專利名稱：：以尿嘧啶衍生物為有效成分的炎癥性腸疾病的治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的炎癥性腸疾病的治療藥。
背景技術(shù)：
：炎癥性腸疾病(Inflammatoryboweldisease=IBD)是在大腸和小腸粘膜發(fā)生慢性炎癥或潰瘍，長期腹瀉、持續(xù)血便、反復(fù)再發(fā)的原因不明的疑難病。在我國被指定為特種疾病，作為該疾病對策研究事業(yè)的一環(huán)，發(fā)給各患者該疾病治療醫(yī)療接受者證。IBD有2類主要疾病克羅恩病(Crohndisease:CD)和潰瘍性大腸炎(Ulcerativecolitis:UC)?？肆_恩病也被稱為局部性腸炎或者肉芽腫性回腸炎或回結(jié)腸炎，是在腸壁發(fā)生的慢性炎癥，在消化道的任何部位都會發(fā)生。所謂潰瘍性大腸炎，是在大腸出現(xiàn)炎癥、形成潰瘍的慢性炎癥性疾病，發(fā)病出現(xiàn)出血性腹瀉或腹部劇烈疼痛、伴隨發(fā)熱。兩種疾病的患者人數(shù)雖然達(dá)不到歐美的程度、但在本國也一直增加，潰瘍性大腸炎的患者人數(shù)約為73000人(2001年)、克羅恩病的患者人數(shù)約為21000人(2001年)。另外，在46種特定疾病中，作為發(fā)給上述接受者證的數(shù)量，潰瘍性大腸炎是第1位、克羅恩病是第8位。如上所述，由于炎癥性腸疾病的原因不明，所以通常的腹瀉治療藥等無效。在炎癥性腸疾病的治療中，一直以來作為第一和第二選擇藥，廣泛使用氨基水楊酸制劑(柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、5_氨基水楊酸)和皮質(zhì)類固醇制劑。在重癥病例中，還使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等)、抗細(xì)胞因子制劑。作為氨基水楊酸制劑，廣泛使用柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸，但50%左右的給藥患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振和肝功能障礙等消化器官障礙，粒性白細(xì)胞減少和溶血性貧血、葉酸缺乏性貧血等血液系統(tǒng)障礙。另外，因?yàn)榫哂兴畻钏峁羌?，所以，在對水楊酸類藥劑顯示過敏癥狀的病例中可能出現(xiàn)副作用，確認(rèn)的有腹瀉、腹痛、淀粉酶上升和腎功能障礙等。另外，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)柳氮磺吡啶有男性不育和尿帶色的副作用，所以，在精神方面也對患者造成大的壓力。皮質(zhì)類固醇制劑具有骨質(zhì)疏松癥、成長障礙、繼發(fā)性腎上腺不全、耐糖功能異常、高血壓等各種副作用。另外，沒有CD和UC的持續(xù)緩解病情的效果也是問題。另一方面，抗細(xì)胞因子療法是和這些現(xiàn)有方法完全不同的新的治療法，最初出現(xiàn)的藥劑是嵌合型抗人TNF-α單克隆抗體的英夫利西單抗(infliximab)。報告了在從類固醇抵抗性的中度到重度的克羅恩病患者中是有效的(非專利文獻(xiàn)1)，并且在持續(xù)緩解病情方面也是有效的(非專利文獻(xiàn)2)。作為副作用，已知高血壓、寒戰(zhàn)、發(fā)疹、發(fā)熱、頭痛、濕疹等。還因?yàn)橛⒎蚶鲉慰故乔逗闲涂贵w，所以，可能顯示抗原性，有時會引起急性超過敏反應(yīng)。另外，最近，必需抗菌素的感染癥和致癌性的問題受到關(guān)注。非專利文獻(xiàn)1:N.Engl.J.Med.，第337卷，第1029頁，1997年非專利文獻(xiàn)2Gastroenterology,H117卷，第761頁，1999年
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的炎癥性腸疾病治療藥。本發(fā)明的發(fā)明人使用已知作為炎癥性腸疾病的模型的葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘發(fā)IBD模型，以各種化合物為對象，研討炎癥性腸疾病的治療作用，完全意外地發(fā)現(xiàn)已知具有增強(qiáng)抗腫瘤效果的作用、抑制癌轉(zhuǎn)移的作用和減輕抗癌劑副作用的作用的尿嘧啶衍生物具有優(yōu)異的炎癥性腸疾病的治療效果，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供一種炎癥性腸疾病的治療藥，其以下述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>[式中，R1表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基或低級烷基；R2表示可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脒硫基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基或氰基取代的胍基，低級烷基脒基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-CH2N(Ra)Rb基(在此，Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基，或者Ra和Rb可以與它們所結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷環(huán))，-NH-(CH2)m-Z基(在此，Z表示氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基或氰基，m表示03的整數(shù))，-NIT(CH2)n-OH基(在此，Rc表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))，-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)，或者氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脲基或硫脲基，但是，不包括5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮。]另外，本發(fā)明提供上述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造炎癥性腸疾病的治療藥中的使用。另外，本發(fā)明還提供一種炎癥性腸疾病的治療方法，其特征在于，投與有效量的上述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供有效且安全的包括潰瘍性大腸炎和克羅恩病在內(nèi)的炎癥性腸疾病的治療藥。通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽對炎癥性腸疾病那樣的慢性炎癥的治療效果，比現(xiàn)有藥劑氨基水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇制劑更加優(yōu)異，在單純的腹瀉抑制作用方面是完全不能預(yù)想的藥劑。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的醫(yī)藥中作為有效成分使用的通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽是公知化合物，關(guān)于其藥理作用，已知增強(qiáng)抗腫瘤效果的作用(國際專利公開W096/30346號公報)、抑制癌轉(zhuǎn)移的作用(國際專利公開W098/13045號公報)和減輕抗癌劑副作用的作用(日本特開2000-273044號公報)，但關(guān)于對炎癥性腸疾病的作用則完全未知。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>[式中，R1表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基或低級烷基；R2表示可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脒硫基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基或氰基取代的胍基，低級烷基脒基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-CH2N(Ra)Rb基(在此，Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基，或者Ra和Rb可以與它們所結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷環(huán))，-NH-(CH2)m-Z基(在此，Z表示氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基或氰基，m表示03的整數(shù))，-NIT(CH2)n-OH基(在此，Rc表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))，-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)，或者氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脲基或硫脲基，但是，不包括5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮。]上述通式(1)中，作為R1和R2所示的低級烷基，可以列舉碳原子數(shù)為14的直鏈或支鏈烷基，具體可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，其中特別優(yōu)選甲基。作為R2所示的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，可以列舉1_氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、1-吡咯烷基、2-吡咯啉基、3_吡咯啉基、1_吡咯基、吡唑烷基、2-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-1-基、4-吡唑啉-1-基、1-吡唑基、1-咪唑烷基、2-咪唑啉-1-基、3-咪唑啉-1-基、4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4_三唑-1-基、哌啶基、1-哌嗪基、嗎啉代、1-全氫吖庚因基和1-全氫吖辛因基等。另外，在該雜環(huán)基的環(huán)上，可以具有1個或2個取代基，作為這樣的取代基，可以列舉低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基和硝基。作為這樣的可以具有取代基的雜環(huán)基的具體例子，可以列舉1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、2-羥甲基吡咯烷-1-基、3-甲磺酰氧基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、2-亞氨基-3-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、1-吡唑烷基、2-甲基吡唑烷-1-基、4-亞氨基吡唑烷-1-基、2-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-1-基、2-甲基-3-吡唑啉-1-基、5-亞氨基-3-吡唑啉-1-基、4-吡唑啉-1-基、2-甲基-4-吡唑啉-1-基、3-亞氨基-4-吡唑啉-1-基、1-吡唑基、1-咪唑烷基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-亞氨基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-乙基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-異丙基咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、3-咪唑啉-1-基、4-咪唑啉-1-基、3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-4-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-乙基-4-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-異丙基-4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基、2-甲基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4_三唑-1-基、3-硝基-1，2，4-三唑-1-基、哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉代、1-全氫吖庚因基和1-全氫吖辛因基等，優(yōu)選1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、2-亞氨基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-乙基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-異丙基咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-乙基-4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基。R2的氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脒硫基，可以是脒基的氮原子上的3個氫原子中的13個被上述低級烷基取代的基團(tuán)，特別優(yōu)選脒硫基、N1-甲基脒硫基和NSN2-二甲基脒硫基。作為氮原子上的氫原子可以被低級烷基或氰基取代的胍基，可以是胍基的4個氫原子中的14個被上述低級烷基或氰基取代的基團(tuán)，特別優(yōu)選1-胍基、1-甲基胍基、3-甲基胍基、2，3-二甲基胍基和2-氰基-3-甲基胍基。低級烷基脒基可以是在脒基上結(jié)合有上述低級烷基的基團(tuán)，其中優(yōu)選乙脒基。作為氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，可以是氨基的2個氫原子中的1個或2個被上述低級烷基取代的基團(tuán)，其中優(yōu)選氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二乙基氨基、N-丙基氨基和N-異丙基氨基。作為-CH2N(Ra)Rb所示的基團(tuán)，優(yōu)選N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基和1-吡咯烷基甲基。作為-NH-(CH2)m-Z所示的基團(tuán)，優(yōu)選N，N-二甲基胼基、N-(2_氨基乙基)氨基、N-(2-(N,N-二甲基)氨基乙基)氨基、N-(3-氨基丙基)氨基和N-(2-氰基乙基)氨基。作為-NRe(CH2)n-OH所示的基團(tuán)，優(yōu)選N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基、N-(3_羥丙基)氨基和N-(4-羥丁基)氨基。作為-X-Y所示的基團(tuán)，優(yōu)選2-咪唑啉-2-硫基、2-咪唑啉_2_氨基、咪唑_2_硫基、1-甲基咪唑-2-硫基、1，2，4-三唑-3-硫基、嘧啶-2-硫基和苯并咪唑-2-硫基。作為氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脲基或硫脲基，優(yōu)選脲基和3-甲基硫脲基。在通式⑴中，作為R1所示的基團(tuán)，優(yōu)選氯原子、溴原子。在通式(1)中，作為R2所示的基團(tuán)，優(yōu)選可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-NRc(CH2)n-0H基(在此，Re表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))，-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4_三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)。R2更優(yōu)選可以取代有亞氨基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示低級烷基，η表示14的自然數(shù))，1，2，4_三唑-3-硫基，特別優(yōu)選1-吡咯烷基、可以取代有亞氨基的1-咪唑烷基、低級烷基氨基、-NRe(CH2)2-0Η基(在此，Re表示低級烷基)、1，2，4-三唑-3-硫基。作為R2所示的基團(tuán)中優(yōu)選的具體例子，可以列舉1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、2-亞氨基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-乙基咪唑烷-1-基、2-亞氨基-3-異丙基咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亞氨基-3-乙基-4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基、脒硫基、N1-甲基脒硫基、Ν1，N2-二甲基脒硫基、1-胍基、1-甲基胍基、3-甲基胍基、2，3-二甲基胍基和乙脒基。并且，R2特別優(yōu)選1-吡咯烷基、2-亞氨基咪唑烷-1-基、甲基氨基、Ν-(2-羥乙基)-N-甲基氨基、1，2，4-三唑-3-硫基。作為通式(1)所示的尿嘧啶衍生物，優(yōu)選R1是氯原子或溴原子，R2是1-吡咯烷基、2-亞氨基咪唑烷-1-基、甲基氨基、N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基、1，2，4-三唑-3-硫基的化合物。尿嘧啶衍生物(1)的鹽沒有特別限定，但優(yōu)選使藥學(xué)上可接受的酸或堿性化合物作用而得到的酸加成鹽和/或堿鹽。作為該酸加成鹽，例如可以例示與鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等無機(jī)酸的鹽，與草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、醋酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等有機(jī)酸的鹽，但優(yōu)選與鹽酸或?qū)妆交撬岬柠}。作為堿鹽，例如可以例示與鈉、鉀、鎂、鈣等堿金屬和堿土類金屬的鹽，與氨、甲胺、二甲胺、哌啶、環(huán)己胺、三乙胺等胺類的鹽。作為尿嘧啶衍生物⑴或其鹽的特別優(yōu)選的具體例子，可以列舉下列物質(zhì)。5-氯_6-(甲基氨基甲基)尿嘧啶(化合物(1))、5_氯-6-(l-吡咯烷基甲基)尿嘧啶(化合物⑵)、5_氯-6-((Ν-(2-羥乙基)-Ν-甲基氨基)甲基)尿嘧啶(化合物(3))、5-氯-6-(1，2，4-三唑-3-硫甲基)尿嘧啶鹽酸鹽(化合物(4))、5-氯-6-(1-(2-亞氨基咪唑烷基)甲基)尿嘧啶(化合物(5))、5_溴-6-(1-吡咯烷基甲基)尿嘧啶(化合物(6))。本發(fā)明的尿嘧啶衍生物(1)，可以以各種化合物為原料，通過例如國際專利公開W096/30346號公報中記載的方法制造。如后述實(shí)施例所示，尿嘧啶衍生物(1)或其鹽對已知作為炎癥性腸疾病模型的DSS誘發(fā)IBD模型具有極其優(yōu)異的抗炎癥作用。另外，尿嘧啶衍生物(1)或其鹽的安全性高，如果考慮現(xiàn)有的炎癥性腸疾病治療藥副作用多的問題，其作為現(xiàn)在沒有的全新的炎癥性腸疾病治療藥是有用的。另外，已知尿嘧啶衍生物(1)或其鹽是胸苷磷酸化酶抑制劑，但在實(shí)施例中使用的小鼠等嚙齒類動物的消化道中，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)胸苷磷酸化酶，很難認(rèn)為尿嘧啶衍生物(1)單純通過胸苷磷酸化酶阻礙作用而發(fā)揮炎癥性腸疾病治療效果。另外，也已知抑制由于抗癌劑引起的腹瀉的效果，但這公開的是由抗癌劑引起的細(xì)胞傷害的抑制效果，從該見解出發(fā)，完全不能預(yù)想本發(fā)明那樣的對慢性炎癥疾病的治療效果。并且，因?yàn)橐阎剀樟姿峄赣捎谧鳛镻D-ECGF的活性而誘導(dǎo)血管新生，所以有胸苷磷酸化酶抑制劑用作由于血管新生阻礙作用產(chǎn)生的癌轉(zhuǎn)移抑制劑的報告，但作為炎癥性腸疾病治療藥的有用性則是未知的。本發(fā)明的對象疾病是炎癥性腸疾病，例如，可以列舉克羅恩病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、淋巴細(xì)胞性大腸炎、通路變更后的大腸炎等，特別是克羅恩病、潰瘍性大腸炎。尿嘧啶衍生物(1)或其鹽可以分別單獨(dú)地制成各種給藥單位形態(tài)的制劑而進(jìn)行給藥。在將本發(fā)明的醫(yī)藥用作包括人在內(nèi)的哺乳動物的IBD治療劑時，可以根據(jù)治療目的制成各種藥學(xué)的給藥形態(tài)，具體可以制成片劑、包覆片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液齊、懸濁劑、乳劑等口服劑，注射劑、栓劑等非口服劑。這些給藥制劑可以使用藥學(xué)上可接受的載體等，采用該領(lǐng)域通常已知的慣用的制劑方法制劑化。在形成為片劑形態(tài)時，作為載體，例如可以使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑，水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等粘合齊IJ，干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等崩解劑，白糖、硬脂酸、可可脂、硬化油等崩解抑制劑，季銨鹽、月桂基硫酸鈉等吸收促進(jìn)劑，甘油、淀粉等保濕劑，淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠狀硅酸等吸附劑，精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。片劑還可以將根據(jù)需要施加通常的包衣后的片劑制成例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶包衣片、涂膜片、雙重片、多層片等。在成形為丸劑形態(tài)時，作為載體，例如，可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、固化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑，阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等粘合劑，昆布多糖粉末、瓊脂粉末等崩解劑等。膠囊劑按照通常方法，與上述例示的各種載體混合、填充在硬質(zhì)明膠膠囊、軟質(zhì)膠囊等中而配制。制造口服用液體制劑時，可以使用矯味齊、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯臭劑等，采用通常方法制造內(nèi)服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，作為矯味劑，可以列舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等；作為緩沖劑，可以列舉檸檬酸鈉等；作為穩(wěn)定劑，可以列舉黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。在成形為栓劑形態(tài)時，作為載體，例如可以使用聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。在制造注射劑時，優(yōu)選液劑、乳劑和懸濁劑被滅菌，而且與血液等滲，在成形為這些形態(tài)時，作為稀釋劑，例如可以使用水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。另外，此時為了配制等滲性的溶液，可以使醫(yī)藥制劑中含有足夠量的食鹽、葡萄糖或甘油，也可以配合通常的溶解助劑、緩沖劑、無痛劑等。還可以根據(jù)需要，在上述各制劑中配合著色劑、保存劑、香料、風(fēng)味劑、甜味劑等或其它醫(yī)藥品。本發(fā)明的制劑中所含的尿嘧啶衍生物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽的量沒有特別限定，可以適當(dāng)選擇，通常的制劑中均優(yōu)選為0.0170重量％左右。本發(fā)明的醫(yī)藥的給藥方法沒有特別限定，可以根據(jù)各種制劑形態(tài)、患者年齡、性別和其它條件、患者的癥狀程度等適當(dāng)決定。例如，片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸濁劑和乳劑口服給藥。注射劑可以單獨(dú)使用，或者與葡萄糖、氨基酸等通常的補(bǔ)充液混合靜脈內(nèi)給藥，還可以根據(jù)需要，單獨(dú)地在動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)給藥。栓劑可以直腸內(nèi)給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥的有效成分的給藥量可以根據(jù)用法、患者年齡、性別及其它條件、疾病的程度等適當(dāng)選擇。通常，尿嘧啶衍生物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的標(biāo)準(zhǔn)為0.011000mg/kg/天左右，優(yōu)選為0.1100mg/kg/天左右。另外，這些本發(fā)明的制劑可以分為1天1次或24次左右給藥。實(shí)施例以下，列舉實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實(shí)施例。配方例1化合物(1)25.Omg乳糖8.Omg結(jié)晶纖維素4.Omg硬脂酸鎂l.Omg滑石1.Omg玉米淀粉3.5mg羥丙基甲基纖維素2.5mg_每片45.Omg按照常規(guī)方法，以上述配合比例配制片劑。配方例2化合物(2)50.Omg乳糖85.Omg玉米淀粉100.Omg羥丙基甲基纖維素3.Omg_每包238.Omg按照常規(guī)方法，以上述配合比例配制顆粒劑。配方例3化合物(3)50.Omg乳糖24.Omg結(jié)晶纖維素13.Omg硬脂酸鎂1.Omg_每個膠囊45.Omg按照常規(guī)方法，以上述配合比例配制膠囊劑。配方例4注射劑化合物(4)50.Omg注射用蒸餾水適量_每個安瓿5mL按照常規(guī)方法，每個安瓿以上述配合比例配制注射劑。配方例5栓劑化合物(5)100.OmgWitepsolff-351400.Omg(注冊商標(biāo)，DynamitNovel公司生產(chǎn))_每個1500.Omg按照常規(guī)方法，每個以上述配合比例配制栓劑。實(shí)施例1(DSS誘發(fā)IBD模型的病態(tài)改善作用)本試驗(yàn)按照PEDIATRICRESEARCH,Vol.53，No.1，143-147，2003中記載的方法進(jìn)行。即，在第0天，將每6只小鼠(12周齡，C57BL/6NJcl,CLEAJapan,Inc.)分成1組，使得各組的平均體重均等。用精制水將葡聚糖硫酸鈉(dextransulfatesodium,以下記作DSS，和光純藥生產(chǎn))溶解，使其為2%w/v，之后用給水瓶使小鼠自由飲水7天(第1第7天)，制成潰瘍性大腸炎模型。實(shí)驗(yàn)組設(shè)定不投與藥劑組(control)、投與尿嘧啶衍生物(l)30mg/kg/天組。再設(shè)定飲用精制水代替2%DSS水溶液的無處置組。藥劑在飲用2%DSS水溶液開始前第1天開始給藥8天(第O第7天)。判斷在藥劑投與最后日的次日(第8天)，計數(shù)異常便(軟便、腹瀉、目測有無流血)的出現(xiàn)頻率。再基于下述表IWDAI得分進(jìn)行評價。[表1]DAI得分<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>1)結(jié)果在不投與藥劑組(control)中，在判斷日所有小鼠均觀察到異常便，而投與了表2中表示的尿嘧啶衍生物(1)的小鼠中，異常便的發(fā)現(xiàn)減少。從該結(jié)果可知，通過投與尿嘧啶衍生物(1)，能夠減輕DSS誘發(fā)的大腸炎。[表2]尿嘧啶衍生物對DSS誘發(fā)小鼠大腸炎的效果(通過異常便的出現(xiàn)頻率進(jìn)行評價)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>再實(shí)施利用DAI得分進(jìn)行的評價，詳細(xì)研究大腸炎的改善效果，采用表3中表示的化合物能夠確認(rèn)DAI得分的有意義的改善。[表3]尿嘧啶衍生物對DSS誘發(fā)大腸炎小鼠模型的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上結(jié)果可以判斷，尿嘧啶衍生物(1)作為炎癥性腸疾病的治療藥是有用的。權(quán)利要求一種炎癥性腸疾病的治療藥，其特征在于以下述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，式中，R1表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基或低級烷基；R2表示可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有1～3個氮原子的4～8元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脒硫基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基或氰基取代的胍基，低級烷基脒基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-CH2N(Ra)Rb基(在此，Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基，或者Ra和Rb可以與它們所結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷環(huán))，-NH-(CH2)m-Z基(在此，Z表示氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基或氰基，m表示0～3的整數(shù))，-NRc(CH2)n-OH基(在此，Rc表示氫原子或低級烷基，n表示1～4的自然數(shù))，-X-Y基(在此，X表示S或NH，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)，或者氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脲基或硫脲基，但是，不包括5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。FPA00001088639300011.tif2.如權(quán)利要求1所述的炎癥性腸疾病的治療藥，其特征在于在通式(1)中，R2是可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基；氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基；-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))；或者-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)。3.如權(quán)利要求1或2所述的炎癥性腸疾病的治療藥，其特征在于在通式(1)中，R1是氯原子或溴原子，R2是可以取代有亞氨基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基；氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基；-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示低級烷基，η表示14的自然數(shù))；或者1，2，4-三唑-3-硫基。4.如權(quán)利要求1或2所述的炎癥性腸疾病的治療藥，其特征在于在通式(1)中，R1是氯原子或溴原子，R2是可以取代有1-吡咯烷基、亞氨基的1-咪唑烷基、低級烷基氨基、-NIT(CH2)2-OH基(在此，R。表示低級烷基)或1，2，4_三唑-3-硫基。5.如權(quán)利要求14中任一項所述的炎癥性腸疾病的治療藥，其特征在于炎癥性腸疾病是潰瘍性大腸炎或克羅恩病。6.下述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造炎癥性腸疾病的治療藥中的使用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，R1表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基或低級烷基；R2表示可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脒硫基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基或氰基取代的胍基，低級烷基脒基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-CH2N(Ra)Rb基(在此，相同或不同，表示氫原子或低級烷基，或者可以與它們所結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷環(huán))，-NH-(CH2)m-Z基(在此，Z表示氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基或氰基，m表示O3的整數(shù))，-Nf(CH2)n-OH基(在此，Re表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))，-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)，或者氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脲基或硫脲基，但是，不包括5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基_2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮。7.如權(quán)利要求6所述的使用，其特征在于在通式(1)中，R2是可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基；氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基；-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))；或者-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)。8.如權(quán)利要求6或7所述的使用，其特征在于在通式(1)中，R1是氯原子或溴原子，R2是可以取代有亞氨基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基；氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基；-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示低級烷基，η表示14的自然數(shù))；或者1，2，4-三唑-3-硫基。9.如權(quán)利要求6或7所述的使用，其特征在于在通式(1)中，R1是氯原子或溴原子，R2是可以取代有1-吡咯烷基、亞氨基的1-咪唑烷基、低級烷基氨基、-NIT(CH2)2-OH基(在此，R。表示低級烷基)或1，2，4_三唑-3-硫基。10.如權(quán)利要求69中任一項所述的使用，其特征在于炎癥性腸疾病是潰瘍性大腸炎或克羅恩病。11.一種炎癥性腸疾病的治療方法，其特征在于投與有效量的下述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，R1表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基或低級烷基；R2表示可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脒硫基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基或氰基取代的胍基，低級烷基脒基，氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基，-CH2N(Ra)Rb基(在此，相同或不同，表示氫原子或低級烷基，或者可以與它們所結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷環(huán))，-NH-(CH2)m-Z基(在此，Z表示氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基或氰基，m表示03的整數(shù))，-Nf(CH2)n-OH基(在此，Re表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))，-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)，或者氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的脲基或硫脲基，但是，不包括5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基_2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于在通式(1)中，R2是可以取代有低級烷基、亞氨基、羥基、羥甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基；氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基；-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示氫原子或低級烷基，η表示14的自然數(shù))；或者-X-Y基(在此，X表示S或ΝΗ，Y表示可以取代有低級烷基的2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或2-苯并咪唑基)。13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于在通式(1)中，R1是氯原子或溴原子，R2是可以取代有亞氨基的含有13個氮原子的48元雜環(huán)基；氮原子上的氫原子可以被低級烷基取代的氨基；-NRe(CH2)n-OH基(在此，Re表示低級烷基，η表示14的自然數(shù))；或者1，2，4-三唑-3-硫基。14.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于在通式(1)中，R1是氯原子或溴原子，R2是可以取代有1-吡咯烷基、亞氨基的1-咪唑烷基、低級烷基氨基、-NIT(CH2)2-OH基(在此，R。表示低級烷基)或1，2，4_三唑-3-硫基。15.如權(quán)利要求1114中任一項所述的方法，其特征在于炎癥性腸疾病是潰瘍性大腸炎或克羅恩病。全文摘要本發(fā)明提供一種炎癥性腸疾病的治療藥，該炎癥性腸疾病的治療藥以下述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。文檔編號A61K31/513GK101820880SQ200880110930公開日2010年9月1日申請日期2008年10月10日優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日發(fā)明者中川文雄,坂本一樹申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社