn)結(jié)果。但是，W092/08691中制成的化合物無一被開發(fā)和投入市場。因此，仍然希望開發(fā)解決一個或多個上述問題的對比劑。這類試劑應(yīng)理想地在一個或多個下列性質(zhì)方面具有比市面上的可溶含碘化合物改進(jìn)的性質(zhì)腎毒性、重量克分子 滲透壓濃度、粘度、溶解度、注射體積/碘濃度和衰減/輻射劑量，以及對這類碘化化合物而 言已知或已發(fā)現(xiàn)的任何附加不良作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了可用作在至少一種上述標(biāo)準(zhǔn)方面，特別是在腎毒性，重量克分子滲 透壓濃度、粘度和溶解度方面具有所需性質(zhì)的對比介質(zhì)的化合物。該對比介質(zhì)包含含碘的 對比增強(qiáng)化合物，其中含碘化合物是含有兩個連接的碘化苯基的化合物。該含碘的對比增 強(qiáng)化合物可以由市售和相對便宜的原材料合成。發(fā)明詳述在所附權(quán)利要求書中和在下列說明書中規(guī)定本發(fā)明的新型化合物、它們作為 X-射線對比劑的用途、它們的配方和制造。該對比增強(qiáng)化合物是式⑴的合成化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
式(I)及其鹽或光活性異構(gòu)體，其中各R1獨(dú)立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨(dú)立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨(dú)立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨(dú)立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈 烷基部分；且各R5獨(dú)立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈 烷基部分。在上式(I)中，R1、! 2和R3基團(tuán)各自優(yōu)選是指氫原子和/或甲基。此外，各R1基團(tuán) 優(yōu)選相同，各R2基團(tuán)優(yōu)選相同，各R3基團(tuán)優(yōu)選也相同。最優(yōu)選的各R1基團(tuán)是指甲基，各R2 基團(tuán)優(yōu)選是指氫原子且各R3基團(tuán)優(yōu)選是指氫原子或甲基。取代基R4各自優(yōu)選是指單_、二-和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。該烷基更優(yōu) 選在ω位置帶有羥基，且該烷基鏈在α位置不被取代。更優(yōu)選的R4是指單-或二-羥基 化的丙基部分和/或羥基乙基部分。再更優(yōu)選的各R4基團(tuán)也相同，最優(yōu)選是指2，3 二-羥基丙基部分。取代基R5優(yōu)選是指二 _和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。該烷基更優(yōu)選在ω位 置帶有羥基。更優(yōu)選的R5是二-羥基-乙基和/或羥基甲基部分。再更優(yōu)選的R5相同，并 且是1，2- 二羥基乙基或羥基甲基部分。因此，本發(fā)明的優(yōu)選結(jié)構(gòu)包括式(IIa)至(IId)的化合物式(IIa)<formula>formula see original document page 7</formula>
式(lib)<formula>formula see original document page 7</formula>
式(lie)<formula>formula see original document page 8</formula>式(IId)
<formula>formula see original document page 8</formula>在320毫克/毫升的碘濃度下——這是市售碘化對比介質(zhì)的常用濃度，式(I)的 化合物的濃度為大約0. 42Μ(摩爾濃度)。該對比介質(zhì)在這種碘濃度下也是低滲的，這在對 比介質(zhì)的腎毒性方面是有利性質(zhì)。也可以如WO 90/01194和WO 91/13636中解釋的那樣向 該對比介質(zhì)中加入電解質(zhì)以降低心血管影響。式(I)的化合物還包含光活性異構(gòu)體并由于手性碳原子而可能以幾種異構(gòu)形式 存在。此外，該化合物由于由大碘原子的緊鄰造成的酰胺鍵的受限旋轉(zhuǎn)而表現(xiàn)出外型/內(nèi) 型異構(gòu)。包括這兩種對映純的產(chǎn)物以及旋光異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物可用作對比劑并可以用常規(guī)載體和賦形劑配制以制造診斷對比 介質(zhì)。因此，從進(jìn)一步方面考慮，本發(fā)明提供了包含如上所述的式(I)的化合物以及至 少一種生理耐受載體或賦形劑的診斷組合物，例如，在任選含添加的等離子體離子或溶解 氧的注射用水溶液中。本發(fā)明的對比劑組合物可以處于即用濃度或可以是在施用前稀釋的濃縮物形式。 通常，即用形式的組合物具有至少100毫克I/毫升，優(yōu)選至少150毫克I/毫升的碘濃度， 至少300毫克I/毫升，例如320毫克I/毫升的濃度是優(yōu)選的。碘濃度越高，該對比介質(zhì)的 X-射線衰減形式的診斷值越高。但是，碘濃度越高，該組合物的粘度和重量克分子滲透壓濃 度越高。通常，給定對比介質(zhì)的最大碘濃度取決于該對比增強(qiáng)劑，例如該碘化化合物的溶解 度，以及粘度和重量克分子滲透壓濃度的容許極限。
對通過注射或輸液施用的對比介質(zhì)而言，該溶液在環(huán)境溫度(20°C )下的粘度的所需上限為大約30mPas，但可容許最多50至60mPas，甚至大于60mPas的粘度。對通過彈 丸注射給予的對比介質(zhì)而言，例如在血管造影程序中，必須考慮滲透毒性作用，且重量克分 子滲透壓濃度應(yīng)優(yōu)選低于10sm/kg H2O,優(yōu)選低于850m0sm/kg H2O,更優(yōu)選為大約300m0sm/ kg H2O。使用本發(fā)明的化合物，可以達(dá)到這類粘度、重量克分子滲透壓濃度和碘濃度指標(biāo)。 實(shí)際上，可以用低滲溶液實(shí)現(xiàn)有效碘濃度。因此理想的會是通過添加等離子體陽離子來彌 補(bǔ)該溶液的張度以降低由彈丸注射后的失衡效應(yīng)造成的毒性作用。合意地以WO 90/01194 和W091/13636中推薦的范圍包含這類陽離子。特別地，為提供在所有碘濃度下與血液等滲的對比介質(zhì)，鈉和鈣離子的添加是合 意和可達(dá)到的。等離子體陽離子可以以具有生理耐受的抗衡離子，例如氯離子、硫酸根、磷 酸根、碳酸氫根等(優(yōu)選使用等離子體陰離子)的鹽形式提供。含式(I)的化合物的對比介質(zhì)可以通過注射或輸液施用，例如血管間施用。或者， 含式(I)的化合物的對比介質(zhì)也可以口服施用。對于口服施用，該對比介質(zhì)可以是膠囊、片 劑或液體溶液形式。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)的化合物的診斷劑和包含式(I)的 化合物以及可藥用載體或賦形劑的診斷組合物。該診斷劑和組合物優(yōu)選用在X-射線診斷中。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括含式(I)的化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射線對比 檢查中的用途和式⑴的化合物用于制造用作X-射線對比劑的診斷組合物的用途。還提供了診斷方法，包括向人體或動物體施用式(I)的化合物，用診斷設(shè)備檢查 該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)。在該診斷方法中，也可以向該身體預(yù)施用式(I)的化合 物。此外，提供成像方法，特別是X-射線成像法，其包括向人體或動物體施用式(I)的 化合物，用診斷設(shè)備檢查該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)，并任選分析該數(shù)據(jù)。在身體成 像方法中，也可以向該身體預(yù)施用式(I)的化合物。制備通式(I)的化合物可以通過多步程序由從現(xiàn)有技術(shù)中獲知或可購得或可容易地 由市售材料制成的原材料合成。式⑴的化合物可以根據(jù)這種通用程序合成<formula>formula see original document page 10</formula>(i) SOCl2, pyr, DCM, 70 "C ； (ii) R5COCl, DMAc ； (iii) R3NHR4, NEt3, DMAc ； (iv) RiNhch2Chohchohch2NhR1 , NEt3, dmac ； (v)nh3, MeOH用亞硫酰二氯處理可獲自Aldrich的5_氨基_2，4，6_三碘-間苯二酸以形成相應(yīng) 的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酰二氯(1)。5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酰二氯接著 與可獲自Aldrich的乙酰氧基乙酰氯反應(yīng)形成所需N-?；苌?2)。N-?；?氨基-2， 4，6-三碘-間苯二酰二氯隨后與適當(dāng)?shù)陌?，?-氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)形成所需單-酰胺 衍生物(3)。最后通過使適當(dāng)?shù)亩?，?，4_ 二氨基丁烷-2，3-二醇與所需單酰胺(3)反 應(yīng)然后水解保護(hù)基來形成二聚體(4)。1，4-二氨基-丁烷-2，3-二醇 HCl 可例如購自 Fluka。中間體的制備制品A乙酸(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)_甲酯
<formula>formula see original document page 10</formula>將5-氨基-2，4，6_三碘-間苯二酰二氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中并在有 效攪拌下緩慢加入乙酰氧基乙酰氯(2當(dāng)量)在DMAc中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜， 第二天，將該混合物緩慢倒入攪拌的冰水中。濾出沉淀物并干燥產(chǎn)生所需材料。通過1H NMR (CDCl3, 300MHz)證實(shí)結(jié)構(gòu)10. 43 (br s, 1H) ；4.71(s，2H) ；2. ll(s，3H)制品B乙酸2-乙酰氧,某-1-(3，5-雙-氯,羰某-2,4,6-三碘-苯氨甲酰某)_乙酯<formula>formula see original document page 11</formula>通過1HNMR (CDCl3, 300MHz)證實(shí)結(jié)構(gòu)10. 45 (br s, 1H) ；4. 49-4. 30 (m，3H)；
2.13(s，3H)?？梢愿鶕?jù)這種程序制備上式(2)的各種化合物，包括但不限于乙酸2，3- 二乙酰氧,某-1-(3，5-雙-氯,羰某-2,4,6-三碘-苯氨甲酰某)_丙酯
<formula>formula see original document page 11</formula>乙酸{3-氯羰基-5-「(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲?；? -2,4,6-三碘-苯 氨甲?；?甲酯
<formula>formula see original document page 11</formula>在干燥燒瓶中在氮?dú)夥障聦碜郧耙徊襟E的雙-?；热芙庠贒MAC中。將三乙 胺(2當(dāng)量)添加到該溶液中，此后立即加入3-甲基氨基-丙烷-1，2-二醇(2當(dāng)量)。攪 拌過夜后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘留物通過使用硅膠的色譜法提純以產(chǎn)生所需產(chǎn)物。通 過1H NMR(DMS0-D6, 300MHz)證實(shí)結(jié)構(gòu)10. 4 (br s, 1H) ；4. 70(s，2H) ；3. 89-3. 83 (m，1H)；
3.75-3. 67 (m, 1H) ；3. 51-3. 42 (m，2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2. 85(s，3H) ；2. 15(s，3H)制品D乙酸2-乙酰氧,某-1- {3-氯,羰某-5-Γ (2, 3- 二羥某-丙某)-甲某-1[甲酰某1 _2， 4，6-三碘-苯氨甲酰某丨-乙酯<formula>formula see original document page 12</formula>通過1HNMR(DMS0-D6, 300MHz)證實(shí)結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；4. 70-4. 65 (m, 3H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m，1H) ；3. 51-3. 42 (m，2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2. 85(s，3H)； 2. 15(s，3H)。制品E乙酸2，3- 二乙酰氧某-1- {3-氯羰某_5-「(2，3- 二羥某-丙某)-甲某-氨甲酯 某1-2,4,6-三碘-ast[甲酰某丨-丙酯<formula>formula see original document page 12</formula>通過匪R和MS證實(shí)結(jié)構(gòu)。可以根據(jù)這種程序制備上式(3)的各種化合物，包括但不限于乙酸「3-氯,羰某-5-(2，3_ 二羥某-丙某氨甲酰某)-2，4，6_三碘-苯氨甲酰 基1-甲酯
<formula>formula see original document page 12</formula>乙酸2-乙酰氧基-1-「3-氯羰基-5-(2, 3- 二羥基-丙基氨甲?；?_2，4,6_三 碘-苯氨甲?；?-乙酯<formula>formula see original document page 12</formula>乙酸2, 3- 二乙酰氧基-1-「3-氯羰基-5-(2, 3- 二羥基-丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘-苯氨甲?；?-丙酯
<image>image see original document page 13</image>
乙酸{3-「雙-(2，3- 二羥某-丙某)-氡用酰某1 -5-氯,羰某-2，4，6-三碘-甲?；?甲酯制品F將乙酸(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲?；?_甲酯(20克，25. 5毫摩爾) 溶解在無水DMA (100毫升)中，并加入2，2，- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-methanaine (6. 62 毫升，51毫摩爾)。該反應(yīng)在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢?4小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀 釋并用冰水(50毫升X 3)和鹽水洗滌。收集有機(jī)物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生棕色 油。這通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜法提純，以產(chǎn)生粉紅色固體狀的乙酸 {3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯 氨甲?；鶀_甲酯(13. 85克，17. 5毫摩爾)。可以根據(jù)這種程序制備上式(3)的各種化合物，包括但不限于乙酸{3-氯激某-5-「(2，2_ 二甲某_「1，31 二氧龍環(huán)某甲某)-氡用酰某1 _2， 4,6-三碘-苯氨甲?；?甲酯
<image>image see original document page 13</image>通過Mass Spec (ESI) m/z 證實(shí)結(jié)構(gòu)=C18H18ClN2O7 [M+H]+ 的計(jì)算值 791. 520 實(shí)測值 790. 84，1H NMR(DMS0 ；300MHz) δ = 10. 35-10. 15 (m, ΙΗ,ΝΗ) ,9. 03-8. 87 (m, ΙΗ,ΝΗ) ,4. 70 (s, 2Η)，4. 25 (m, 1Η)，4. 07 (m, 1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 50-3. 10 (m, 2H)，2. 15 (s,3H)，1. 36 (s,3H)， 1. 23(s，3H)。乙酸2-乙酰氧基-l-「3-氯羰基-5-(2, 3- 二羥基-丙基氨甲?；?_2，4,6_三 碘-苯氨甲?；?-乙酯<image>image see original document page 13</image>
通過Mass Spec (ESI) m/z 證實(shí)結(jié)構(gòu)=C21H22ClN2O9 [M+H]+ 的計(jì)算值 863. 594 實(shí)測值 862. 75，1H NMR(CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 6. 39 (s, br, 1H, NH), 5. 63 (s, br, 1Η, NH), 4. 64 (m, 1Η)， 4. 50 (m, 1Η)，4. 35 (m, 1Η)，3. 78-3. 65 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，2. 28 (d, 3H)，2. 08 (s,3H)，(s, 3H)，1. 43(s，3H)，1. 33(s，3H)實(shí)施例11,3-雙-「2-羥基乙酰氨基-5-「N-甲基_N_(2, 3_ 二羥基丙基)氨基羰基-2,4, 6-三碘-苯甲酰基-N-甲基氨基1-2,3- 二羥基丙烷
<formula>formula see original document page 14</formula>O將1，4-二甲基胺-2，3-丁烷二醇(0.5當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)添加到乙酸 {3-氯羰基-5-[(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲?；鵠_2，4，6-三碘-苯氨甲?；鶀-甲 酯(2. 5克，3. 27毫摩爾)在DMA (5毫升)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)直至反應(yīng) 不再繼續(xù)。將該反應(yīng)混合物萃取到乙酸乙酯中并用水洗滌以除去DMA。有機(jī)層經(jīng)MgS04干 燥，濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生所需化合物，其不經(jīng)提純即用于下一步驟。將該粗材料溶解在 最少量的甲醇中并用氨水處理。該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌并通過LC-MS監(jiān)測。于是，將反應(yīng) 混合物濃縮至干，溶解在最少量水中，過濾并通過制備HPLC提純以產(chǎn)生所需最終產(chǎn)物。也 可以通過在2M HCl水溶液中回流該粗混合物1小時來進(jìn)行完全脫保護(hù)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實(shí)結(jié)構(gòu)=C34H42I6N6O14[M]+ 的計(jì)算值 1520. 13 實(shí)測值 1520.45實(shí)施例21,3-雙-「2, 3, -二羥基丙基氨基-5_「N-甲基_N_(2, 3_ 二羥基丙基)氨基羰 基-2,4,6-三碘-苯甲?；?N-甲基氨基1-2,3- 二羥基丙烷<image>image see original document page 15</image>將1，4_ 二甲基胺-2，3_ 丁烷二醇(0.5當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)添加到乙酸 2-乙酰氧基-1-[3-氯羰基-5- (2，3- 二羥基-丙基氨甲?；?-2,4,6-三碘-苯氨甲酰 基]-乙酯(2. 5克，2. 90毫摩爾)在DMA (5毫升)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng) 直至反應(yīng)不再繼續(xù)。將該反應(yīng)混合物萃取到乙酸乙酯中并用水洗滌以除去DMA。有機(jī)層經(jīng) MgS04干燥，濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生所需化合物，其不經(jīng)提純即用于下一步驟。將該粗材 料溶解在最少量的甲醇中并用氨水處理。該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌并通過LC-MS監(jiān)測。于 是，將反應(yīng)混合物濃縮至干，溶解在最少量水中，過濾并通過制備HPLC提純以產(chǎn)生所需最 終產(chǎn)物。也可以通過在2M HCl水溶液中回流該粗混合物1小時來進(jìn)行完全脫保護(hù)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實(shí)結(jié)構(gòu)=C36H46I6N6O16[M]+ 的計(jì)算值 1580. 23 實(shí)測值 1580.66實(shí)施例3N- (2，3- 二羥基-丙基)-N ‘ -(4-{「3_ (2，3- 二羥基-丙基氨甲酰基)(2-羥 基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；?-甲基-氨基丨_2，3-二羥基-丁基)-5-(2-羥 基_乙酰氨基)_2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 15</image> 將1，4-二甲基胺-2，3_ 丁烷二醇(0.5當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)添加到乙酸 {3-氯羰基-5[(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)氨甲酰基]_2，4，6-三碘-苯氨 甲酰基}甲酯(2. 5克，3. 16毫摩爾)在DMA (5毫升)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物直至反應(yīng)不再繼續(xù)。將該反應(yīng)混合物萃取到乙酸乙酯中并用水洗滌以除去DMA。 有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生所需化合物，其不經(jīng)提純即用于下一步驟。 通過在2M HCl水溶液和MeOHWl 1混合物中回流該粗混合物1小時來進(jìn)行完全脫保護(hù)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實(shí)結(jié)構(gòu):C32H3816N6O14 [M]+ 的計(jì)算值 1492. 02 實(shí)測值 1492. 69實(shí)施例4N_(2, 3- 二羥基-丙基)_N ‘ ~{(2S, 3R)-4_「3_ (2, 3_ 二羥基-丙基氨甲酰 基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲酰基氨基1 -2, 3- 二羥基-丁基丨-5- (2-羥 某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 16</formula>
根據(jù)實(shí)施例3的程序制備該化合物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實(shí)結(jié)構(gòu)=C30H34I6N6O14[M]+ 的計(jì)算值 1464. 03 實(shí)測值 1464. 6權(quán)利要求
式(I)的化合物式(I)及其鹽或光活性異構(gòu)體，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨(dú)立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且各R5獨(dú)立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分。FPA00001088741600011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R1、R2和R3是指氫原子和/或甲基。
3.如權(quán)利要求1和2所述的化合物，其中各R1基團(tuán)相同，各R2基團(tuán)相同，且各R3基團(tuán) 相同。
4.如權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中各R1是指甲基，各R2是指氫原子，且各R3是 指氫原子或甲基。
5.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中各R4是指單_、二-和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R4在ω位置帶有羥基，并在α位置不被取代。
7.如權(quán)利要求5和6所述的化合物，其中所有R4相同并且是2，3_二羥基丙基部分。
8.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，R5是指二_和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中該烷基在ω位置帶有羥基。
10.如權(quán)利要求8和9所述的化合物，其中R5是二_或三羥基化的丙基部分和/或 二-羥基-乙基部分。
11.如權(quán)利要求8至10所述的化合物，其中各R5相同，并且是1，2-二羥基乙基或羥基 甲基部分。
12.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其是1，3-雙-[2-羥基乙酰氨基-5-[N-甲基-N-(2，3- 二羥基丙基)氨基羰基-2，4，6-三 碘-苯甲?；?N-甲基氨基]_2，3- 二羥基丙烷；1，3-雙-[2，3，- 二羥基丙基氨基-5-[N-甲基-N- (2，3- 二羥基丙基)氨基羰基_2，4， 6-三碘-苯甲?；?N-甲基氨基]_2，3- 二羥基丙烷；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - (4- {[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲?；?_5_ (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-甲基-氨基} _2，3- 二羥基-丁基)-5- (2-羥基-乙 酰氨基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺；和N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N ‘ -{(2S，3R)-4-[3-(2，3- 二羥基-丙基氨甲酰 基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；被鵠_2，3- 二羥基-丁基} -5- (2-羥 基_乙酰氨基)_2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺。
13.包含如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物的診斷劑。
14.包含如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物以及可藥用載體或賦形劑的診 斷組合物。
15.包含如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物以及可藥用載體或賦形劑的 X-射線診斷組合物。
16.含有如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射 線對比檢查中的用途。
17.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于制造用作X-射線對比劑的診斷 組合物的用途。
18.診斷方法，包括向人體或動物體施用如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化合 物，用診斷設(shè)備檢查該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)。
19.診斷方法，包括用診斷設(shè)備檢查預(yù)施用如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的式(I)的化 合物的身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)。
20.成像方法，特別是X-射線成像法，其包括向人體或動物體施用如前述權(quán)利要求任 一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，用診斷設(shè)備檢查該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)，并任選分 析該數(shù)據(jù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中該化合物是含碘化合物。更具體地，該含碘化合物是通式(1)的含有兩個連接的碘化苯基的化合物及其鹽或光活性異構(gòu)體，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨(dú)立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且各R5獨(dú)立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分。本發(fā)明還涉及這類診斷組合物作為診斷成像中，特別是X-射線成像中的對比劑的用途，還涉及含有這類化合物的對比介質(zhì)。
文檔編號A61K49/04GK101820922SQ200880111007
公開日2010年9月1日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者D·G·溫, L·-G·威斯特蘭 申請人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司