專利名稱：用于治療病毒感染諸如肝炎的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物的制作方法
專利說明用于治療病毒感染諸如肝炎的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及咪唑并吡嗪化合物和包含這種化合物的藥物組合物，其用于治療丙型肝炎病毒和其它病毒感染。

背景技術(shù)：
據(jù)估計(jì)丙型肝炎病毒(HCV)感染了全世界1.7億人并且在許多國(guó)家是慢性肝病的主要原因。感染通常導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性感染患者肝硬化和肝細(xì)胞癌。在大部分病例中，感染后的臨床癥狀是輕度乃至亞急性的。因此，許多患者并未認(rèn)識(shí)到他們被感染，直到最初感染后10-30年的慢性肝損害為止。目前沒有治療HCV的疫苗或選擇性藥物并且HCV治療的最新標(biāo)準(zhǔn)療法基于抗病毒療法，它們對(duì)大量患者而言無效并且還存在很差的耐受性。目前最佳護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)使用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林。在大部分常見的基因型中，這種療法在50％以下病例中有效并且涉及副作用和在治療停止后復(fù)發(fā)。因此，對(duì)治療感染的有效療法顯然存在未得到滿足的需求。
HCV是屬于黃病毒科的包膜正義單鏈RNA病毒。9.6 kb基因組編碼單一可讀框，導(dǎo)致約3,010個(gè)氨基酸的單一多蛋白翻譯。在感染細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)上被細(xì)胞和病毒蛋白酶裂解產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。病毒RNA基因組的側(cè)翼5’和3’未翻譯區(qū)包含啟動(dòng)病毒RNA復(fù)制和蛋白質(zhì)翻譯的重要順式作用信號(hào)。HCV生命周期可以被分成如下期1)附著細(xì)胞膜和進(jìn)入胞質(zhì)；2)病毒基因組的胞質(zhì)釋放和脫殼；3)IRES-介導(dǎo)的翻譯；4)細(xì)胞和病毒蛋白酶導(dǎo)致的多蛋白加工；5)RNA復(fù)制；6)包裝和裝配；7)從宿主細(xì)胞中釋放。因?yàn)镠CV生命周期依賴于大量病毒酶活性，所以在許多實(shí)驗(yàn)室中改造特異性酶抑制劑以阻斷HCV復(fù)制。目前研究主要定向于通過靶向非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)抑制HCV。不受任何具體機(jī)制約束，認(rèn)為本發(fā)明的化合物靶向宿主細(xì)胞機(jī)制。
小核糖核酸病毒負(fù)責(zé)大量人病毒疾病。腸道病毒屬、心病毒屬、鼻病毒屬、口蹄病毒屬和嗜肝病毒屬，尤其是脊髓灰質(zhì)炎病毒(Sb)、柯薩奇病毒(CV)、人?？刹《尽⑷四c道病毒、人鼻病毒(HRV)和hanks病毒均屬于細(xì)小RNA病毒科。疾病綜合征從輕度上呼吸道疾病到基于神經(jīng)或心臟的致命性疾病。據(jù)估計(jì)鼻病毒導(dǎo)致約所有上呼吸道病毒感染的三分之一。因細(xì)小RNA病毒科病毒感染導(dǎo)致的疾病實(shí)例包括、但不限于例如在人中的無菌性腦膜炎、脊髓灰質(zhì)炎、皰疹性咽峽炎、胸膜痛(博恩霍爾姆病)、肌炎、橫紋肌溶解、1型糖尿病、夏季發(fā)熱、腦炎、熱性疾病和心肌炎。在動(dòng)物中，鼻病毒和足和口腔疾病病毒可以因這種感染導(dǎo)致。
小核糖核酸病毒是未包膜的單鏈正義RNA病毒。病毒RNA基因組被包裝在由60個(gè)重復(fù)原聚體單元組成的病毒殼體中，其各自包含四種病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4拷貝。根據(jù)三維結(jié)構(gòu)的結(jié)晶和拆分闡明了幾種小核糖核酸病毒例如人鼻病毒14(HRV-14)、脊髓灰質(zhì)炎病毒和柯薩奇病毒B3的病毒衣殼的結(jié)構(gòu)構(gòu)造。
咪唑并吡嗪類化合物是文獻(xiàn)中已知的并且據(jù)報(bào)道有效治療各種障礙(例如WO 2008/059373(酸泵拮抗劑)、WO 2008/057512(激酶抑制劑)、WO2004/074289(胃液分泌抑制劑))。特別地，存在幾種報(bào)道，認(rèn)為咪唑并吡嗪類化合物通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶而在腫瘤學(xué)中具有應(yīng)用(例如WO 2007/058942、WO 2007/056468和WO 2004/026877)。
令人意外地，本文披露的咪唑并吡嗪類化合物對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶幾乎沒有或無效果，且更令人意外的是，作為抗病毒藥對(duì)許多不同病毒有效，包括、但不限于HCV、HRV、Sb和CVB。
發(fā)明概述 本發(fā)明描述了新穎的咪唑并吡嗪化合物、其藥學(xué)可接受的前體藥物、藥物活性代謝物、藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的溶劑合物，它們用于對(duì)有此需要的患者治療或預(yù)防病毒感染，特別是丙型肝炎病毒(HCV)感染。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療病毒感染的方法，該方法包括對(duì)患者施用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明咪唑并吡嗪化合物。
本發(fā)明在一般的方面中涉及式I的化合物
其中 R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜 芳基、環(huán)雜烷基和取代的環(huán)雜烷基； R2和R4可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H、烷基和鹵素； R3選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基； R5選自H、鹵素、烷基、芳基和取代的芳基； Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H和烷基； a選自0、1或2； 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物； 及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了包含本發(fā)明的咪唑并吡嗪化合物和藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在本發(fā)明的該方面中，藥物組合物可以包含一種或多種本文所述的化合物。此外，本發(fā)明用于本文披露的藥物組合物和治療方法的藥物組合物均是藥學(xué)可制備和使用的。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療傾向于或患有本文所列這樣的病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述病癥特別是可以與病毒感染，特別是HCV和/或微小核醣核酸病毒相關(guān)這樣的疾病，該方法包括施用有效量的恰如所述的一種或多種藥物組合物。
在治療方面的另一種方法中，本發(fā)明提供了治療傾向于或患有病毒感染的哺乳動(dòng)物的方法并且包括施用有效治療病癥或預(yù)防病癥用量的一種或多種恰如所述的藥物組合物。
在其它方面中，本發(fā)明提供了合成本發(fā)明化合物的方法，在本文的后面披露了有代表性的合成方案和途徑。
因此，本發(fā)明的主要目的在于提供一系列新穎的化合物，它們可以治療或預(yù)防病毒感染。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供有效治療或預(yù)防病毒感染的藥物組合物。
其它目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在考慮下文詳細(xì)描述的情況下顯而易見。
發(fā)明詳述 定義 指定下列術(shù)語具有下文提供的含義并且用于理解本發(fā)明的描述和指定范圍。
當(dāng)描述可以包括化合物、包含這種化合物的藥物組合物和使用這種化合物和組合物的方法的本發(fā)明時(shí)，除非另作陳述，否則下列術(shù)語(如果存在)具有如下含義。還應(yīng)理解當(dāng)本文描述時(shí)，下述定義的任意部分可以被各種取代基取代，并且指定相應(yīng)的定義包括其如下所述范圍內(nèi)的這種取代的部分。除非另作陳述，否則如下所述定義術(shù)語“取代的”。進(jìn)一步應(yīng)理解術(shù)語“基團(tuán)”和“基”在本文中使用時(shí)應(yīng)被認(rèn)為可互換。
冠詞“一種(a)”和“一種(an)”在本文中使用時(shí)意指一種或一種以上(即至少一種)冠詞合乎語法的對(duì)象。作為實(shí)例“類似物”意指一種類似物或一種以上類似物。
‘?；颉轷；庵富鶊F(tuán)-C(O)R20，其中R20是氫、如本文所定義的C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、4-10元環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、5-10元雜芳基或雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于甲?；⒁阴；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基和芐基羰基。示例性的‘酰基’是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)。
‘取代的?；颉〈耐轷；庵富鶊F(tuán)-C(O)R21，其中R21獨(dú)立地是 ·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元雜芳基或雜芳基烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘酰基氨基’意指基團(tuán)-NR22C(O)R23，其中R22是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元雜芳基或雜芳基烷基且R23是氫、如本文所定義的C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元雜芳基或雜芳基烷基。示例性的‘?；被ǖ幌抻诩柞；被?、乙?；被?、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、苯甲?；被推S基羰基氨基。示例性的‘?；被?NR21’C(O)-C1-C8烷基、-NR21’C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR21’C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-NR21’C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-NR21’C(O)-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)，R21’各自獨(dú)立地表示H或C1-C8烷基。
‘取代的?；被庵富鶊F(tuán)-NR24C(O)R25，其中 R24獨(dú)立地是 ·H、被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元雜芳基或雜芳基烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；且 R25獨(dú)立地是 ·H、被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元雜芳基或雜芳基烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代； 條件是至少一個(gè)R24和R25不是H。
‘烷氧基’意指基團(tuán)-OR26，其中R26是C1-C8烷基。具體的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基和1，2-二甲基丁氧基。具體的烷氧基是低級(jí)烷氧基，即具有1-6個(gè)碳原子。其它具體的烷氧基具有1-4個(gè)碳原子。
‘取代的烷氧基’意指被一種或多種本文“取代的”的定義中所述的那些基團(tuán)取代的烷氧基，且具體地意指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷氧基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基，具體地是1個(gè)取代基，其選自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、-O-芳基、羧基、氰基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、鹵素、5-10元雜芳基、羥基、硝基、硫代烷氧基、硫代-O-芳基、硫氫基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的‘取代的烷氧基’是-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-O-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)且存在的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。具體的示例性的‘取代的烷氧基’是OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-環(huán)丙基、OCH2CH2OH、OCH2CH2NMe2。
‘烷氧羰基’意指基團(tuán)-C(O)-OR27，其中R27表示如本文所定義的C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、4-10元環(huán)雜烷基、芳烷基或5-10元雜芳基烷基。示例性的“烷氧羰基”是C(O)O-C1-C8烷基、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)O-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是1-4的整數(shù)。
‘取代的烷氧羰基’意指基團(tuán)-C(O)-OR28，其中R28表示 ·C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基或4-10元環(huán)雜烷基烷基，它們各自被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代；或 ·C6-C10芳烷基或5-10元雜芳基烷基，它們各被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘-O-芳基羰基’意指基團(tuán)-C(O)-OR29，其中R29表示如本文所定義的C6-C10芳基。示例性的“-O-芳基羰基”是-C(O)O-(C6-C10芳基)。
‘取代的-O-芳基羰基’意指基團(tuán)-C(O)-OR30，其中R30表示C6-C10芳基，其被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘雜-O-芳基羰基’意指基團(tuán)-C(O)-OR31，其中R31表示如本文所定義的5-10元雜芳基。
‘取代的雜-O-芳基羰基’意指基團(tuán)-C(O)-OR32，其中R32表示5-10元雜芳基，其被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘烷基’意指具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴。具體的烷基具有1-12個(gè)碳原子。其它具體的基團(tuán)具有1-8個(gè)碳原子。更具體地說是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。其它具體的基團(tuán)具有1-4個(gè)碳原子。示例性的直鏈基團(tuán)包括甲基、乙基、正-丙基和正-丁基。支鏈意指一種或多種低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基與線性烷基鏈連接，示例性的支鏈基團(tuán)包括異丙基、異-丁基、叔-丁基和異戊基。
‘取代的烷基’意指如上述定義的被一個(gè)或多個(gè)本文“取代的”的定義中所述那些基團(tuán)取代的烷基，且具體地意指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基，具體地是1個(gè)取代基，其選自酰基、?；被ⅤＱ趸?-O-?；?OC(O)R20)、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR27)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基或-C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺?；⒒酋；被⒎蓟?、-O-芳基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、雜芳基、硝基、硫氫基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，‘取代的烷基’意指被如下基團(tuán)取代的C1-C8烷基鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R’”、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’或-(CR”’R””)mOR”’；其中R”各自獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)，且存在的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。R”’和R””各自獨(dú)立地表示H或C1-C8烷基。
‘氨基’意指基團(tuán)-NH2。
‘取代的氨基’意指被一個(gè)或多個(gè)本文“取代的”的定義中所述的那些基團(tuán)取代的氨基，且具體地意指基團(tuán)-N(R33)2，其中R33各自獨(dú)立地選自 ●氫、C1-C8烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、4-10元環(huán)雜烷基或C3-C10環(huán)烷基；或 ●被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ●-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)或-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-8的整數(shù)，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；或 ●兩個(gè)R33連接成亞烷基。
當(dāng)兩個(gè)R33均是氫時(shí)，-N(R33)2是氨基。示例性的‘取代的氨基’是-NR33’-C1-C8烷基、-NR33’-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR33’-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-NR33’-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-NR33’-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)，R33’各自獨(dú)立地表示H或C1-C8烷基；且存在的烷基自身可以被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代；且存在的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。為避免疑慮，術(shù)語“取代的氨基”包括基團(tuán)如下定義的烷氨基、取代的烷氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷氨基和取代的二烷氨基。
‘烷氨基’意指基團(tuán)-NHR34，其中R34是C1-C8烷基。
‘取代的烷氨基’意指基團(tuán)-NHR35，其中R35是C1-C8烷基；且烷基被鹵素、取代的或未取代的氨基、羥基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代；且存在的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘烷基芳基氨基’意指基團(tuán)-NR36R37，其中R36是C6-C10芳基且R37是C1-C8烷基。
‘取代的烷基芳基氨基’意指基團(tuán)-NR38R39，其中R38是C6-C10芳基且R39是C1-C8烷基；且烷基被鹵素、取代的或未取代的氨基、羥基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代；且存在的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘芳基氨基’意指基團(tuán)-NHR40，其中R40選自如本文所定義的C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
‘取代的芳基氨基’意指基團(tuán)-NHR41，其中R41獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基；且存在的芳基或雜芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘二烷氨基’意指基團(tuán)-NR42R43，其中R42和R43各自獨(dú)立地選自C1-C8烷基。
‘取代的二烷氨基’意指基團(tuán)-NR44R45，其中R44和R45各自獨(dú)立地選自C1-C8烷基；且烷基獨(dú)立地被鹵素、羥基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代；且存在的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘二芳基氨基’意指基團(tuán)-NR46R47，其中R46和R47各自獨(dú)立地選自C6-C10芳基。
“氨基磺?；被颉盎酋０贰币庵富鶊F(tuán)-S(O2)NH2。
“取代的氨基磺?；被颉叭〈幕酋０贰币庵富鶊F(tuán)例如-S(O2)N(R48)2，其中R48各自獨(dú)立地選自 ·H、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或 ·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；條件是至少一個(gè)R48不是H。
示例性的‘取代的氨基磺酰基’或‘取代的磺酰胺’是-S(O2)N(R48’)-C1-C8烷基、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)；R48’各自獨(dú)立地表示H或C1-C8烷基；且存在的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘芳烷基’或‘芳基烷基’意指如上述定義的烷基，其被一個(gè)或多個(gè)如上述定義的芳基取代。具體的芳烷基或芳基烷基是被一個(gè)芳基取代的烷基。
‘取代的芳烷基’或‘取代的芳基烷基’意指如上述定義的烷基，其被一個(gè)或多個(gè)芳基取代；且至少一個(gè)存在的任意芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘芳基’意指通過從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)芳族烴基。具體的芳基意指單環(huán)或多環(huán)的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，其包括5-12個(gè)環(huán)成員，更通常的是6-10個(gè)環(huán)成員。如果芳基是單環(huán)環(huán)系，則它優(yōu)選包含6個(gè)碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自下列的基團(tuán)醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環(huán)、苯、草屈、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對(duì)稱引達(dá)省、對(duì)稱引達(dá)省、茚滿、茚、萘、octacene、octaphene、艾氏劑、卵苯、戊-2，4-二烯、戊省、并環(huán)戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、周萘(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯和聯(lián)三萘。具體的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。
‘取代的芳基’意指被一個(gè)或多個(gè)本文“取代的”的定義中所述的那些基團(tuán)取代的芳基，且具體地意指可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基，特別是1-3個(gè)取代基，具體地是1個(gè)取代基取代的芳基。特別地，‘取代的芳基’意指被一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)取代的芳基鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、氰基、羥基、C1-C8烷氧基和氨基。
取代的芳基有代表性的實(shí)例包括如下
在這些式中，R49和R50之一可以是氫，且至少一個(gè)R49和R50各自獨(dú)立地選自C1-C8烷基、4-10元環(huán)雜烷基、烷酰基、C1-C8烷氧基、雜-O-芳基、烷氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、NR51COR52、NR51SOR52、NR51SO2R52、COO烷基、COO芳基、CONR51R52、CONR51OR52、NR51R52、SO2NR51R52、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R49和R50可以連接成5-8個(gè)原子的環(huán)(飽和或不飽和)，其任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子。R51和R52獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元雜芳基。
‘芳基烷氧基’意指-O-烷基芳基，其中烷基芳基是如本文所定義的。
‘取代的芳基烷氧基’意指-O-烷基芳基，其中烷基芳基是如本文所定義的；且存在的任何芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘疊氮基’意指基團(tuán)-N3。
‘氨基甲?；蝓０被庵富鶊F(tuán)-C(O)NH2。
‘取代的氨基甲?；蛉〈孽０被庵富鶊F(tuán)-C(O)N(R53)2，其中各自R53獨(dú)立地是 ·H、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或 ·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代； 條件是至少一個(gè)R53不是H。
示例性的‘取代的酰氨基/氨基甲酰基’是-C(O)NR53’-C1-C8烷基、-C(O)NR53’-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N53’-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)NR53’-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)NR53’-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)，R53’各自獨(dú)立地表示H或C1-C8烷基，其存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘羧基’意指基團(tuán)-C(O)OH。
‘環(huán)烷基’意指具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳族烴基。這種環(huán)烷基作為實(shí)例包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
‘取代的環(huán)烷基’意指如上述定義的被一個(gè)或多個(gè)本文“取代的”的定義中所述的那些基團(tuán)取代的環(huán)烷基，且具體地意指具有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基，且特別是1-3個(gè)取代基，具體地是1個(gè)取代基的環(huán)烷基。
‘氰基’意指基團(tuán)-CN。
‘鹵素’或‘鹵素’意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具體的鹵素是氟或氯。
‘雜’在用于描述化合物或存在于化合物上的基團(tuán)時(shí)意指化合物或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被氮、氧或硫雜原子替代。雜可以應(yīng)用于上述任意烴基，例如烷基，例如雜烷基，環(huán)烷基，例如環(huán)雜烷基，芳基，例如雜芳基，環(huán)烯基，例如環(huán)雜烯基等，其具有1-5個(gè)且特別是1-3個(gè)雜原子。
‘雜芳基’意指芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，其為單環(huán)或多環(huán)的，包括一個(gè)或多個(gè)雜原子和5-12個(gè)環(huán)成員，更通常的是5-10個(gè)環(huán)成員。雜芳基可以是，例如5元或6元單環(huán)或由稠合的5或6元環(huán)形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，或作為其它實(shí)例是兩個(gè)稠合5元環(huán)。環(huán)各自可以包含至多4個(gè)一般地選自氮、硫和氧的雜原子。一般地，雜芳基環(huán)含有至多4個(gè)雜原子，更一般地是3個(gè)雜原子，更通常的是至多2個(gè)、例如單個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)包含至少一個(gè)環(huán)氮原子。在咪唑或吡啶的情況下，雜芳基環(huán)上的氮原子可以是堿性的，或在吲哚或吡咯氮的情況下基本上是非堿性的。一般而言，存在于雜芳基上的堿性氮原子，包括環(huán)的任意氨基取代基的數(shù)量小于5。5元單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基。6元單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。含有與另一個(gè)5元環(huán)稠合的5元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有與另一個(gè)5元環(huán)稠合的6元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括、但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、異吲哚酮、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并間二氧雜環(huán)戊烯和吡唑并吡啶基。包含兩個(gè)稠合的6元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于喹啉、異喹啉、色滿、二氫苯并噻喃、色烯、異色烯、色滿、異色滿、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基。具體雜芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪這樣的雜芳基。
具有雜原子的包含取代的有代表性的芳基實(shí)例包括如下
其中W各自選自C(R54)2、NR54、O和S；且Y各自選自羰基、NR54、O和S；且R54獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
有代表性的雜芳基的實(shí)例包括如下
其中Y各自選自羰基、N、NR55、O和S；且R55獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
本文所用的術(shù)語‘環(huán)雜烷基’意指4-10元穩(wěn)定的雜環(huán)非芳族環(huán)和/或包括含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的與之稠合的環(huán)。稠合雜環(huán)系可以包括碳環(huán)并且僅需要包括一個(gè)雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括、但不限于嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪。其它實(shí)例包括硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。其它實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶類例如N-甲基哌啶。環(huán)雜烷基的具體實(shí)例如下列示例性實(shí)施例所示
其中W各自選自CR56、C(R56)2、NR56、O和S；且Y各自選自NR56、O和S；且R56獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基。這些環(huán)雜烷基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自?；?、?；被?、酰氧基(-O-?；?OC(O)R20)、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR27)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(酰氨基或-C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、-O-芳基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、硝基、硫氫基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基包括提供例如內(nèi)酰胺和脲衍生物的羰基或硫羰基。
‘羥基’意指基團(tuán)-OH。
‘硝基’意指基團(tuán)-NO2。
‘取代的’意指基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同取代基替代。典型的取代基可以選自 鹵素、-R57、-O-、＝O、-OR57、-SR57、-S-、＝S、-NR57R58、＝NR57、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R57、-OS(O2)O-、-OS(O)2R57、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR57)(O-)、-OP(O)(OR57)(OR58)、-C(O)R57、-C(S)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR57R58、-C(O)O-、-C(S)OR57、-NR59C(O)NR57R58、-NR59C(S)NR57R58、-NR60C(NR59)NR57R58和-C(NR59)NR57R58； 其中R57、R58、R59和R60各自獨(dú)立地是 ·氫、C1-C8烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、5-10元雜芳基、雜芳基烷基；或 ·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C6-C10芳基、5-10元雜芳基、C6-C10環(huán)烷基或4-10元環(huán)雜烷基，其被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基所取代。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，取代的基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基，特別是1-3個(gè)取代基，特別是1個(gè)取代基取代。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，取代基選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’、-(CR”’R”’)mOR”’，其中，R”各自獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)；且 ·存在的任何烷基自身可以被鹵素或羥基取代；且 ·存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。R”各自獨(dú)立地表示H或C1-C6烷基。
‘取代的硫烷基’意指基團(tuán)-SR61，其中R61選自 C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或 ·被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
示例性的‘取代的硫烷基’是-S-(C1-C8烷基)和-S-(C3-C10環(huán)烷基)、-S-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。術(shù)語‘取代的硫烷基’包括如下定義的基團(tuán)‘烷基硫烷基’或‘烷硫基’、‘取代的烷硫基’或‘取代的烷基硫烷基’、‘環(huán)烷基硫烷基’或‘環(huán)烷硫基’、‘取代的環(huán)烷基硫烷基’或‘取代的環(huán)烷硫基’、‘芳基硫烷基’或‘芳硫基’和‘雜芳基硫烷基’或‘雜芳硫基’。
‘烷硫基’或‘烷基硫烷基’意指基團(tuán)-SR62，其中R62是C1-C8烷基或如本文所定義的基團(tuán)。有代表性的實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
‘取代的烷硫基’或‘取代的烷基硫烷基’意指基團(tuán)-SR63，其中R63是C1-C8烷基，其被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代。
‘環(huán)烷硫基’或‘環(huán)烷基硫烷基’意指基團(tuán)-SR64，其中R64是C3-C10環(huán)烷基或如本文所定義的基團(tuán)。有代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙硫基、環(huán)己硫基和環(huán)戊硫基。
‘取代的環(huán)烷硫基’或‘取代的環(huán)烷基硫烷基’意指基團(tuán)-SR65，其中R65是C3-C10環(huán)烷基，其被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代。
‘芳硫基’或‘芳基硫烷基’意指基團(tuán)-SR66，其中R66是如本文所定義的C6-C10芳基。
‘雜芳硫基’或‘雜芳基硫烷基’意指基團(tuán)-SR67，其中R67是如本文所定義的5-10元雜芳基。
‘取代的亞磺酰基’意指基團(tuán)-S(O)R68，其中R68選自 C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或 ·被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
示例性的‘取代的亞磺?；?S(O)-(C1-C8烷基)和-S(O)-(C3-C10環(huán)烷基)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O)-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。術(shù)語取代的亞磺?；ㄈ绫疚乃x的基團(tuán)‘烷基亞磺?；?、‘取代的烷基亞磺?；?、‘環(huán)烷基亞磺?；ⅰ〈沫h(huán)烷基亞磺?；?、‘芳基亞磺酰基’和‘雜芳基亞磺?；?br> ‘烷基亞磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)R69，其中R69是如本文所定義的C1-C8烷基。有代表性的實(shí)例包括但不限于甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丙基亞磺?；投』鶃喕酋；?br> ‘取代的烷基亞磺酰基’意指基團(tuán)-S(O)R70，其中R70是如本文所定義的C1-C8烷基，其被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代。
‘環(huán)烷基亞磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)R71，其中R71是C3-C10環(huán)烷基或如本文所定義的基團(tuán)。有代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基亞磺?；?、環(huán)己基亞磺酰基和環(huán)戊基亞磺?；?。
‘取代的環(huán)烷基亞磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)R72，其中R72是C3-C10環(huán)烷基，其被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代。
‘芳基亞磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)R73，其中R73是如本文所定義的C6-C10芳基。
‘雜芳基亞磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)R74，其中R74是如本文所定義的5-10元雜芳基。
‘取代的磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)2R75，其中R75選自 C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或 ·被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
示例性的‘取代的磺?；?S(O)2-(C1-C8烷基)和-S(O)2-(C3-C10環(huán)烷基)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O)2-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。術(shù)語取代的磺?；ɑ鶊F(tuán)烷基磺?；⑷〈耐榛酋；?、環(huán)烷基磺?；⑷〈沫h(huán)烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基磺?；?。
‘烷基磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)2R76，其中R76是如本文所定義的C1-C8烷基。有代表性的實(shí)例包括但不限于甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基和丁基磺?；?。
‘取代的烷基磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)2R77，其中R77是如本文所定義的C1-C8烷基，其被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代。
‘環(huán)烷基磺酰基’意指基團(tuán)-S(O)2R78，其中R78是C3-C10環(huán)烷基或如本文所定義的基團(tuán)。有代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基磺?；h(huán)己基磺?；铜h(huán)戊基磺?；?br> ‘取代的環(huán)烷基磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)2R79，其中R79是C3-C10環(huán)烷基，其被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代。
‘芳基磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)2R80，其中R80是如本文所定義的C6-C10芳基。
‘雜芳基磺?；庵富鶊F(tuán)-S(O)2R81，其中R81是如本文所定義的5-10元雜芳基。
‘磺基’或‘磺酸’意指基團(tuán)例如-SO3H。
‘取代的磺基’或’磺酸酯‘意指基團(tuán)-S(O)2OR82，其中R82選自 C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或 ·被鹵素、取代的或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或 ·C3-C10環(huán)烷基、4-10元環(huán)雜烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，它們各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
示例性的‘取代的磺基’或’磺酸酯‘是-S(O)2-O-(C1-C8烷基)和-S(O)2-O-(C3-C10環(huán)烷基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O)2-O-(CH2)t(4-10元環(huán)雜烷基)，其中t是0-4的整數(shù)且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。
‘硫氫基’意指基團(tuán)-SH。
有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為在穩(wěn)定的、化學(xué)上切實(shí)可行的雜環(huán)中，無論它是否是芳族的，其上雜原子的最大數(shù)量根據(jù)環(huán)的大小、不飽和度和雜原子的化合價(jià)確定。一般而言，雜環(huán)可以具有1-4個(gè)雜原子，條件是雜環(huán)在化學(xué)上切實(shí)可行且穩(wěn)定。
‘藥學(xué)可接受的’意指由聯(lián)邦或州政府管理部門或非美國(guó)的國(guó)家相應(yīng)部門批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)或美國(guó)藥典或其它一般公認(rèn)藥典中所列應(yīng)用于動(dòng)物且更具體地說是人的。
‘藥學(xué)可接受的鹽’意指藥學(xué)可接受的并且具有母體化合物所需的藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的鹽。特別地，這種鹽是無毒性的，可以是無機(jī)或有機(jī)酸加成的鹽和堿加成的鹽。具體而言，這種鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物上存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。僅作為實(shí)例，鹽還包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；且當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，無毒性有機(jī)或無機(jī)酸的鹽例如是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。術(shù)語“藥學(xué)可接受的陽離子”意指酸性官能團(tuán)的可接受陽離子抗衡離子。這種陽離子以鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子等作為例子。
‘藥學(xué)可接受的媒介物’意指與本發(fā)明化合物一起施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或載體。
‘前體藥物’意指具有可裂解基團(tuán)并且通過溶劑解或在生理?xiàng)l件下在體內(nèi)變成藥物活性的本發(fā)明化合物的化合物，包括本發(fā)明化合物的衍生物。這種實(shí)例包括但不限于膽堿酯衍生物等、N-烷基嗎啉酯類等。
‘溶劑合物’意指通常通過溶劑解反應(yīng)與溶劑結(jié)合的化合物形式。這種物理結(jié)合包括氫鍵合。常規(guī)的溶劑包括水、乙醇、乙酸等?？梢詫⒈景l(fā)明化合物制備成例如晶型并且可以溶劑化或水化。適合的溶劑合物包括藥學(xué)可接受的溶劑合物，例如水合物，且還包括化學(xué)計(jì)算的溶劑合物和非化學(xué)計(jì)算的溶劑合物。在一些情況中，溶劑合物能夠在例如一個(gè)或多個(gè)溶劑分子被摻入結(jié)晶固體晶格時(shí)分離?！軇┖衔铩ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。有代表性的溶劑合物包括水合物、醇化物和甲醇化物。
‘受試者’包括人。術(shù)語‘人’，‘患者’和‘受試者’在本文中可互換使用。
‘治療有效量’意指對(duì)受試者施用治療疾病時(shí)足以對(duì)這種疾病進(jìn)行治療的化合物用量?！爸委熡行Я俊笨梢愿鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和所治療受試者年齡、體重等的不同而改變。
‘預(yù)防(Preventing)’或‘預(yù)防(prevention)’意指降低獲得或發(fā)生疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)(即導(dǎo)致可能接觸病原體的受試者的至少一種疾病臨床癥狀不發(fā)生，或在疾病發(fā)作之前預(yù)先處置所述的疾病)。
術(shù)語‘預(yù)防’涉及‘預(yù)防’并且意指措施或方法，其目的在于預(yù)防而非治療或治愈疾病。預(yù)防措施的非限制性實(shí)例可以包括給予疫苗；對(duì)處于因例如固定導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)中的住院患者施用低分子量肝素；和在訪問瘧疾是地方病或接觸瘧疾風(fēng)險(xiǎn)高的地理區(qū)域前施用抗瘧藥例如氯喹。
在一個(gè)實(shí)施方案中，‘治療(Treating)’或‘治療(treatment)’任意疾病或障礙意指改善疾病或障礙(即阻止疾病或減輕其至少一種臨床癥狀表現(xiàn)、程度或嚴(yán)重性)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，‘治療(Treating)’或‘治療(treatment)’意指改善至少一種物理參數(shù)，它可能無法被受試者辨別。在另一個(gè)實(shí)施方案中，‘治療(Treating)’或‘治療(treatment)’意指在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)、生理上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))調(diào)節(jié)疾病或障礙或它們兩者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，‘治療(Treating)’或‘治療(treatment)’涉及使疾病進(jìn)程減緩。
‘本發(fā)明的化合物’和等效表述意指包括如上所述式(e)的化合物，如果上下文有此允許，則該表述包括前體藥物、藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，例如水合物。類似地，如果上下文有此允許，則涉及的中間體，無論它們自身是否是請(qǐng)求保護(hù)的，均意指包括其鹽和溶劑合物。
當(dāng)本文涉及范圍時(shí)，例如、但不限于C1-C8烷基，引述的范圍應(yīng)被視為代表該范圍中每個(gè)成員。
本發(fā)明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，而在酸敏感形式中通常提供在哺乳動(dòng)物生物體中溶解性、組織相容性或延緩釋放的優(yōu)點(diǎn)(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前體藥物包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸衍生物，例如通過使母體酸與適合的醇反應(yīng)制備的酯類化合物或通過使母體酸化合物與取代的或未取代的胺或酸酐類化合物或混合酸酐類化合物反應(yīng)制備的酰胺類化合物。簡(jiǎn)單的脂族或芳族酯類化合物、酰胺類化合物和衍生自本發(fā)明化合物側(cè)鏈上的酸性基團(tuán)的酸酐類化合物是特別有用的前體藥物。在一些情況中，期望制備雙酯類前體藥物，例如(酰氧基)烷基酯類化合物或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類化合物。特別地，這種前體藥物是本發(fā)明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯類化合物。
本文所用的術(shù)語‘同位素變體’意指包含非天然比例的構(gòu)成這種化合物的一種或多種原子上的同位素的化合物。例如，化合物的‘同位素變體’可以包含一種或多種非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等?？梢岳斫庠谶M(jìn)行這種同位素取代的化合物中，下列原子如果存在則可以改變，使得，例如任意的氫可以是2H/D，任意的碳可以是13C，或任意的氮可以是15N，并且這種原子的存在和布局可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)確定。同樣，本發(fā)明可以包括使用放射性同位素制備同位素變體，例如，其中得到的化合物可以用于藥物和/或底物組織分布研究。就其易于摻入和易于檢測(cè)方式而言，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C特別用于該目的。此外，可以制備被正電子發(fā)射同位素例如11C、18F、15O和13N取代的化合物，并且可以用于正電子發(fā)射體層攝影(PET)研究以便檢驗(yàn)底物受體占據(jù)。
指定本文提供化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
還應(yīng)理解具有相同分子式、但性質(zhì)或其原子鍵合順序或其原子空間排列不同的化合物稱作‘異構(gòu)體’。在其原子空間排列上不同的異構(gòu)體稱作‘立體異構(gòu)體’。
彼此非鏡像的立體異構(gòu)體稱作‘非對(duì)映異構(gòu)體’，且彼此不能重疊的鏡像稱作‘對(duì)映體’。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如它與四種不同基團(tuán)鍵合，對(duì)映體對(duì)是可能的。對(duì)映體的特征可以在于其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型并且描述為Cahn和Prelog的R-和S-順位規(guī)則或以分子沿著偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述且命名為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為其各對(duì)映體或混合物存在。包含等比例對(duì)映體的混合物稱作‘外消旋混合物’。
‘互變體’意指具體化合物結(jié)構(gòu)可互變形式和在氫原子和電子替代方面可變的化合物。因此，兩種結(jié)構(gòu)可以通過π電子和原子(通常是H)運(yùn)動(dòng)處于平衡。例如，烯醇類化合物和酮類化合物是互變體，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^用酸或堿處理快速互變。互變異構(gòu)現(xiàn)象的另一個(gè)實(shí)例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，它們同樣通過用酸或堿處理形成。
互變體形式可以與所關(guān)注化合物的最佳化學(xué)反應(yīng)性和生物活性相關(guān)。
本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；這種化合物由此可以作為其各(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或混合物生產(chǎn)。
除非另作陳述，否則本說明書和權(quán)利要求中描述或命名的具體化合物指定包括其各對(duì)映體和混合物、外消旋物或其它。用于測(cè)定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。
化合物 本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的咪唑并吡嗪化合物用于治療病毒感染，特別是HCV、HRV、Sb和/或CVB。本發(fā)明還提供了生產(chǎn)這些化合物、包含這些化合物的藥物組合物的方法和通過施用本發(fā)明化合物治療病毒感染的方法。
本發(fā)明在一般性的方面中涉及式(I)的化合物
其中 R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)雜烷基和取代的環(huán)雜烷基； R2和R4可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H、烷基和鹵素； R3選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基； R5選自H、鹵素、烷基、芳基和取代的芳基； Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H和烷基；且 a選自0、1或2； 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物； 或其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(I)的化合物 R1選自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元雜芳基、取代的5-10元雜芳基、4-10元環(huán)雜烷基和取代的4-10元環(huán)雜烷基； R2和R4可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和鹵素； R3選自鹵素、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元雜芳基和取代的5-10元雜芳基； R5選自H、鹵素、C1-C6烷基、C6-C10芳基和取代的C6-C10芳基； Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基； 且 a選自0、1或2； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式(IIA)-(IIC)的化合物
其中 Rx、Ry、R2、R4、R5和a如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且 b和c各自選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物 Rx、Ry、R2、R4、R5和a如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、 C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10， R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R2、R4和R5選自H、Me和Et。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R2、R4和R5選自H和Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，Rx和Ry均為H。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R6選自鹵素、CF3、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、SO2R8和COR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、COR8和SO2R8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R6是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2和COR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一項(xiàng)的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2、OMe、鹵素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，化合物是式(IIB)或(nC)。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式(IIIA)-(IIIC)的化合物
其中 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義， R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基； b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基；且 b和c選自0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R2、R4和R5選自H、Me和Et。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R2、R4和R5選自H和Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、SO2R8和COR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R6選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、COR8和SO2R8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R6是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2和COR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2、OMe、鹵素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，化合物是式(IIIB)或(IIIC)。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式(IVA)-(IVB)的化合物
其中 R2、R4、R5和R7如上述式(I)和(IIA)-(IIC)所定義； R6a選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； R6b各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8； b1是0、1或2；且 c是0、1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R2、R4和R5選自H、Me和Et。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R2、R4和R5選自H和Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8，其中R8是C1-C6烷基和NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6b選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2和COR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一種的化合物，R7選自O(shè)H、NO2、NH2、OMe、鹵素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式(VA)-(VB)的化合物
其中 R2、R4、R5和R6a如上述式(I)和(IIA)-(IIC)所定義； R7a選自H、OH、OCH3、鹵素、NH2、CH2-OH和NHCOR8； R7b各自選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10； R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且 c1是0或1。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R2、R4和R5選自H、Me和Et。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R2、R4和R5選自H和Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6b選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R7a選自H、OH、NH2和OMe。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R7b選自O(shè)H、鹵素、NO2、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R7b選自O(shè)H、鹵素、NO2、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，c1是0。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式(VIA)-(VIB)的化合物
其中 R2、R4、R5如上述式(I)所定義； R6a選自H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H和CH2OH； R8選自H、烷基和NR9R10； R9和R10可以相同或不同并且選自H和烷基； R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8和-COR8；且 R7a選自H、OH、OCH3、鹵素、NH2、-CH2-OH和-NHCOR8。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R2、R4和R5選自H、Me和Et。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R2、R4和R5選自H和Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R7a選自H、OH、NH2和OMe。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式(VIIA)-(VIIB)的化合物
其中 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R9和R10可以相同或不同并且選自H和烷基； R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且 R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIIA)或(VIIB)的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基； R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且 R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIIA)或(VIIB)的化合物 R2、R4和R5如上述式(I)所定義； R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基； R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、NO2和CH3；且 R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一種的化合物，R2、R4和R5選自H、Me和Et。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一種的化合物，R2、R4和R5選自H和Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一種的化合物，R2、R4和R5是H。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一種的化合物，R2和R4均為H，R5是Me。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一種的化合物，R2是H，R4是Me，R5是H。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一種的化合物，R2是Me，R4是H，R5是H。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R7a選自H、OH和OMe。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自如下的化合物


在一些方面中，本發(fā)明提供了上述式的化合物的前體藥物和衍生物。前體藥物是本發(fā)明化合物的衍生物，它們具有代謝可裂解基團(tuán)并且通過溶劑解或在生理?xiàng)l件下在體內(nèi)變成有藥物活性的本發(fā)明化合物。這種實(shí)例包括、但不限于膽堿酯衍生物等、N-烷基嗎啉酯類化合物等。
本發(fā)明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，但酸敏感性形式通常在哺乳動(dòng)物生物體中提供溶解性、組織相容性或延緩釋放優(yōu)點(diǎn)(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前體藥物包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸衍生物，例如通過使母體酸與適合的醇反應(yīng)制備的酯類化合物或通過使母體酸化合物與取代的或未取代的胺或酸酐類化合物或混合酸酐類化合物反應(yīng)制備的酰胺類化合物。簡(jiǎn)單的脂族或芳族酯類化合物、酰胺類化合物和衍生自本發(fā)明化合物側(cè)鏈上的酸性基團(tuán)的酸酐類化合物是優(yōu)選的前體藥物。在一些情況中，期望制備雙酯類前體藥物，例如(酰氧基)烷基酯類化合物或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類化合物。特別有用的是本發(fā)明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯類化合物。
藥物組合物 當(dāng)用作藥物時(shí)，典型地以藥物組合物形式施用本發(fā)明的化合物。這種組合物可以按照制藥領(lǐng)域眾所周知的方式制備并且包含至少一種活性化合物。
一般而言，以藥學(xué)有效量施用本發(fā)明的化合物。典型地由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定實(shí)際施用的化合物用量，包括所治療的病癥、選擇的施用途徑、施用的實(shí)際化合物，個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重性等。
可以通過各種途徑施用本發(fā)明的藥物組合物，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)。根據(jù)指定遞送途徑的不同，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成可注射或口服組合物或用于透皮施用的軟膏、洗劑或貼劑。
口服施用的組合物可以采用整裝液體溶液或混懸液或整裝粉末的形式。然而更常見的是，將組合物制成有利于準(zhǔn)確給藥的單位劑型。術(shù)語“單位劑型”意指適合于作為人體受試者和其它哺乳動(dòng)物單位劑量的物理分散單位，這些單位各自包含預(yù)定量的經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果的活性物質(zhì)與適合的藥用賦形劑。典型的單位劑型包括預(yù)填充、預(yù)測(cè)定的液體組合物安瓿或注射器或就固體組合物而言是丸劑、片劑、膠囊等。在這種組合物中，呋喃磺酸化合物通常是少量成分(約0.1-約50％重量或優(yōu)選約1-約40％重量)，其余是用于形成所需給藥形式的各種媒介物或載體和加工助劑。
適合于口服施用的液體形式可以包括適合的含有緩沖劑、助懸劑和分散劑、著色劑、矯味劑等的水或非水媒介物。固體形式可以包括，例如任意相似性質(zhì)成分或化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙矯味劑。
可注射組合物典型地基于可注射無菌鹽水或磷酸緩沖鹽水或其它本領(lǐng)域公知的可注射載體。如上所述，這種組合物中的活性化合物典型地是少量成分，通常約0.05-10％重量，其余是可注射載體等。
將透皮組合物典型地配制成局部用軟膏或霜?jiǎng)?，其包含活性成分，一般用量約為0.01-約20％重量，優(yōu)選約0.1-約20％重量，優(yōu)選約0.1-約10％重量，更優(yōu)選約0.5-約15％重量。當(dāng)配制成軟膏時(shí)，典型地將活性成分與石蠟或水易混溶的軟膏基質(zhì)合并?；蛘撸梢杂美缢退?jiǎng)┗|(zhì)將活性成分配制成霜?jiǎng)?。這種透皮制劑是本領(lǐng)域眾所周知的并且一般包括其它提高活性成分或制劑皮膚滲透穩(wěn)定性的成分。所有這種公知透皮制劑和成分均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
還可以通過透皮裝置施用本發(fā)明的化合物。因此，可以使用儲(chǔ)庫(kù)或多孔膜類貼劑、或固體基質(zhì)類型進(jìn)行透皮施用。
上述用于口服施用、注射或局部施用的組合物成分僅是代表性的。其它材料和加工技術(shù)等列在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania第8部分中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
還可以以緩釋劑型形式或從緩釋遞藥系統(tǒng)中施用本發(fā)明的化合物。有代表性的緩釋材料描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝怂幬锝M合物的組合，其包含a)包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的第一種藥物組合物；和b)包含至少另一種活性劑的第二種藥物組合物，所述活性劑選自干擾素、利巴韋林類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV的非-核苷抑制劑和治療HCV的其它藥物或其混合物。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種選自如下的組合干擾素類例如聚乙二醇化rlFN-α2b、聚乙二醇化rlFN-α2a、rlFN-α2b、rlFN-α2a、共有IFNα(干復(fù)津)、β-干擾素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干復(fù)津+干擾素γ-1b、IFN-ω與DUROS、albuferon、locteron、Albuferon、利比、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-lnfergen和聚乙二醇化IFN-β；利巴韋林類似物，例如rebetol、copegus和viramidine(taribavirin)；NS5b聚合酶抑制劑，例如NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554和GSK625433；HCVNS3蛋白酶抑制劑，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(telaprevir)、BILN-2065、BMS-605339和ITMN-191；α-糖苷酶1抑制劑，例如MX-3253(西戈斯韋)和UT-231 B；肝保護(hù)劑，例如IDN-6556、ME3738、LB-84451和MitoQ；HCV的非-核苷抑制劑，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、GS-9190、A-831和A-689；和治療HCV的其它藥物，例如日達(dá)仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、Bavituximab、Oglufanide和VX-497(merimepodib)。還能夠在一種單位劑型中組合本發(fā)明的化合物與一種或多種其它活性劑以便同時(shí)或依次對(duì)患者施用?？梢詫⒃摻M合療法作為同時(shí)或依次方案進(jìn)行施用。當(dāng)依次施用時(shí)，可以將該組合以兩次或多次施用的方式進(jìn)行施用。本發(fā)明化合物與一種或多種其它活性劑的共同施用一般意指同時(shí)或依次施用本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性劑，使得本發(fā)明化合物和一種或多種其它活性劑的治療有效量均存在于患者體內(nèi)。
共同施用包括在施用單位劑量的一種或多種其它活性劑之前或之后施用單位劑量的本發(fā)明化合物，例如在施用一種或多種其它活性劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)之內(nèi)施用本發(fā)明的化合物。例如，可以首先施用單位劑量的本發(fā)明化合物，然后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的一種或多種其它活性劑?；蛘?，可以首先施用單位劑量的一種或多種其它活性劑，然后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的本發(fā)明化合物。在一些情況中，首先施用單位劑量的本發(fā)明化合物、然后在數(shù)小時(shí)期限內(nèi)(例如1-12小時(shí))施用單位劑量的一種或多種其它活性劑可以是理想的。在其它情況中，首先施用單位劑量的一種或多種其它活性劑，然后在數(shù)小時(shí)期限內(nèi)(例如1-12小時(shí))施用單位劑量的本發(fā)明化合物可以是理想的。
組合療法可以提供″協(xié)同作用″或″協(xié)同效果″，即當(dāng)一起使用活性成分時(shí)達(dá)到的效果大于因單獨(dú)使用所述化合物產(chǎn)生的效果之和。當(dāng)活性成分以如下方式施用時(shí)可以獲得協(xié)同效果(1)共同配制在一種聯(lián)用制劑中并且同時(shí)施用或遞送；(2)通過作為單獨(dú)制劑交替或平行遞送；或(3)通過一些其它方案。當(dāng)以交替療法遞送時(shí)，當(dāng)在例如在單獨(dú)片劑、丸劑或膠囊中或通過在單獨(dú)注射器中的不同注射劑依次施用或遞送化合物時(shí)獲得協(xié)同效果。一般而言，在交替療法中，依次，即連續(xù)施用有效劑量的各活性成分，而在組合療法中，一起施用有效劑量的兩種或多種活性成分。
下列制劑實(shí)施例示例可以根據(jù)本發(fā)明制備的有代表性的藥物組合物。然而，本發(fā)明并不限于下列藥物組合物。
制劑1-片劑 將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑以約1∶2重量比混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。用壓片機(jī)將該混合物壓制成240-270mg片劑(80-90mg活性酰胺化合物/片)。
制劑2-膠囊 將本發(fā)明的化合物與淀粉稀釋劑以約1∶1重量比混合成干粉。將該混合物填充入250mg膠囊(125mg活性酰胺化合物/膠囊)。
制劑3-液體 摻合本發(fā)明的化合物(125mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)，壓過10號(hào)美國(guó)篩，然后與預(yù)先制成的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)的水溶液混合。在攪拌的同時(shí)加入用水稀釋的苯甲酸鈉(10mg)、矯味劑和著色劑，然后加入足量水產(chǎn)生5mL總體積。
制劑4-片劑 將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑以約1∶2重量比混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。用壓片機(jī)將使混合物形成450-900mg片劑(150-300mg活性酰胺化合物)。
制劑5-注射劑 將本發(fā)明的化合物溶于或混懸于緩沖無菌鹽水可注射水介質(zhì)中至濃度約為5mg/mL。
制劑6-局部用制劑 將十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)在約75℃下熔化，然后加入溶于水(約370g)的本發(fā)明化合物(50g)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(0.25g)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸鈉(10g)和丙二醇(120g)的混合物，將得到的混合物攪拌至凝固。
治療方法 本發(fā)明的化合物用作治療哺乳動(dòng)物病毒感染的治療劑，特別是治療黃病毒和其它正鏈RNA病毒，例如微小核醣核酸病毒。更具體地說，本發(fā)明提供了可以用作治療黃病毒和微小核醣核酸病毒，特別是HCV、HRV、Sb和/或CVB，更具體地說是治療HCV的治療劑。因此，本發(fā)明的化合物和藥物組合物應(yīng)用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物、包括人的病毒感染的治療劑。
在治療方法方面中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防趨向于或患有病毒感染的哺乳動(dòng)物的方法，例如黃病毒，例如HCV和其它正鏈RNA病毒，例如小核糖核酸病毒(Sb-1)和柯薩奇病毒B病毒(CVB-2)，該方法包括施用治療有效量的恰如所述的本發(fā)明化合物或一種或多種藥物組合物。
作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用作尤其是治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物的本發(fā)明化合物。本文還提供了本發(fā)明化合物在制備治療或預(yù)防上述病癥和疾病之一的藥物中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防病毒感染的本發(fā)明化合物。特別地，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防黃病毒或微小核醣核酸病毒的本發(fā)明化合物。更具體地說，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防HCV、HRV、Sb和/或CVB的本發(fā)明化合物。更具體地說，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防HCV的本發(fā)明化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜陬A(yù)防和/或治療病毒感染的本發(fā)明化合物，通過施用組合進(jìn)行，該組合包含a)包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的第一種藥物組合物；和b)包含至少另一種活性劑的第二種藥物組合物，所述活性劑選自干擾素、利巴韋林類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV的非-核苷抑制劑和治療HCV的其它藥物或其混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜陬A(yù)防和/或治療病毒感染的本發(fā)明化合物，通過施用組合來進(jìn)行，該組合包含a)包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的第一種藥物組合物；和b)一種或多種選自如下的化合物干擾素，例如聚乙二醇化rlFN-α2b、聚乙二醇化rlFN-α2a、rlFN-α2b、rlFN-α2a、共有IFNα(干復(fù)津)、β-干擾素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干復(fù)津+干擾素γ-1b、IFN-ω與DUROS、albuferon、locteron、Albuferon、利比、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-lnfergen和聚乙二醇化IFN-β；利巴韋林類似物，例如rebetol、copegus和viramidine(taribavirin)；NS5b聚合酶抑制劑，例如NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554和GSK625433；HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(telaprevir)、BILN-2065、BMS-605339和ITMN-191；α-糖苷酶1抑制劑，例如MX-3253(西戈斯韋)和UT-231 B；肝保護(hù)劑，例如IDN-6556、ME 3738、LB-84451和MitoQ；HCV的非-核苷抑制劑，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、GS-9190、A-831和A-689；和治療HCV的其它藥物，例如日達(dá)仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、Bavituximab、Oglufanide和VX-497(merimepodib)。
注射劑量水平在約0.1mg/kg/小時(shí)-至少10mg/kg/小時(shí)，均進(jìn)行約1-約120小時(shí)，尤其是24-96小時(shí)。還可以施用約0.1mg/kg-約10mg/kg以上的前負(fù)荷快速濃注劑量以達(dá)到足夠的穩(wěn)態(tài)水平。對(duì)40-80kg的人類患者而言預(yù)計(jì)最大總劑量不超過約2g/天。
為了預(yù)防和/或治療長(zhǎng)期病癥，治療方案通常延長(zhǎng)許多個(gè)月或許多年，所以為患者的便利性和耐受性優(yōu)選口服給藥。使用口服給藥時(shí)，每天1-5次，尤其是2-4次，典型地3次口服劑量是有代表性的方案。使用這些給藥模式，劑量各自提供了約0.01-約20mg/kg的本發(fā)明化合物，其中優(yōu)選劑量各自提供了約0.1-約10mg/kg，尤其是約1-約5mg/kg。
一般選擇透皮劑量提供與使用注射劑量達(dá)到的類似或低于其的血中濃度。
當(dāng)用于預(yù)防病毒感染發(fā)作時(shí)，在患者處于發(fā)生病癥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)施用本發(fā)明的化合物，典型地在臨床醫(yī)師的建議和監(jiān)督下以上述劑量水平進(jìn)行。處于發(fā)生特定病毒感染風(fēng)險(xiǎn)中的患者一般包括已經(jīng)接觸所述病毒這樣的患者或經(jīng)遺傳測(cè)試或篩選鑒定特別傾向于發(fā)生病毒感染這樣的患者。
可以將本發(fā)明的化合物作為唯一活性劑施用，或可以將它們與其它活性劑聯(lián)合施用，包括顯示相同或相似治療活性并且確定對(duì)這種組合施用而言安全和有效的其它化合物。
一般合成方法 可以使用如下一般方法和操作由易于得到的原料制備本發(fā)明的咪唑并吡嗪化合物。可以理解其中給出了典型或優(yōu)選的工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)劑的摩爾比、溶劑、壓力等)；然而，除非另作陳述，否則也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用具體反應(yīng)劑或溶劑的不同而改變，但是這種條件可以通過常規(guī)優(yōu)化方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
另外，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，常規(guī)保護(hù)基是防止一些官能團(tuán)發(fā)生不期望的反應(yīng)必不可少的。用于具體官能團(tuán)的適合保護(hù)基和適合的保護(hù)和脫保護(hù)條件的選擇是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，大量保護(hù)基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第2版，Wiley，New York，1991及其中的參考文獻(xiàn)中。
下列方法詳細(xì)提供了上文所列的有代表性的咪唑并吡嗪化合物的制備方法?？梢杂捎袡C(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知或商購(gòu)原料和試劑制備本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例 可以根據(jù)下文概述的合成路線制備式(I)的有代表性的化合物。
一般方法1
8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將溴乙醛二乙基乙縮醛(200mL，1.3mol)和48％HBr溶液(48ml)在回流狀態(tài)下加熱1.5小時(shí)，然后傾入NaHCO3(100g)在丙-2-醇(1.6L)中的混懸液。過濾出得到的固體，將2-氨基-3-氯吡嗪(51.8g，0.4mol)加入到該溶液中，然后加熱至回流，在此過程中，澄清溶液形成，在2小時(shí)內(nèi)沉淀。冷卻該反應(yīng)混合物，使其靜置過夜，通過過濾收集固體，用丙-2-醇和Et2O洗滌。將該固體加入到飽和NaHCO3溶液(500mL)和DCM(1L)中。從有機(jī)溶劑中分離水層，再用DCM(2x250mL)萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到淡棕色固體。蒸發(fā)丙-2-醇和來自濾餅的Et2O液體，得到淡棕色固體，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用DCM萃取(X3)。合并兩固體，得到化合物8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(59.1g，96％)。
3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪 向8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.53g，0.01mol)在DCM(30mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.78g，0.01mol)，將該反應(yīng)在室溫下攪拌2h。此后，用飽和Na2CO3水溶液(2x20mL)洗滌該溶液，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.11g，96％)。
4-[(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺 向3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2g，8.6mmol)在iBuOH(5ml)中的溶液中加入4-氨基甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽(2.1g，9.5mmol)和DIPEA(3.7ml，21.5mmol)。將該反應(yīng)加熱至108℃，攪拌16h。此后，使該溶液冷卻，得到濃稠白色沉淀。過濾沉淀，用乙醚洗滌，得到4-[(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，為白色固體(1.24g，38％)。
化合物14-{[3-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺向5mL微波管中加入4-[(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.14g，0.379mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(0.084g，0.417mmol)、Na2CO3(0.1g，0.95mmol)、Pd(OAc)2(約7mg，0.028mmol)和(氧化二-2，1-亞苯基)雙(二苯膦)(20mg，0.038mmol)。將該混合物混懸于DMF(3mL)和水(1mL)中，在氮?dú)鈿夥障旅芊馊萜鳌⒎磻?yīng)容器在CEM微波下加熱至130℃持續(xù)20min，然后冷卻，通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于DMSO，通過制備型HPLC純化。得到產(chǎn)物4-{[3-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為白色固體(32mg，19％)(LC-MS m/z 396[M+H]+)。
實(shí)施例2-63 使用基本上與一般方法1和化合物1所述相同的方法制備表1中的化合物。
表1











表1 化合物88
化合物884-{[3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 在-78℃下，向4-{[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.167g，0.39mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三溴化硼(3.9ml，3.9mmol，1M的二氯甲烷溶液)。將該反應(yīng)逐步溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取該反應(yīng)混合物，合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物溶于DMSO，通過制備型HPLC純化。得到產(chǎn)物4-{[3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為白色固體(25mg，16％)(LC-MS m/z 410[M+H]+)。
按照相同方式制備化合物89和90。
表2
化合物91
化合物914-{[3-(2-氟-4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 向4-{[3-(2-氟-4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.110g，0.218mmol)和環(huán)己二烯(0.41ml，4.36mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入在碳上的氫氧化鈀(0.03g，0.043mmol，20mol％)。將該反應(yīng)加熱至回流2小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。通過硅藻土過濾該反應(yīng)，真空濃縮。將粗物質(zhì)溶于DMSO，通過制備型HPLC純化。得到產(chǎn)物4-{[3-(2-氟-4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為白色固體(20mg，22％)(LC-MS m/z 414[M+H]+)。
表3
化合物92
化合物924-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸 向4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.20g，0.48mmol)在四氫呋喃(4ml)中的溶液中加入氫氧化鋰(0.72ml，0.72mmol，1M水溶液)。將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)，然后用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(30ml)洗滌。用1M HCl水溶液酸化有機(jī)相，用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。得到產(chǎn)物4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸，為黃白色固體(50mg，26％)(LC-MS m/z 405[M+H]+)。
表4
化合物93
化合物93(4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲醇 在環(huán)境溫度下將氫化二異丁基鋁(1ml，1.0mmol，1M的二氯甲烷溶液)滴加到4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.10g，0.24mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用二氯甲烷(50ml)稀釋，用1M酒石酸鈉鉀水溶液(30mL)和水(30mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮。通過柱色譜法純化粗物質(zhì)，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。得到產(chǎn)物(4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲醇，為白色固體(35mg，37％)(LC-MS m/z 391[M+H]+)。
表5
化合物94
化合物942-羥基-5-[8-(4-氨磺酰基-芐基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺 將三氟乙酸(1.5ml)和濃硫酸(1.5ml)加入到4-{[3-(3-氰基-4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.093g，0.2mmol)中，將得到的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。用濃碳酸鈉水溶液中和該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將粗物質(zhì)溶于DMSO，通過制備型HPLC純化。得到產(chǎn)物2-羥基-5-[8-(4-氨磺?；?芐基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺，為白色固體(4.2mg，5％)(LC-MS m/z 439[M+H]+)。
表6
一般方法2
3-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 向3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(4.0g，18.2mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入MeSNa(1.52g，21.8mmol)，在70℃下攪拌2h。然后使該溶液冷卻，傾入16mL水，攪拌30分鐘，過濾出得到的固體，用水(3x50mL)洗滌。得到產(chǎn)物3-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為淺褐色固體(3.21g，72.3％)。
3-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將3-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.06g，4.33mmol)、4-甲氧基苯硼酸(0.79g，5.2mmol)、Pd(OAc)2(0.05g，0.22mmol)、(氧化二-2，1-亞苯基)雙(二苯膦)(233mg，0.43mmol)、1.5M K2CO3水溶液(5.8mL，8.66mmol)和DMF(12.8mL)的混合物在88℃下攪拌16h。然后使其冷卻，通過棉花過濾，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。通過使用(石油醚40-60/AcOEt7/3-1/1)梯度的柱色譜法純化粗物質(zhì)，得到3-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為淡黃色固體(1.0g，85％)。
8-甲磺?；?3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 在3-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.00g，3.69mmol)在DCM(30mL)中的溶液上加入mCPBA(1.60g，9.22mmol)，在室溫下攪拌3h。然后用DCM稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到橘黃色粘性油狀物，與AcOEt一起研磨。過濾出形成的固體，用AcOEt洗滌，得到8-甲磺?；?3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為黃色固體(765mg，68％)。
3-{[3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 將8-甲磺?；?3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.150g，0.495mmol)、3-氨甲基-苯磺酰胺TFA鹽(0.223g，0.742mmol)、DIPEA(0.260mL，1.50mmol)在NMP(0.66mL)中的混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。用AcOEt稀釋該反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，通過使用(石油醚40-60/AcOEt1/1-0/1)梯度的柱色譜法純化粗物質(zhì)，得到3-{[3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為淡黃色固體(0.135g，67％)。LC-MS m/z 410[M+H]+。
化合物953-{[3-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 在-78℃下，在氮?dú)鈿夥罩校瑢Br3(2.81mL，1.0M在DCM中，2.81mmol)加入到3-{[3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.115g，0.281mmol)在DCM(3mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)溫?zé)嶂羠.t，通過分析型HPLC監(jiān)測(cè)。2h后，反應(yīng)完成，冷卻至-78℃，用K2CO3飽和水溶液使反應(yīng)停止。用AcOEt稀釋該反應(yīng)，用水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到0.058g的3-{[3-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為棕色油狀物(52％)。無需進(jìn)一步純化。LC-MS m/z 396[M+H]+。
化合物96-103 可以通過基本上與上述的一般方法2和化合物95相同的方法制備表7中的化合物。
表7

一般方法3
8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將2-氨基-3-氯吡嗪(10g，77.5mmol)、氯丙酮(30mL，387mmol)在MeOH(25mL)中的溶液在88℃下回流過夜。然后在0℃下攪拌1h，過濾出形成的任何固體，用MeOH(5mL)洗滌兩次。蒸發(fā)母液，用EtOAc稀釋，用HCl 2N、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)水和HCl母液，得到黃色固體，用K2CO3飽和水溶液中和，用DCM萃取，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。通過使用(DCM/MeOH1/0-99/1)梯度的柱色譜法純化粗物質(zhì)，得到8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為橙色固體(1.02g，7.7％)。
3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 向8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.7g，4.18mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.74g，4.18mmol)，將該反應(yīng)在室溫下攪拌2h。然后用Na2CO3飽和水溶液(2x20ml)洗滌該溶液，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.771g，75％)。
4-[(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺 向3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.77g，3.12mmol)在iBuOH(10ml)中的溶液中加入4-氨甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽(1.04g，4.69mmol)和DIPEA(1.63ml，9.36mmol)。將該反應(yīng)加熱至108℃，攪拌16h。然后使該溶液冷卻，得到濃稠白色沉淀。過濾沉淀，用乙醚洗滌，得到4-[(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，為白色固體(0.37g，30％)。
化合物1044-{[3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 向5mL微波管中加入4-[(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.15g，0.379mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(0.084g，0.417mmol)、Na2CO3(0.1g，0.95mmol)、Pd(OAc)2(約7mg，0.028mmol)和(氧化二-2，1-亞苯基)雙(二苯膦)(20mg，0.038mmol)。將該混合物混懸于DMF(3mL)和水(1mL)中，在氮?dú)鈿夥障旅芊馊萜鳌Ｔ贑EM微波中將反應(yīng)容器加熱至130℃下20min，然后冷卻，通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于DMSO，通過制備型HPLC純化。得到產(chǎn)物4-{[3-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為白色固體(15mg，10％)，LC-MS m/z 410[M+H]+。
實(shí)施例105-107 可以通過基本上與上述一般方法3和實(shí)施例104相同的方法制備表8中化合物。
表8
一般方法4
2-氨基-丙二酰胺 在密封燒瓶中將氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(50.0g，0.237mol)在甲醇氨(750mL，7N，5.25mol)中的溶液在r.t.下攪拌7天。過濾，用MeOH洗滌固體，得到2-氨基-丙二酰胺，為淡黃色產(chǎn)物(25g，69％)。
3-羥基-6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺 在-20℃下將NaOH水溶液(10.6mL，12.5N，0.133mol)滴加到40％丙酮醛(24g，9.6g，0.133mol)和2-氨基-丙二酰胺(16g，0.136mol)的水溶液中，保持溫度低于0℃。以機(jī)械方式將該反應(yīng)混合物在r.t下攪拌過夜，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，緩慢加入濃HCl(16mL，0.16mol)，保持溫度低于0℃，在r.t.下攪拌48h。用冰浴冷卻該反應(yīng)混合物，過濾出形成的晶體，用少量水洗滌，風(fēng)干，得到3-羥基-6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺，為棕色固體(5.7g，28％)。
3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-醇 在5℃下向KOH(6g，154mmol)的水(46mL)溶液中緩慢加入溴，然后在快速攪拌下加入3-羥基-6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(2.6g，17.0mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌1h 30min。將該反應(yīng)冷卻至20℃，用濃HCl酸化，用濃氫氧化銨堿化，在r.t.下靜置過夜。過濾得到的固體，用冷水洗滌，風(fēng)干，然后在60℃下，在真空烘箱內(nèi)進(jìn)一步干燥，得到3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-醇，為淺褐色固體(1.63g，76％)。
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-醇 將溴乙醛二乙基乙縮醛(12.2mL，81.4mmol)和48％的HBr溶液(0.94mL)在回流狀態(tài)下加熱1.5小時(shí)，然后傾入NaHCO3(1.92g)在丙-2-醇(31.3mL)中的混懸液中。過濾出得到的固體，加入3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-醇(3.13g，25.0mmol)。將該溶液回流2小時(shí)，然后靜置過夜，用IPA和乙醚洗滌形成的固體。將該固體加入到DCM飽和溶液(60mL)和NaHCO3飽和溶液(30mL)中，分離兩層，用DCM萃取水相。用無水MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到棕色固體產(chǎn)物。再用CHCl3/IPA 9/1萃取水相，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到棕色固體產(chǎn)物。合并預(yù)先用于洗滌固體的IPA和乙醚，蒸發(fā)，進(jìn)行與上述相同的過程，得到棕色固體，其中含有大量的來自DCM提取的雜質(zhì)，含有CHCl3/IPA的棕色固體純度與預(yù)先得到的類似。合并從第一次DCM萃取和兩次CHCl3/IPA萃取得到的產(chǎn)物，用冷MeOH洗滌，得到5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-醇，為淡黃色固體(1.32g)，不進(jìn)一步純化進(jìn)行下一步。
8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 向5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-醇(1.32g，8.86mmol)在POCl3(25mL)中的溶液中加入吡啶(0.53mL，6.6mmol)，將該反應(yīng)在120℃下、在N2氣氣氛下攪拌4h 30min。將該反應(yīng)冷卻至60℃，傾入80g冰，攪拌1h。用NaOH(20％)中和該混合物，用CHCl3/IPA 9/1萃取，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗物質(zhì)，通過使用(DCM/MeOH98/2-95/5)梯度的柱色譜法純化，得到8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為淡黃色固體(0.39g，26％)。
3-溴-8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將N-溴琥珀酰亞胺(348mg，1.96mmol)加入到8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(327mg，1.98mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，將該反應(yīng)在室溫下攪拌2h。一旦反應(yīng)完成，則用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用4mLNa2CO3飽和溶液洗滌兩次，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到粗混合物，通過使用(石油醚40-60/AcOEt9/1-7/3)梯度的柱色譜法純化，得到3-溴-8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為棕色固體(335mg，69％)。
4-[(3-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺 向3-溴-8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(308mg，1.25mmol)在iBuOH(5mL)中的溶液中加入4-氨基甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽(298mg，1.38mmol)和DIPEA(0.43mL，3.12mmol)。將該反應(yīng)在108℃下攪拌16h。然后使該溶液冷卻，得到濃稠沉淀，過濾，用乙醚洗滌，得到330mg純產(chǎn)物，為淺褐色固體(67％)。
化合物1084-{[3-(4-羥基-苯基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 將4-[(3-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.1g，0.252mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(0.061g，0.277mmol)、K2CO3 1.5M水溶液(0.34mL，0.504mmol)，Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和(氧化二-2，1-亞苯基)雙(二苯膦)(14mg，0.026mmol)在DMF 1mL中的混合物在88℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物通過棉花過濾，用AcOEt稀釋，用水洗滌，用無水MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。在酸性條件下，通過制備型HPLC、使用0.1％甲酸H2O水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液(95/55min，9/113min，0/14min)梯度純化粗混合物，得到4-{[3-(4-羥基-苯基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為棕色油狀物(36.5mg)LC-MS m/z 410[M+H]+。
化合物109 可以通過基本上與一般方法4和如制備化合物108所用相同的方法制備表9中的化合物。
表9
一般方法5
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯 將三乙胺(50mL)加入到甲基咪唑(16.3g，199mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中，然后冷卻至-30℃。緩慢加入氯甲酸乙酯(31mL，328mmol)在乙腈(50mL)中的溶液，保持溫度低于10℃。濃縮該反應(yīng)混合物，用水稀釋，用氯仿萃取，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。從乙醚中重結(jié)晶，得到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯，為橙色油狀物(15.5g，51％)。
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺 將NH4Cl(0.150g，2.8mmol)加入到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(15.5g，101mmol)在氫氧化銨35％(112mL)中的溶液中，將該反應(yīng)在100℃下，在密封反應(yīng)燒瓶中攪拌6h。將該反應(yīng)冷卻至0℃，過濾形成的固體，用冰水和乙醚洗滌，得到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺，為棕色晶體(6.9g，55％)。
1，6-二甲基-8-氧代-7，8-二氫-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓溴化物鹽 將1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(3.0g，14.3mmol)、溴丙酮(2.36g，17.2mmol)和乙腈(40mL)的混合物在80℃下攪拌過夜。過濾形成的固體，用乙腈洗滌，得到1，6-二甲基-8-氧代-7，8-二氫-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓溴化物鹽(4.3g，86％)。
6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮 將1，6-二甲基-8-氧代-7，8-二氫-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓溴化物鹽(4.3g，16.4mmol)和咪唑(20.4g，310mmol)的混合物在175℃下攪拌20h。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至100℃，在劇烈攪拌下傾入冰-水中。未觀察到沉淀，因此，除去溶劑，在約130℃下真空蒸餾出咪唑。將剩余的固體與DCM一起研磨，得到6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮，為棕色固體(970mg)。通過使用(DMC/MeOH99/1-95/5)梯度的柱色譜法純化母液，又得到667mg的6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮，為淡黃色固體(1.66g，68％)。
8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將吡啶(0.4mL，4.9mmol)加入到6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮(0.97g，6.5mmol)在POCl3(19mL)中的溶液中，將該反應(yīng)在120℃下，在N2氣氣氛下攪拌4h 30min。將該反應(yīng)冷卻至60℃，傾入60g冰，攪拌1h。用NaOH(10％)中和該溶液，用CHCl3/IPA 9/1萃取，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。通過使用(DCM/MeOH99/1-95/5)梯度的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為淡黃色固體(0.383g，35％)。
3-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將N-溴琥珀酰亞胺(348mg，1.96mmol)加入到8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(337mg，2.02mmol)在DCM(6.1mL)中的溶液中，將該反應(yīng)在40℃下攪拌10min，然后在室溫下攪拌1h 30min。用DCM稀釋該反應(yīng)混合物，用4mL Na2CO3飽和溶液洗滌兩次，用無水MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到3-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為黃色固體(470mg，95％)。
4-[(3-溴-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺 向3-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(350mg，1.42mmol)在iBuOH(3mL)中的溶液中加入4-氨基甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽(334mg，1.42mmol)和DIPEA(0.49mL，2.82mmol)。將該反應(yīng)在108℃下攪拌16h。然后使該溶液冷卻，得到濃稠沉淀，過濾，用乙醚洗滌，得到4-[(3-溴-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，為淺褐色固體(420mg，75％)。
化合物1104-{[3-(4-羥基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 將4-[(3-溴-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.1g，0.252mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(0.061g，0.277mmol)、K2CO3 1.5M水溶液(0.34mL，0.504mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和(氧化二-2，1-亞苯基)雙(二苯膦)(14mg，0.026mmol)在DMF 1mL中的混合物在88℃下攪拌過夜。然后通過棉花過濾該反應(yīng)混合物，用AcOEt稀釋，用水洗滌，用MgSO4(無水)干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。在酸性條件下，通過制備型HPLC、使用0.1％甲酸H2O水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液(95/55min，9/113min，0/14min)梯度純化粗混合物，得到4-{[3-(4-羥基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為棕色油狀物(30.2mg)LC-MS m/z 410[M+H]+。
化合物111-112 可以使用一般方法5和制備化合物110所述的方法制備下列化合物。
表10
化合物113和114
3，6，8-三溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪 將N-溴琥珀酰亞胺(1.81g，10.15mmol)加入到6，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.0g，10.15mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x50ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4)，過濾，真空濃縮。得到產(chǎn)物3，6，8-三溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪，為粉紅色固體(2.77g)，純度足以用于隨后的反應(yīng)。
化合物1134-[(3，6-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺 將4-氨基甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽(2.22g，10mmol)加入到3，6，8-三溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.77g，10mmol)和DIPEA(3.65ml，21mmol)在iBuOH(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)在108℃下攪拌3h，然后冷卻至室溫。過濾形成的沉淀，用乙醚洗滌，得到4-[(3，6-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，為淺棕色固體(3.5g，76％收率)。LC-MS m/z 462[M+H]+。
化合物1144-{[3，6-雙-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺 向微波管中加入混懸于DMF(3mL)和水(1ml)混合物中的4-[(3，6-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.17g，0.379mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(0.175g，0.79mmol)、Na2CO3(0.10g，0.95mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.028mmol)和(氧化二-2，1-亞苯基)雙(二苯膦)(20mg，0.0379mmol)。在氮?dú)鈿夥罩忻芊夤埽缓蠹訜嶂?30℃下20min。過濾反應(yīng)體系，用AcOEt稀釋，用水洗滌。用無水MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。在酸性條件下，通過制備型HPLC、使用0.1％甲酸H2O溶液/0.1％甲酸乙腈溶液(95/55min，9/113min，0/14min)梯度純化粗混合物，得到4-{[3，6-雙-(4-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，為棕色固體(21mg)。LC-MS m/z 488[M+H]+。
表11
可以使用如下概述的方法制備本發(fā)明的其它實(shí)施例 可以使用上述一般方法1-5或可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它方法制備所需的骨架。
用于這些一般方法的適合的胺類化合物購(gòu)自商品來源或可以使用下述一般方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它方法制備。
一般方法6
3-氰基-苯磺酰胺 可以將NH4OH(22mL，過量)加入到3-氰基苯1-磺酰氯(1.0g，4.97mmol)在乙腈(22mL)中的溶液中，將該反應(yīng)體系在r.t.下攪拌過夜。可以濃縮該反應(yīng)，用水洗滌得到的固體，得到500mg產(chǎn)物?？梢杂肁cOEt萃取水相，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到400mg產(chǎn)物，可以將其與預(yù)先得到的固體合并(0.90g，99％)。
3-氨基甲基-苯磺酰胺TFA鹽 可以將TFA(5mL)加入到3-氰基-苯磺酰胺(0.90g，4.94mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，然后加入Pd/C(100mg)，將該混合物在40psi和r.t.下氫化20h。可以通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物，濃縮溶劑，得到3-氨基甲基-苯磺酰胺TFA鹽，為定量收率的白色固體。
有代表性的一組適合的胺類化合物可以使用如下所示的這種方法制備。


可以使用本文披露的方法或通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法制備下表12中所示的下列化合物。
表12








生物學(xué)數(shù)據(jù) 可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意適合的測(cè)定法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生物活性。
提供篩選服務(wù)的公司和研究院也能夠得到有關(guān)化合物的篩選數(shù)據(jù)，例如通過Microbiology and Infectious diseases(DMID)Antiviral EvaluationResources的NIAID分部(http://niaid-aacf.org/index.html)，包括Georgetown State University提供的服務(wù)。
可以在體外或使用動(dòng)物模型使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的模型和測(cè)定法測(cè)定化合物抑制HCV復(fù)制的能力(例如Pietschmann等，Clin LiverDis.7(1)c23-43，2003)。用于測(cè)定化合物抑制HCV復(fù)制能力的體外技術(shù)包括使用HCV或HCV復(fù)制子。因?yàn)镠CV難以在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)，所以體外技術(shù)特別使用HCV復(fù)制子。
HCV復(fù)制子是能夠在培養(yǎng)細(xì)胞，例如Huh7中自主復(fù)制的RNA分子。HCV復(fù)制子表達(dá)復(fù)制機(jī)器的HCV衍生的成分并且包含培養(yǎng)細(xì)胞中復(fù)制所需的順式-元件。
HCV復(fù)制子的生產(chǎn)和應(yīng)用描述在不同參考文獻(xiàn)中(例如，參見，Lohmann等，Science，285110-113，1999；Blight等，Science，2901972-1974，2000；Lohmann等，Journal of Virology，751437-1449，2001；Pietschmann等，Journal of Virology，751252-1264，2001；Grobler等，J.Biol.Chem.，27816741-16746，2003；Murray等，J.Viol.，77(5)2928-2935，2003；Zuck等，Anal.Briochem 334(2)344-355，2004；Ludmerer等，Antimicrob.AgentsChemother.49(5)2059-69，2005；Rice等，WO 01/89364；Bichko，WO02/238793；Kukolj等，WO 02/052015；De Francesco等，WO02/059321；Glober等，WO 04/074507和Bartenschlager U.S.Patent No.6,630,343)。
可以在傾向于HCV感染的天然存在或人工動(dòng)物模型中測(cè)定化合物抑制HCV復(fù)制的能力。僅幾種動(dòng)物例如人和黑猩猩傾向于HCV感染。黑猩猩已經(jīng)用作測(cè)定化合物對(duì)HCV感染效果的動(dòng)物模型。
通過將人肝細(xì)胞植入小鼠產(chǎn)生了傾向于HCV感染的人工動(dòng)物模型(Pietschmann等，Clin Liver Dis.，7(1)23-43，2003)。具有嵌合小鼠-人肝的轉(zhuǎn)基因小鼠的應(yīng)用提供了小動(dòng)物模型。
可以理解重要的是區(qū)分特異性干擾HCV功能的化合物與在HCV復(fù)制子模型中發(fā)揮細(xì)胞毒性或抑制細(xì)胞效應(yīng)并且作為結(jié)果導(dǎo)致HCV RNA或連鎖報(bào)道基因濃度降低這樣的化合物。本領(lǐng)域中已知用于評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性的測(cè)定法。
已經(jīng)或可以根據(jù)本文所述的合成方法制備下列化合物。下表13列出了在抗病毒測(cè)定法中顯示活性(EC50)的大量化合物及其細(xì)胞毒性測(cè)量值(CC50)。
半-定量評(píng)分 EC50CC50 +++-＜1μM ＊＊-＜35μM ++-1-20μM ＊-＞35μM +-＞20μM 表13 描述了具體化合物對(duì)其它病毒的特性并且顯示對(duì)其它正義RNA病毒-小核糖核酸病毒；鼻病毒(HRV)，脊髓灰質(zhì)炎病毒(Sb)和柯薩奇病毒B病毒(CVB)的活性。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意適合測(cè)定法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生物活性。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測(cè)試本文披露的化合物對(duì)小核糖核酸病毒的活性(IC50/其它評(píng)分)?？梢允褂玫牡湫头椒ò▽?duì)鼻病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和柯薩奇病毒(例如Sidwell和Huffman Appl.Microbiol.22797-801，1971)。)，對(duì)鼻病毒和柯薩奇病毒(Makarov等Journal ofAntimicrobial Chemotherapy，55483-488，2005)等。然而，可以使用任意適合的測(cè)定法。
提供篩選協(xié)議的公司和研究院也能夠進(jìn)行化合物篩選，例如通過Microbiology and Infectious diseases(DMID)Antiviral EvaluationResources的NIAID分部(http://niaid-aacf.org/index.html)，包括UtahState University提供的服務(wù)。
可以理解使用不同測(cè)定條件可能產(chǎn)生不同于本文報(bào)道的絕對(duì)值。
EC50CC50 +++-＜1μM ＊＊-＜35μM ++-1-20μM ＊-＞35μM +-＞20μM 表14 EC50 CC50 +++-＜1μg/mL ＊＊-＜35μg/mL ++-1-20μg/mL ＊-＞35μg/mL +-＞20μg/mL 表15 將本說明書中引述的全部公開文獻(xiàn)包括、但不限于專利和專利申請(qǐng)引入本文作為參考，就如同將公開文獻(xiàn)各自特別和分別完整地引入本文作為參考一樣。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)上述描述對(duì)本發(fā)明的組合物和方法進(jìn)行各種變型和改變。屬于待批權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有這種變型均包括在其中。
應(yīng)理解例如各種化合物的差別細(xì)胞穿透能力可以促成化合物在體外生化與細(xì)胞測(cè)定活性之間的偏差。
可以通過使用商購(gòu)化學(xué)命名軟件程序基于自動(dòng)化生成本申請(qǐng)中給出和所列的本發(fā)明化合物的至少一些化學(xué)名稱，但并未獨(dú)立地驗(yàn)證。執(zhí)行這種功能的有代表性的程序包括Open Eye Software，Inc.銷售的Lexichem命名工具和MDL，Inc.銷售的Autonom Software工具。在所示化學(xué)名稱和描述結(jié)構(gòu)不同的情況中，以描述的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。
使用

或

/DRAW制備本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。本文結(jié)構(gòu)中碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任意開放的化合價(jià)表示存在氫原子。如果在結(jié)構(gòu)上存在手性中心，但對(duì)該手性中心而言未表示具體的立體化學(xué)，則該結(jié)構(gòu)中包括與手性結(jié)構(gòu)相關(guān)的兩種對(duì)映體。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中
R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H、烷基和鹵素；
R3選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；
R5選自H、鹵素、烷基、芳基和取代的芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H和烷基；且
a選自0、1或2；
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；
及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
2.根據(jù)式(I)的化合物
其中
R1選自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元雜芳基、取代的5-10元雜芳基、4-10元環(huán)雜烷基和取代的4-10元環(huán)雜烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和鹵素；
R3選自鹵素、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元雜芳基和取代的5-10元雜芳基；
R5選自H、鹵素、C1-C6烷基、C6-C10芳基和取代的C6-C10芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；且
a選自0、1或2；
或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物是根據(jù)下式(IIA)-(IIC)的任一種
其中
Rx、Ry、R2、R4、R5和a如上述權(quán)利要求1或2所定義；
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8，
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c各自選自0、1、2或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中
Rx、Ry、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、a、b和c如權(quán)利要求3所定義，且
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物，其中該化合物是根據(jù)式(IIA)或(IIB)的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物是根據(jù)下式(IIIA)-(IIIC)的任一種
其中
R2、R4和R5如上述權(quán)利要求1或2所定義；
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基；且
b和c選自0、1、2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
11.權(quán)利要求6的化合物，其中
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中
R6各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
14.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自鹵素、CF3、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、SO2R8和COR8。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R6選自鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R6選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、COR8和SO2R8。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R6選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R6是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物是根據(jù)下式(IVA)-(IVB)的任一種
其中
R2、R4、R5如權(quán)利要求1或2所定義；
R7如權(quán)利要求3所定義；
R6a選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R6b各自可以相同或不同并且選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
b1是0、1或2；且
c是0、1、2或3。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-6或13-19任一項(xiàng)的化合物，其中R7選自O(shè)H、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R7選自O(shè)H、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R7選自O(shè)H、NO2、NH2、COR8；其中R8是C1-C6烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R7選自O(shè)H、NO2、NH2、OMe、鹵素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中該化合物是下式(VA)-(VB)的任一種
其中
R2、R4、R5和R6a如權(quán)利要求19所定義；
R7a選自H、OH、OCH3、鹵素、NH2、CH2-OH和NHCOR8；
R7b各自選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基；且
c1是0或1。
25.根據(jù)權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的化合物，其中R6a選自鹵素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8，其中R8是C1-C6烷基和NR9R10。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求19-28任一項(xiàng)的化合物，其中R6b選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-29任一項(xiàng)的化合物，其中R7a選自H、OH、NH2和OMe。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-30任一項(xiàng)的化合物，其中R7b選自O(shè)H、鹵素、NO2、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R7b選自O(shè)H、鹵素、NO2、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
33.根據(jù)權(quán)利要求24-30任一項(xiàng)的化合物，其中c是0。
34.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中該化合物是根據(jù)下式(VIA)或(VIB)的化合物
其中
R2、R4、R5如權(quán)利要求19所定義；
R6a選自H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H和CH2OH；
R8選自H、烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且選自H和烷基；
R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8和-COR8；且
R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2、-CH2-OH和-NHCOR8。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求34-37任一項(xiàng)的化合物，其中R7a選自H、OH、NH2和OMe。
39.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中該化合物是下式(VIIA)-(VIIB)的化合物
其中
R2、R4和R5如上述權(quán)利要求1所定義；
R9和R10可以相同或不同并且選自H和烷基；
R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且
R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2。
40.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中該化合物是下式(VIIA)-(VIIB)的化合物
其中
R2、R4和R5如上述權(quán)利要求1所定義，
R9和R10可以相同或不同并且選自H和C1-C6烷基；
R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且
R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40的化合物，其中
R7b選自H、OH、鹵素、OCH3、NO2和CH3；且
R7a選自H、OH、OCH3、鹵素和NH2。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中R7a選自H、OH和OMe。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-42任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R4和R5選自H、Me和Et。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R2、R4和R5選自H和Me。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R2、R4和R5均為H。
46.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中該化合物選自
47.藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的化合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的藥物組合物，其中所述載體是胃腸外用載體。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的藥物組合物，其中所述載體是口服用載體。
50.根據(jù)權(quán)利要求47的藥物組合物，其中所述載體是局部用載體。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的化合物在制備治療或預(yù)防病毒感染的藥物中的用途。
52.用于藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的化合物。
53.用于預(yù)防和/或治療病毒感染的根據(jù)權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的化合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中所述病毒感染來自黃病毒或微小核糖核酸病毒。
55.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中所述病毒感染是HCV、HRV、Sb和/或CVB。
56.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
57.治療或預(yù)防病毒感染的方法，包括對(duì)受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求47-50的藥物組合物。
全文摘要
披露了具有如下式(I)表示的新咪唑并吡嗪化合物可以將該化合物制備成藥物組合物，并且可以用于對(duì)有此需要的患者預(yù)防和治療病毒感染，特別是HCV、HRV、Sb和/或CVB。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK101835780SQ200880110896
公開日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2008年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日
發(fā)明者A·麥克勞德, D·R·米切爾, N·J·帕爾默, C·C·帕爾西, M·D·戈德史密斯, C·J·哈里斯 申請(qǐng)人:生物焦點(diǎn)解析有限公司