專利名稱：作為葡萄糖激酶(gk)活化劑的取代苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代苯甲酰胺衍生物及其可藥用鹽、可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、前藥、代謝物和多晶型物，其可用于治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。本文中公開的化合物可用于降低血糖水平，并可增加胰島素分泌而用于治療II型糖尿病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
葡萄糖激酶(GK)，又稱為己糖激酶IV或己糖激酶D，屬于己糖激酶家族。它通過 MgATP2-來催化己糖(例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖和2-脫氧-D-葡萄糖)的磷酸化。 (Cardenas, Μ. L.等，Biochim. Biophys. Acta，1401，242-264 (1998))。就酶動力學(xué)而言，葡萄糖激酶不同于其他己糖激酶。它對葡萄糖具有正性協(xié)同性(positive co-operativity) 和低親和力。與其他己糖激酶不同，它不受其最終產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸的抑制。葡萄糖激酶主要在肝和胰腺的β細(xì)胞中表達(dá)。葡萄糖激酶表現(xiàn)出最大活性的一半時的葡萄糖濃度為8mM。其他三種己糖激酶在非常低的葡萄糖濃度下(< ImM)達(dá)到飽和。 因此，在進(jìn)食含碳水化合物的膳食之后，當(dāng)血液中葡萄糖濃度從空腹(5mM)升至餐后(約 IOmM)水平時，通過GK途徑外流的葡萄糖增加[Printz，R. G.，Magnuson, Μ. A.和Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition, H 13 卷，(R. Ε· Olson，D. Μ· Bier，和 D. B. McCormik 編)Annual Review Inc. Palo Alto，Calif，第463-496頁，1993]。十年前，這些和后續(xù)的研究結(jié)果導(dǎo)致了這一假說GK在肝細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞中作為葡萄糖傳感器而起作用。(Meglasson， Μ. D.等，Amer. J. Physiol.，246，E1-E13，1984)。最近，轉(zhuǎn)基因動物研究已證實，GK確實在全身葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用。不表達(dá)GK的動物在出生幾天內(nèi)死于嚴(yán)重的糖尿病，而GK過表達(dá)的動物的葡萄糖耐量升高 [Grupe, A.等，Cell，83，69-78，(1995) ；Ferrie, T.等，F(xiàn)ASEB J.，10，1213-1218，(1996)]。據(jù)報道GK基因存在活化和失活突變。失活突變導(dǎo)致所謂的青年人的成年發(fā)病型 2 型(M0DY2)糖尿病(Vionnet, N.，等，Nature, 356, 721-22, (1992) ；Matschinsky, F. M.， 等.J. Clin. Invest. 92，2092-98，(199 )，而活化突變導(dǎo)致嬰兒持續(xù)性高胰島素性低血糖 (PHHI) (Christesen, H. B.等，Diabetes，51，1240-46，(2002)) 這些文獻(xiàn)資料支持作為葡萄糖激酶活化劑的小分子有助于治療糖尿病(特別是II型糖尿病)這一觀念。國際(PCT)專利公開W001/44216公開了作為葡萄糖激酶活化劑的2，3_ 二取代的反式烯烴N-雜芳基或脲基(urido)丙酰胺，其在II型糖尿病的治療中增加胰島素分泌。美國專利US2003/0225286公開了乙內(nèi)酰脲化合物，其具有葡萄糖激酶活化劑的活性并可用于增加胰島素分泌而用于治療II型糖尿病。歐洲專利公開EP1305301公開了作為葡萄糖激酶活化劑的α-酰基和α-雜原子取代的苯乙酰胺。國際(PCT)專利公開 W02005/080359公開了苯甲酰胺衍生物及其作為葡萄糖激酶活化劑的用途。國際(PCT)專利公開W02005/080360公開了作為葡萄糖激酶活化劑的苯甲酰胺衍生物。國際(PCT)專利公開W02005/121110公開了在糖尿病治療中用作葡萄糖激酶活化劑的雜芳基苯甲酰胺衍生物。國際(PCT)專利公開W02006/040528公開了具有治療II型糖尿病和肥胖用途的苯
12氧基苯甲酰胺類化合物。國際(PCT)公開W02007/007042描述了在糖尿病治療中用作葡萄糖激酶活化劑的雜芳基苯甲酰胺衍生物。國際(PCT)公開W02008/050101描述了可用于治療或預(yù)防由葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥(例如2型糖尿病)的化合物。然而，這些化合物治療疾病的治療潛力尚未得到證實，所以仍然需要開發(fā)與目前的治療方案相比療效更好或相當(dāng)、副作用更小并且需更小劑量方案的更新穎藥物。在本文中，我們公開了通式(I)的新化合物，其為葡萄糖激酶活化劑并且可用于預(yù)防和治療葡萄糖激酶(GK)介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
發(fā)明概要在一個方面中，提供了通式(I)所示的新的取代苯甲酰胺衍生物及其可藥用鹽、 可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、前藥、代謝物和多晶型物，
權(quán)利要求
1.具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、前藥、代謝物和多晶型物，
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中“Het-2”選自下述環(huán)基
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C連接的雜芳基環(huán)，其在相對于所述環(huán)連接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任選地含有1或2個獨立地選自0、N和S的其它環(huán)雜原子，所述環(huán)任選地被一個或更多個R3所取代；環(huán)“Z”是被1至3個選自R3的取代基所取代的苯基；X = 0、CH2、S ;Y = 0, CH2, CR1R2, NR'.NCOR1 ；并且 R3、R1、R2、m、m、ο、ρ 以及“HET-2”如上文所定義。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C連接的雜芳基環(huán)，其在相對于所述環(huán)連接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任選地含有1或2個獨立地選自0、N和S的其它環(huán)雜原子，所述環(huán)任選地被一個或更多個R3所取代；環(huán)“Z”代表任選地被1至3個選自 R3 的取代基所取代的 “HET-3” ；X = 0、CH2, S ;Y = 0、CH2, CR1R2、NR1、NCOR1 ；并且 R3、R1、 R2、m、m、o、p以及“HET-2”如上文所定義。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C連接的雜芳基環(huán)，其在相對于所述環(huán)連接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任選地含有1或2個獨立地選自0、N和S的其它環(huán)雜原子，所述環(huán)任選地被一個或更多個R3所取代；環(huán)“Z”是被1至3個選自R3的取代基所取代的苯基；X = 0、CH2, S ;Y = 0、CH2, CR1R2、NR1、NCOR1 ；R3、R1、R2、m、m、ο 以及 ρ 如上文所定義；并且“ΗΕΤ-2”選自下述環(huán)基
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C連接的雜芳基環(huán)，其在相對于所述環(huán)連接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任選地含有1或2個獨立地選自0、N和S 的其它環(huán)雜原子，所述環(huán)任選地被一個或更多個R3所取代；環(huán)“Z”代表任選地被1至3個選自 R3 的取代基所取代的 “HET-3，，；X = 0、CH2, S ;Y = 0、CH2, CR1R2、NR1、NCOR1 ；R3、R1、R2、 m、m、o以及ρ如上文所定義；并且“HET-2”選自下述環(huán)基
7.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X= 0、CH2 ；Y = 0, CH2, CR1R2 ；環(huán)“Z”代表被1至3個選自R3的取代基所取代的苯基；并且HET-1、HET-2、R1、R2、R3、m、η、ο以及ρ 如上文所定義。
8.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R3每次出現(xiàn)時獨立地代表氫、鹵素、C(1_6)焼基、C(2_6) 烯基和芳基。
9.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R3上的取代基選自鹵素、硝基、羥基和烷氧基。
10.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1和R2每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、c(1_4)烷基和c(1_4)烷氧基。
11.前述權(quán)利要求中任一項所述的式⑴化合物，其中X= OXH2 ；Y = OXR1R2^NRi ；環(huán) “Z”為被1至3個選自R3的取代基所取代的苯基，其中R3每次出現(xiàn)時獨立地代表氫、鹵素、 C(1_6)烷基；R1和R2每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、C(1_4)烷基、C(1_4)烷氧基；m =0、1 ;n = 0、1 ;o = 0 ;p = 0、1 ；HET—2 選自下述環(huán)基
12.選自以下的化合物，及其可藥用鹽、可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、 前藥、代謝物和多晶型物3-(4- (5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4- (5-甲基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4--惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；4_(羥基甲基)-2-(3-(4-(5_甲基-1，3，4-f惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；4-(甲氧基甲基)-2-(3-(4-(5_甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4- 惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸；N- (4- (2-氨基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4- P惡二唑_2_基) 苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N- (4- (2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (4- (2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷_3_基) 甲氧基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷_3_基) 甲氧基)-N- (4- (2-嗎啉代-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；6-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)煙酸甲酯；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-(5_甲基-1，3，4-f惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N-(IH-吲唑-4-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_ 甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N-(5, 5- 二甲基-4-氧代-4，5- 二氫噻唑-2-基)-3-(4-(5_ 甲基 _1，3，4_ F惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-Ν-(1Η-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4- _惡二唑-2-基)苯氧基)-N-(5-甲基 _1，3，4_ 噻二 唑-2-基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N- (5-環(huán)丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-,惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N- (5-環(huán)丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (3-甲基-1，2，4-釋惡二唑基-5-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (3-甲基-1，2，4-P惡二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-甲基-1，2，4-螺二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-甲基-1，2，4-螺二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(4-(3-甲基-1，2，4-_惡二唑-5-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；5N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-(3-甲基-1，2，4-_惡二唑-5-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (3-乙基-1，2，4-P惡二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-乙基-1，2，4-P惡二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-乙基-1，2，4- P惡二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-異丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1，2，4 惡二唑-5-基)苯氧基)-5-((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1，2，4 惡二唑-5-基)苯氧基)-5-((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (1，2,4-,惡二唑-5-基)苯氧基)-N- (5-氟噻唑-2-基)_5_ ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-F惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-F惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3_(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-3_(4-(5-甲基-1，3，4-f惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；4-(甲氧基甲基)-2-(3-(4-(5_甲基-1，3，4--惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸；N- (4- (2-氨基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-,惡二唑-2-基) 苯氧基)-5- (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N- (4- (2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4- (2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4- (2-嗎啉代-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4--惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1_異丙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-(4-(5-甲基-1，3，4--惡二唑_2_基) 苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-乙基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；N- (5，5- 二甲基-4-氧代 _4，5- 二氫噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4--惡二 唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4- _惡二唑-2-基)苯氧基)-N-(5-甲基 _1，3，4_ 噻二 唑-2-基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N- (5-環(huán)丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-,惡二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(IH-吲唑-4-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_ 甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-1 惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；6- (3- (4- (5-甲基-1，3，4-P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- (1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)煙酸甲酯；3-(4-(5-乙基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-異丙基-1，3，4- F惡二唑-2-基)苯氧基)-5- (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4--惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4--惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4-F惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3_(4-(3-甲基-1，2，4-p惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-344-(3-甲基-1，2，4-p惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(3-甲基-1，2，4-P惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4- _惡二唑-5-基)苯氧基)-N-(5-甲基 _1，3，4_ 噻二 唑-2-基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N- (5-環(huán)丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (3-甲基-1，2，4-,惡二唑~5~基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4-1 惡二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4- _惡二唑-5-基)苯氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (4- (1H-咪唑-2-基)苯氧基)-5- (1 -甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(4,5- 二氫-IH-咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷_3_基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5- (4-(1-甲基-4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基) 苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4-氰基苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-0-( P惡唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)_5_((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-《二唑-2-基)苯氧基)_5_((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-0-(5-甲基-1，3，4- _惡二唑_2_基)苯氧基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-0-(5-甲基-1，3，4- _惡二唑_2_基)苯氧基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-,惡二唑-2-基)苯氧基甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4- F惡二唑-2-基)苯氧基甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4- F惡二唑-2-基)苯氧基)-N_(5-甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-N_(5-甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)_5_ ((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N- (4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-344-(5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)_5_((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N- (4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R) -2- (3- (4- (5-甲基-1，3，4- ’惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((2-氧代吡咯烷-3-基) 氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸乙酯；(S) -2- (3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5- ((2-氧代吡咯烷-3-基) 氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸乙酯；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4-(1, 3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-5- (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N- (5-氯噻唑-2-基)-3- (4-(1, 3- 二甲基-IH-1,2,4-三唑 ~5~ 基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-N- (5-氟噻唑-2-基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-5-(1-異丙基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)苯氧基)-N- (5，5- 二甲基 ~4~ 氧代-4， 5- 二氫噻唑-2-基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-0-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (4-(1, 3- 二甲基-IH-1,2,4-三唑 ~5~ 基)苯氧基)-N- (1H-吲唑 ~4~ 基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；9(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)_5_((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)_5_((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-乙基-1，3，4-p惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-乙基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (5-異丙基-1，3，4--惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R) -3- (4- (5-異丙基-1，3，4- #惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (5-異丙基-1，3，4- #惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R) -3- (4- (5-異丙基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (5-異丙基-1，3，4- P惡二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-544-(5-甲基_1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-5-0-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-5-0-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-544-(5-甲基_1，3，4_《二唑-2-基)苯氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-5-0-(5-甲基-1，3，4-_惡二唑-2-基)苯氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-544-(5-甲基_1，3，4-,惡.二唑-2-基)苯氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺。
13.藥物組合物，其包含治療有效量的前述權(quán)利要求中任一項所述的式(I)化合物和任選的一種或更多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
14.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其用于降低血糖水平和增加胰島素分泌而用于治療II型糖尿病。
15.一種治療II型糖尿病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的前述權(quán)利要求中任一項所述的式(I)化合物或前述權(quán)利要求中任一項所述的其藥物組合物。
16.前述權(quán)利要求中任一項所述的式(I)化合物或其藥物組合物在制備用于增加胰島素分泌而用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
17.一種用于治療II型糖尿病的醫(yī)學(xué)過程，其包括向有此需要的患者或?qū)ο笫┯弥委熡行Я康那笆鰴?quán)利要求中任一項所述的式(I)化合物或其藥物組合物。
18.前述權(quán)利要求中任一項所述的式(I)化合物或其藥物組合物，用于治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的取代苯甲酰胺衍生物及其可藥用鹽、可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、前藥、代謝物和多晶型物，其可用于治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。本文所公開的化合物可用于降低血糖水平，并可增加胰島素分泌而用于治療II型糖尿病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其用途。
文檔編號A61P3/10GK102482267SQ201080038726
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者拉詹德拉·哈魯爾, 潘卡伊·R·帕特爾, 穆庫爾·R·賈殷 申請人:卡迪拉保健有限公司