專利名稱：作為葡萄糖激酶活性劑的2-氨基吡啶類似物的制作方法
專利說明作為葡萄糖激酶活性劑的2-氨基吡啶類似物 本發(fā)明涉及新的化合物，包含該化合物的藥物組合物，制備該化合物的方法以及該化合物在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療會受益于活化葡萄糖激酶的疾病和障礙的一些葡萄糖激酶活性劑。
葡萄糖激酶(己糖激酶IV或D)為糖酵解酶，其在涉及葡萄糖利用和在肝和胰腺β細(xì)胞中的代謝的血糖調(diào)節(jié)中起著重要的作用。作為葡萄糖傳感器，葡萄糖激酶控制血漿葡萄糖水平。葡萄糖激酶在降低血漿葡萄糖水平中起著雙重作用肝細(xì)胞中葡萄糖-介導(dǎo)的酶的活化促進(jìn)肝葡萄糖更新和糖原合成，同時在胰腺β細(xì)胞中最終誘導(dǎo)胰島素分泌。這些作用均又降低血漿葡萄糖水平。
臨床證據(jù)已經(jīng)表明具有降低和增加活性的葡萄糖激酶變體分別與青年型糖尿病(diabetes of the young type，MODY2)和持續(xù)性幼年高胰島素低血糖癥(persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy，PHHI)相關(guān)。同樣，已經(jīng)報道了非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)患者具有不適宜的低的葡萄糖激酶活性。此外，在飲食性或遺傳性糖尿病動物模型中，葡萄糖激酶的過表達(dá)或者預(yù)防、改善，或逆轉(zhuǎn)了疾病中病理學(xué)癥狀的進(jìn)展。出于這些原因，制藥工業(yè)已經(jīng)在尋找活化葡萄糖激酶的化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有特定所需性質(zhì)的氨基噻唑基和氨基-1，2，4-噻二唑基取代的吡啶化合物可分別通過選擇在基團(tuán)的氮原子上各自具有特定取代基的哌啶-4-基或四氫吡啶基作為在噻唑或噻二唑環(huán)的4或3位上的取代基而獲得。
根據(jù)一方面，本發(fā)明提供通式I化合物或其鹽，
其中 R13為選自下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
n和p獨立地為1或2，其中n和p的和為2或3； B為H、F、OH或Me； M和M1獨立地為H、F或Me； M2為H或Me； A為C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)、(1-6C)氟烷基或(1-6C烷基)OH； Ra為H、CF3、(3-6C環(huán)烷基)、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2； Rb為(1-6C烷基)； Rc為H或(1-6C烷基)； Rd為H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH； Re為H或(1-6C烷基)； Rf為H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)-N-(1-6C烷基)2； L為O或S； D2為N或CH； R2為Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、任選被OH取代的環(huán)戊基，或N-烷基-吡啶酮-5-基； Ar1為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2、C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1、OR8和C(＝O)OR8； hetAr1為具有1-3個環(huán)氮原子的5-6元雜芳基，且任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3； hetArc為具有1-2個環(huán)氮原子的部分不飽和的5，5、5，6或6，6雙環(huán)體系，且任選具有環(huán)氧原子； hetAr3為具有1-3個環(huán)氮原子的9-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； R3為SR6、Br、Cl、CF3或OR6； R6為芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2， 或R6為多羥基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4個OH取代的(5-6C)環(huán)烷基； R11和R12獨立地為H、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OH或CF3； Ar5為苯基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Cl、Br、I和(1-6C烷基)； hetAr4為具有1-2個環(huán)氮原子的5-6元雜芳基； 每個R8獨立地為H或C1-C6烷基； R9為H、OMe、-CO2Me、哌啶-4-基或N-酰基哌啶-4-基； hetAra為具有1-4個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)或具有1-2個獨立地選自N和S原子的5-元環(huán)； hetArb為具有2-6個獨立地選自N、S和O原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán)(條件是該環(huán)不含O-O鍵)；以及 hetCyc1和hetCyc2獨立地為具有1-2個獨立地選自N和O環(huán)雜原子的5-7元雜環(huán)。
在式I的某些實施方案中，A為C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO)3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH。
式I化合物包括下列化合物，其中 R13為選自下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
n和p獨立地為1或2，其中n和p的和為2或3； B為H、F、OH或Me； M和M1獨立地為H、F或Me； M2為H或Me； A為C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)、(1-6C)氟烷基或(1-6C烷基)OH； Ra為H、CF3、(3-6C環(huán)烷基)、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2； Rb為(1-6C烷基)； Rc為H或(1-6C烷基)； Rd為H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH； Re為H或(1-6C烷基)； Rf為H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)-N-(1-6C烷基)2； L為O或S； D2為N或CH； R2為Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、任選被OH取代的環(huán)戊基，或N-烷基-吡啶酮-5-基； Ar1為苯基或萘基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、OH、F、Br、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1； hetAr1為具有1-3個環(huán)氮原子的5-6元雜芳基，且任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3； hetArc為具有1-2個環(huán)氮原子的部分不飽和的5，5、5，6或6，6雙環(huán)體系，且任選具有環(huán)氧原子； hetAr3為具有1-3個環(huán)氮原子的9-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； R3為SR6、Br、Cl、CF3或OR6； R6為芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2， 或R6為多羥基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4個OH取代的(5-6C)環(huán)烷基； R11和R12獨立地為H、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OH或CF3； Ar5為苯基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Cl、Br、I和(1-6C烷基)； hetAr4為具有1-2個環(huán)氮原子的5-6元雜芳基； 每個R8獨立地為H或C1-C6烷基； R9為H、OMe、-CO2Me、哌啶-4-基或N-?；哙?4-基； hetAra為具有1-4個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)或具有1-2個獨立地選自N和S原子的5-元環(huán)； hetArb為具有2-6個獨立地選自N、S和O原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán)(條件是該環(huán)不含O-O鍵)；以及 hetCyc1和hetCyc2獨立地為具有1-2個獨立地選自N和O環(huán)雜原子的5-7元雜環(huán)。
式I化合物還包括下列化合物，其中 R13為
A為C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、(C＝O)NH(C1-C6烷基)、C(＝O)N(C1-C6烷基)2、C(＝O)CH(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、SO2(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)2或C(O)CH(CH3)OH； L為O； D2為N或CH； R2為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br和CF3； R3為SR6； R6為芳基、hetAra或hetArb，其中R6為任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8和C(＝O)OR8； R8為C1-C6烷基； hetAra為具有1-4個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)；以及 hetArb為具有2-6個獨立地選自N、S和O原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán)(條件是該環(huán)不含O-O鍵)。
在此使用的術(shù)語″(1-6C)烷基″和″(1-3C)烷基″分別指的是1-6個碳原子或1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烴基，其中該烷基基團(tuán)可任選獨立地被一個或多個下面描述的取代基所取代。實例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基，和3，3-二甲基-2-丁基。
在一個實施方案中，R13為具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
在一個實施方案中，R13為具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
在一個實施方案中，R13為具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
在一個實施方案中，R13為具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
在一個實施方案中，R13為具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
在一個實施方案中，R13為具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
關(guān)于式I的A基團(tuán)，在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra。
在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra，其中Ra為H，亦即，A為C(＝O)H。
在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra，其中Ra為CF3，亦即，A為C(＝O)CF3。
在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra，其中Ra為(1-6C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基。在具體實施方案中，A為C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2或C(＝O)環(huán)丙基。
在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra，其中Ra為(1-6C烷基)OH。對于A基團(tuán)尤其包括C(＝O)CH2OH和C(＝O)CH(CH3)OH。
在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra，其中Ra為(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)。對于A基團(tuán)尤其為C(＝O)CH2OCH3。
在某些實施方案中，A為C(＝O)Ra，其中Ra為-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2。對于A基團(tuán)尤其包括C(＝O)CH2NMe2和C(＝O)CH2NH2。
在一個實施方案中，A為C(＝O)ORb。對于A基團(tuán)尤其包括CO2C(CH3)3、CO2CH(CH3)2和C(＝O)CH2CH3。
在某些實施方案中，A選自C(＝O)H、C(＝O)CF3、C(＝O)-環(huán)丙基、C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2、C(＝O)CH(CH3)OH、C(＝O)CH2OCH3、C(＝O)CH2NH2和C(＝O)CH2NMe2。
在某些實施方案中，A選自CO2C(CH3)3和CO2CH(CH3)2。
在一個實施方案中，A為C(＝O)NRcRd。在一個實施方案中，Rc為氫。在另一實施方案中，Rc為(1-6C烷基)，例如甲基或乙基。在一個實施方案中，Rd為H。在另一實施方案中，Rd為(1-6C烷基)，例如甲基、乙基或丙基。在另一實施方案中，Rd為(1-6C烷基)OH，例如CH2OH或CH2CH2OH。對于A基團(tuán)尤其包括C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2和C(＝O)NHCH2CH2OH。
在某些實施方案中，A為C(＝O)NH2。
在某些實施方案中，A為C(＝O)NMe2或C(＝O)NHCH2CH3。
在一個實施方案中，A為SO3H。
在一個實施方案中，A為SO2NReRf。在一個實施方案中，Re為氫。在另一實施方案中，Re為(1-6C烷基)，例如甲基。在一個實施方案中，Rf為H。在另一實施方案中，Rf為(1-6C烷基)，例如甲基。在另一實施方案中，Rf為(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2，例如(1-6C烷基)NMe2，例如CH2CH2NMe2。對于A基團(tuán)尤其包括SO2NH2、SO2NMe2和SO2NH(CH2)2N(CH3)2。對于A另一個具體的實例為SO2NHCH2CH3。
在一個實施方案中，A為SO2(1-6C烷基)。A具體實施方案為SO2Me。
在一個實施方案中，A為(1-6C)烷基。對于A基團(tuán)尤其包括甲基和乙基。
在一個實施方案中，A為(1-6C烷基)OH。A具體實例為(CH2)2OH。
在一個實施方案中，A選自C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me、SO2NH2和C(O)CH(CH3)OH。
在某些實施方案中，A為C(＝O)(C1-C6烷基)。在具體實施方案中，A為C(＝O)CH3。
在某些實施方案中，A為C(＝O)NH2。
在某些實施方案中，A為C(＝O)NMe2。
在某些實施方案中，A為C(＝O)CH2NMe2。
在某些實施方案中，A為SO2Me。
在某些實施方案中，A為SO2NH2。
在某些實施方案中，A為C(O)CH(CH3)OH。
關(guān)于式I的B基團(tuán)，在一個實施方案中，B為氫。
在另一實施方案中，B為甲基。
在另一實施方案中，B為F。
在另一實施方案中，B為OH。
關(guān)于式I的M基團(tuán)，在一個實施方案中M為氫。
在另一實施方案中，M為甲基。
在另一實施方案中，M為F。
關(guān)于式I的M1基團(tuán)，在一個實施方案中M1為氫。
在另一實施方案中，M1為甲基。
在另一實施方案中，M1為F。
關(guān)于式I的M2基團(tuán)，在一個實施方案中M2為氫。
在另一實施方案中，M2為甲基。
特別提及的為具有下列結(jié)構(gòu)的R13

關(guān)于式I的R2基團(tuán)，在一個實施方案中，R2為Ar1，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2、C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1、OR8和C(＝O)OR8。
在一個實施方案中，R2為芳基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1。
hetCyc1的實例包括具有1-2個獨立地選自N和O的環(huán)雜原子的5-7元雜環(huán)，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基環(huán)。
在某些實施方案中，R2為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8和C(＝O)OR8。
在其它實施方案中，R2為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br和CF3。
在一個實施方案中，R2為苯基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Br、Cl、Me、CF3、CN、SO2Me和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(Me)2。
R2的其它實例包括苯基，其任選被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Br和CF3。
在某些實施方案中，R2為萘基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Br、Cl、Me、CF3、CN、SO2Me和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(Me)2。
R2的示例性的實施方案包括，但不限于，下列結(jié)構(gòu)
R2的其它實例包括下列結(jié)構(gòu)
在一個實施方案中，R2為hetAr1。
在一個實施方案中，hetAr1為未被取代的。在另一實施方案中，hetAr1被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3。
在一個實施方案中，hetAr1為任選取代的具有1-2個環(huán)氮原子的6-元雜芳基。hetAr1的實例包括未被取代的或取代的吡啶基、吡嗪基和噠嗪基基團(tuán)。在某些實施方案中，該6-元hetAr1為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代甲基、乙基、異丙基、氯、CF3、CH2OH和CH2CH2OH。實例包括吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、異丙基吡啶基、氯吡啶基，三氟甲基吡啶基、羥基甲基吡啶基、羥基乙基吡啶基、甲基吡嗪基和甲基噠嗪基。
對于hetAr1尤其包括下列結(jié)構(gòu)

在另一實施方案中，hetAr1為任選取代的具有1-2個環(huán)氮原子的5-元雜芳基。實例為吡唑基，其為未被取代的或被一個或多個(1-6C烷基)基團(tuán)，例如被一個或多個甲基所取代。
在另一實施方案中，hetAr1為任選取代的具有1-3個環(huán)氮原子的5-元雜芳基。實例包括吡唑基，咪唑基和三唑基。在某些實施方案中，該5-元hetAr1為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C烷基)、CF3、Cl或(1-3C烷基)OH，例如被一個或多個獨立地選自甲基、乙基、異丙基、CF3、CH2OH和CH2CH2OH所取代。
對于hetAr1尤其包括下列結(jié)構(gòu)
hetAr1的其它實例包括下列結(jié)構(gòu)
在某些實施方案中，R2為hetArc，其中herArc為部分不飽和的具有1-2個環(huán)氮原子且任選具有環(huán)氧原子的5，5、5，6或6，6雙環(huán)體系。此類環(huán)體系的實例包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶基、2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶基、2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶基、2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶基、3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基、3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基、3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并[d]咪唑基和1，4，5，6-四氫環(huán)戊二烯并[d]咪唑基環(huán)。hetArc的特別實例包括下列結(jié)構(gòu)
在某些實施方案中，R2為hetAr3，其中herAr3為具有1-3個環(huán)氮原子的9-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。此類環(huán)體系的實例包括[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基環(huán)。hetAr3具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
hetAr3的其它實例為下列結(jié)構(gòu)
在一個實施方案中，R2為環(huán)戊基。在另一實施方案中，R2為被OH取代的環(huán)戊基。
在一個實施方案中，R2為1-甲基吡啶-2(1H)-酮-5-基。
關(guān)于式I的R3基團(tuán)，在某些實施方案中，R3為SR6，其中R6為芳基。
在某些實施方案中，由R6表示的芳基為未被取代的。在其它實施方案中，該芳基被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2。在某些實施方案中，該芳基被一個或兩個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Cl、(1-6C)烷基、CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。hetCyc2的實例包括具有獨立地選自N和O的1-2個環(huán)雜原子的5-7元雜環(huán)，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基環(huán)。
在其它實施方案中，該芳基被一個或兩個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。
在具體的實施方案中，該芳基為任選取代的苯基。
當(dāng)由-S-芳基表示時，R3的示例性的實施方案包括苯基硫基、(氯苯基)硫基、(氟苯基)硫基、(甲基苯基)硫基、(三氟甲基苯基)硫基、(二甲基苯基)硫基、(氰基三氟甲基苯基)硫基、(氰基苯基)硫基和(甲氧基苯基)硫基。
當(dāng)由S-芳基表示時，R3的具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
當(dāng)由S-芳基表示時，R3的其它實例包括下列結(jié)構(gòu)
在式I的另一實施方案中，R3為SR6，其中R6為hetAra，且hetAra為任選取代的具有1-4個氮原子或具有1-2個獨立地選自N和S的原子的5-6元雜芳基環(huán)。
在式I的某些實施方案中，R3為SR6，其中R6為hetAra，且hetAra為具有1-4個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)。在具體實例中，hetAra為具有1-2個氮原子的5-6元環(huán)。實例包括吡啶基和嘧啶基環(huán)。
在其它實施方案中，hetAra為具有1-3個環(huán)氮原子的5-元環(huán)。實例包括吡咯基、咪唑基和三唑基環(huán)。在其它實施方案中，hetAra為噻唑基環(huán)。
在某些實施方案中，hetAra為未被取代的。在其它實施方案中，hetAra被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2。
對于hetAra的取代基的具體實例包括甲基、Cl、CF3、CN、OCH(Me)2、OMe、CO2H、CO2Me、CO2Et和C(＝O)NH(CH2)2NMe2。
在其它實施方案中，hetAra被一個或兩個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代Cl、CN、-O(C1-C6烷基)、C(＝O)O(C1-C6烷基)和CF3。
當(dāng)由S-hetAra表示時，R3的具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
當(dāng)由S-hetAra表示時，R3的其它實例包括下列結(jié)構(gòu)
當(dāng)由S-hetAra表示時，R3的其它實例包括下列結(jié)構(gòu)
在式I的某些實施方案中，R3為SR6，其中R6為hetArb且hetArb為具有2-6個獨立地選自N、S和O的雜原子的9-10元雙環(huán)雜芳香環(huán)(條件是該環(huán)不含O-O鍵)。在具體的實施方案中，hetArb為具有2-3個獨立地選自N、S和O的雜原子的9-10元雙環(huán)雜芳香環(huán)。實例包括5，6和6，6稠合的雜芳基環(huán)。具體的實例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、異噁唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基環(huán)。
hetArb的其它實例包括咪唑并吡啶環(huán)。
在某些實施方案中，hetArb為未被取代的。在某些實施方案中，hetArb被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2。在具體的實施方案中，herAra為任選被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代Br、Cl、C1-C6烷基和OR8。具體的取代基包括Br、Cl、Me和OMe。
在其它實施方案中，hetArb被一個或兩個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代Br、Cl和C1-C6烷基。
當(dāng)由S-hetArb表示時，R3的具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
當(dāng)由S-hetArb表示時，R3的其它實例包括下列結(jié)構(gòu)
在某些實施方案中，R3為SR6，其中R6為(1-6C烷基)OH或多羥基-取代的(1-6C烷基)。多羥基-取代的烷基的實例包括被2-3個羥基取代的1-6C烷基。R3的具體實例包括具有下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
在某些實施方案中，R3為SR6，其中R6為被1-4個OH(例如1-2個OH)取代的(5-6C)環(huán)烷基。
在式I的另一實施方案中，R3為SR6，其中R6為CH(R11)-Ar5。在某些實施方案中，R11為H。在某些實施方案中，R11為(1-6C)烷基，例如(1-3C烷基)，例如甲基。R11的具體實例為甲基。在某些實施方案中，R11為(1-6C烷基)OH。在某些實施方案中，R11為CH2OH。在某些實施方案中，Ar5為未被取代的苯基。在其它實施方案中，Ar5為苯基，其被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Cl、Br和(1-6C)烷基。當(dāng)由S-CH(R11)-Ar5表示時，R3的具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
在式I的另一實施方案中，R3為SR6，其中R6為CH(R12)-hetAr4。在某些實施方案中，R12為H。在某些實施方案中，R12為(1-6C)烷基，例如(1-3C烷基)，例如甲基。R12的具體實例為甲基。在某些實施方案中，R12為(1-6C烷基)OH。在某些實施方案中，R12為CH2OH。在某些實施方案中，hetAr4為吡啶基。在其它實施方案中，hetAr4為嘧啶基。當(dāng)由S-CH(R12)-hetAr4表示時，R3的具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
在某些實施方案中，R3為SR6，其中R6為(1-6C烷基)R9。在式I的其它實施方案中，R3為SR6，其中R6為(1-3C烷基)R9。具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
在某些實施方案中，R3為OR6。
在某些實施方案中，R3為OR6，其中R6為芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2。
在式I的其它實施方案中，R3為OR6且R6為芳基。在某些實施方案中，該芳基為未被取代的苯基。在其它實施方案中，該芳基為苯基，其被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Cl、Br、I、(1-6C烷基)和(1-6C烷基)OH。在某些實施方案中，該苯基任選被Cl或CH2OH取代。當(dāng)由OR6表示時，R3的具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
在式I的其它實施方案中，R3為OR6且R6為hetAra或hetArb。在某些實施方案中，hetAra為具有1-2個環(huán)氮原子的6-元雜芳基，例如吡啶基。在某些實施方案中，該hetAra為未被取代的。在其它實施方案中，hetAra被一個或多個獨立地選自(1-6C)烷基(例如一個或多個甲基)的基團(tuán)所取代。具體實例包括下列結(jié)構(gòu)
在某些實施方案中，R3為OR6，其中R6為多羥基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4個OH取代的(5-6C)環(huán)烷基，其中所述R9、R11、Ar5、R12和hetAr4如上所定義。
在某些實施方案中，R3為OR6，其中R6為(1-6C烷基)R9。在具體的實施方案中，R6為OMe。
在式I的某些實施方案中，R3為Br。
在式I的某些實施方案中，R3為Cl。
在式I的某些實施方案中，R3為CF3。
在式I的一個實施方案中，L為O。
在式I的一個實施方案中，L為S。
在式I的一個實施方案中，D2為CH。
在式I的一個實施方案中，D2為N。
式I化合物也包括式Id化合物及其鹽，
其中 R13為
A為C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me或SO2NH2； D2為N或CH； R2為任選被F取代的苯基；和 R3選自
在式Id的某些實施方案中，A為C(＝O)(C1-C6烷基)。
在式Id的某些實施方案中，A為C(＝O)NH2。
在式Id的某些實施方案中，A為C(＝O)NMe2。
在式Id的某些實施方案中，A為C(＝O)CH2NMe2。
在式Id的某些實施方案中，A為SO2Me。
在式Id的某些實施方案中，A為SO2NH2。
在式Id的某些實施方案中，D2為N。
在式Id的某些實施方案中，D2為CH。
在式Id的某些實施方案中，R2為苯基 在式Id的某些實施方案中，R2為氟苯基。
在式Id的某些實施方案中，R3為
在式Id的某些實施方案中，R3為
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Id化合物具有改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)，如增加的暴露量(exposure)(即，隨時間母體化合物在血中的濃度增加)。
可以理解的是，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物可含有一個或多個不對稱中心，且因此可以以異構(gòu)體的混合物(如外消旋混合物)的形式，或以對映異構(gòu)純的形式制備并分離。
進(jìn)一步可以理解的是，式I化合物或它們的鹽可以以溶劑合物的形式分離，且相應(yīng)地任何此類溶劑合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I化合物包括其藥學(xué)可接受的鹽。此外，式I化合物也包括此類化合物的其它鹽，其不必須是藥學(xué)可接受的鹽，且其可用作制備和/或純化式I化合物和/或分離式I化合物的對映異構(gòu)體的中間體。
本發(fā)明的化合物可通過合成路線合成，其包括那些類似于在化學(xué)領(lǐng)域中公知的方法，特別是根據(jù)含于本文中的描述的方法。起始原料通常為從商業(yè)來源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)購得或利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法方便地制備(例如，通過大體上描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊，的方法制備)。
出于示例性的目的，反應(yīng)方程式A-Q顯示了制備本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的通用方法。對于單個反應(yīng)步驟的更加詳細(xì)的說明，參見下面的實施例。
反應(yīng)方程式A
反應(yīng)方程式A顯示了制備式I的化合物(3A)的方法。為了制備化合物(3A)，2-氨基雜環(huán)(1)與苯甲酰基異硫氰酸酯反應(yīng)，得到苯甲?；螂逯虚g體，將其使用堿如(但不限于)碳酸鉀于適宜的溶劑如(但不限于)乙醇中水解得到硫脲(2)。或者，氨基雜環(huán)(1)可使用無機(jī)異硫氰酸鹽或異硫氰酸銨，例如，Meckler’s步驟，在酸的存在下處理，以一步得到硫脲(2)。硫脲(2)使用α-鹵代酮R13COCH2X，其中X＝OTs、Cl、Br、I或NR3(其中R＝C1-C6烷基)，于適宜的堿如三乙胺、Hunig堿、DBU、堿性碳酸鹽(alkali carbonate)、氫氧化鈉等以及適宜的溶劑如乙醇中處理，得到噻唑(3A)。若需要，α-鹵代酮R13COCH2X不能商購得到，其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備。實例包括，但不限于，商購或便利合成的甲基酮的溴化(Tetrahedron(1970)5611-5615；Organic Synthesis(1946)13-15；Tetrahedron(1990)2943-2964)，酰氯的重氮甲烷處理、1-氯-2-烷醇的氧化、硅烯醇醚的溴化，或β-酮酯的鹵化反應(yīng)接著脫羧反應(yīng)。
反應(yīng)方程式B
反應(yīng)方程式B顯示了制備式I化合物的替代性方法。根據(jù)反應(yīng)方程式B，羥基化的雜芳基鹵化物(5)(如果不能商購得到)可從雜芳基鹵化物(4)通過1)使用LDA或其它適宜的堿的鄰位金屬化作用；2)通過與B(OR)3反應(yīng)將陰離子轉(zhuǎn)化為硼酸酯；和3)使用適宜的氧化劑如N-甲基嗎啉氧化物或過氧化氫氧化硼酸酯。鄰位金屬化的物質(zhì)也可使用(TMSO)2淬滅，通過直接酸性后處理得到羥基化的物質(zhì)(5)。該羥基化的雜芳香化合物(5)可使用R2X在堿如(但不限于)碳酸銫或氫化鈉的存在下，并在適宜的溶劑如(但不限于)DMF中烷基化，得到化合物(6)?；衔?6)可通過下列方法轉(zhuǎn)化為化合物(7)通過Hartwig等人的方法(例如，通過類似的該轉(zhuǎn)化的實例，參見Organic Letters(2001)2729-2732)，或通過使用Pd催化劑和二苯甲酮亞胺處理，或通過在氨(或NH2PG，其中PG為保護(hù)基團(tuán))的存在下加熱。
化合物(7)可通過與鹵素-取代的噻唑或鹵素-取代的噻二唑在堿催化劑或金屬(例如，銅或鈀)催化劑存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I的化合物(3)。或者，化合物(6)可通過用氨基-取代的噻唑或氨基-取代的噻二唑通過堿催化或通過銅或鈀催化處理直接轉(zhuǎn)化為式I的化合物(3)；即，Buchwald反應(yīng)。
反應(yīng)方程式C
反應(yīng)方程式C顯示了分別制備2-氨基噻唑和2-鹵代噻唑中間體(8)和(9)的方法，其適于如在反應(yīng)方程式B中所示的制備式I化合物。根據(jù)反應(yīng)方程式C，α-鹵代酮R13COCH2X可使用硫脲在適宜的堿如碳酸鉀或三乙胺的存在下于適宜的溶劑如DMF或乙醇中處理，得到氨基噻唑(8)。該氨基噻唑(8)可通過很多方法包括(但不限于)使用于酸中的亞硝酸鈉或或異丁基腈處理轉(zhuǎn)化為重氮鹽中間體。原位重氮鹽使用Cu(X1)2(X1＝Cl或Br)或HBr的處理得到相應(yīng)的2-鹵代噻唑(9)?；蛘?，利用Hantzsch合成方法，α-鹵代酮R13COCH2X可首先用KSCN處理，然后用HX(其中X為Cl或Br)處理，得到2-鹵代噻唑(9)。該2-鹵代噻唑化合物(8)和(9)可通過反應(yīng)方程式B中所示的方法轉(zhuǎn)化為化合物(3A)。
反應(yīng)方程式D
反應(yīng)方程式D分別顯示了制備5-氨基-1，2，4-噻二唑和5-氯-1，2，4-噻二唑中間體(15)和(16)的方法，其適于如在反應(yīng)方程式B中所示的制備式I化合物。根據(jù)反應(yīng)方程式D，伯酰胺(14)可通過在適宜的溶劑如甲醇或乙醇中與KSCN加熱轉(zhuǎn)化為5-氨基-1，2，4噻二唑(15)(Adv.Heterocycl.Chem.，(1982)32，285)。形成化合物(15)的重氮鹽，接著使用CuCl2原位處理重氮鹽得到相應(yīng)的5-氯-1，2，4-噻二唑(16)。相應(yīng)的溴衍生物也可通過使用CuBr2而合成?；蛘?，脒(17)與全氯甲硫醇反應(yīng)，得到5-氯-1，2，4-噻二唑(16)(Bioorg.Med.Chem.，(2003)11，5529-5537)。中間體(15)和(16)可通過反應(yīng)方程式B中所示的方法轉(zhuǎn)化為式I的化合物(3C)。
反應(yīng)方程式E
反應(yīng)方程式E顯示了制備式I的化合物(3G)的替代方法。根據(jù)反應(yīng)方程式E，鹵素-取代的雜環(huán)(28)(通過反應(yīng)方程式A或B的方法制備)(其中X1為Cl，Br或I)首先使用適宜量的甲基鋰溶液處理以除去可交換的質(zhì)子，且然后使用烷基鋰試劑如n-BuLi、仲丁基或叔丁基鋰，或Grignard試劑如i-PrMg-鹵化物轉(zhuǎn)金屬化。然后將得到的陰離子使用親電試劑淬滅，得到化合物(3G)。
反應(yīng)方程式F
反應(yīng)方程式F顯示了從鹵素取代的雜環(huán)(28)制備式I的化合物(3H)。根據(jù)反應(yīng)方程式F，該鹵素-取代的雜環(huán)(28)，通過反應(yīng)方程式A或B的方法制備，可通過幾個步驟之一轉(zhuǎn)化為硫醇(29)。根據(jù)一種方法，該鹵素-取代的雜環(huán)(28)首先使用適宜量的甲基鋰溶液處理以除去可交換的質(zhì)子，且然后使用烷基鋰試劑如n-BuLi、仲丁基或叔丁基鋰，或Grignard試劑如i-PrMg-鹵化物轉(zhuǎn)金屬化。然后將得到的陰離子使用元素硫淬滅，形成相應(yīng)的巰基-取代的化合物(29)?；蛘撸u化物(28)可在Pd-催化的條件下利用三異丙基硅烷硫醇鉀(potassium triisopropylsilanethiolate)轉(zhuǎn)化為硫醇(29)(Tetrahedron Letters(1994)3225-3226)。硫醇可與多種親電試劑利用標(biāo)準(zhǔn)條件反應(yīng)，得到相應(yīng)的式I的醚(3H)。適宜的親電試劑包括，但不限于，活化的雜芳基鹵化物如，但不限于，2-氟氰基苯、4-氟氰基苯、2-氟硝基苯、4-氟硝基苯、2-氯-4-硝基吡啶、2-鹵代吡啶、2-鹵代嘧啶、4-鹵代嘧啶、芳基鹵化物和雜芳基鹵化物。
反應(yīng)方程式G
反應(yīng)方程式G顯示了將連接基L(其中L為O)加入至核雜環(huán)，得到其中R3為Br的式I的化合物(3I)。根據(jù)反應(yīng)方程式G，2-氨基-3，5-二溴吡嗪(30)與R2LH(其中L為O或S)在適宜的堿如K2CO3或NaH的存在下于適宜的溶劑如DMF或乙醇中反應(yīng)，區(qū)域選擇性地得到化合物(31)?；衔?31)可通過反應(yīng)方程式A或B的方法轉(zhuǎn)化為式I的化合物(3I)?；衔?3I)可通過反應(yīng)方程式E或F中所示的方法轉(zhuǎn)化為其它的5-取代的式I的化合物。
反應(yīng)方程式H
反應(yīng)方程式H顯示了將連接基OR2加入至核雜環(huán)得到式I的化合物(3)的替代方法。根據(jù)反應(yīng)方程式H，芐基醚(32)，通過反應(yīng)方程式A或B的方法制備，可轉(zhuǎn)化為羥基取代的雜環(huán)(33)，例如通過使用強酸(例如，6N HCl)水解或通過氫化(例如，H2或甲酸銨在金屬催化劑的存在下)。羥基化雜環(huán)(33)使用R2X(其中X＝F、Cl、Br、I或NR3(其中R為C1-C6烷基))在堿如(但不限于)碳酸銫的存在下，于適宜的溶劑如(但不限于)DMF中，或通過銅或鈀催化(即，Ullman反應(yīng))烷基化，得到式I的化合物(3)。
反應(yīng)方程式I
反應(yīng)方程式I顯示了制備式I的化合物(3L)的替代方法。根據(jù)反應(yīng)方程式I，該2-氨基吡啶(38)使用適宜的溴化試劑如NBS或溴區(qū)域選擇性地溴化，得到化合物(39)。該溴化的化合物可通過與R2LH(其中L為O)，在適宜的堿如碳酸銫、氫化鈉或三乙胺的存在下，在金屬催化劑(即，CuI或Pd2dba3)存在下，于適宜的溶劑如DMSO或DMF中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(40)。該氯化的產(chǎn)物(40)可通過反應(yīng)方程式A或B的方法轉(zhuǎn)化為化合物(41)?；衔?41)可通過反應(yīng)方程式E或F的方法轉(zhuǎn)化為5-取代的式I的化合物(3L)?；蛘撸撀然?-氨基吡啶(40)可通過反應(yīng)方程式E或F的方法轉(zhuǎn)化為5-取代的化合物(42)，其然后可將噻唑基或噻二唑基基團(tuán)通過反應(yīng)方程式A或B的方法加至化合物(42)，得到化合物(3L)。
反應(yīng)方程式J
反應(yīng)方程式J顯示了制備式I的化合物(3L)的替代性方法。根據(jù)反應(yīng)方程式J，化合物(43)與R2LH(其中L為O)在適宜的堿如碳酸銫或氫化鈉存在下使用或不使用金屬催化劑(即，Pd2dba3或CuI)于DMSO或DMF中反應(yīng)，得到其中L為O的化合物(44)。
然后2-氨基吡啶(44)使用適宜的溴化試劑如NBS或溴區(qū)域選擇性溴化，得到化合物(45)。溴化的產(chǎn)物(45)可通過反應(yīng)方程式A或B的方法轉(zhuǎn)化為化合物(46)?；衔?46)可通過反應(yīng)方程式E或F的方法轉(zhuǎn)化為5-取代的式I的化合物(3L)。或者，溴化的2-氨基吡啶(45)可通過反應(yīng)方程式E或F的方法轉(zhuǎn)化為5-取代的化合物(47)，且然后噻唑基或噻二唑基基團(tuán)可通過反應(yīng)方程式A或B的方法加入至化合物(47)，得到化合物(3L)。
反應(yīng)方程式K
反應(yīng)方程式K顯示了制備式I的化合物(3L)的替代性方法。根據(jù)反應(yīng)方程式K，化合物(48)(如果不能商購得到，其可以從商購的氨基吡啶通過區(qū)域選擇性溴化而制備)在適宜的堿如碳酸銫或氫化鈉存在下且使用或不使用金屬催化劑(例如，Pd2dba3或CuI)于DMSO或DMF中的反應(yīng)，通過下列方法得到化合物(49)，如利用R6SH的原位取代(ipso replacement)反應(yīng)；Buchwald硫醚形成(使用R6SH)，等，根據(jù)文獻(xiàn)中公知的步驟。該2-氨基吡啶(49)然后使用適宜的溴化試劑如NBS或溴區(qū)域選擇性溴化，得到化合物(50)。溴化的產(chǎn)物(50)可通過反應(yīng)方程式A或B的方法轉(zhuǎn)化為化合物(51)?；衔?51)可通過Buchwald醚形成(使用R2OH)轉(zhuǎn)化為5-取代的式I的化合物(3L)?；蛘撸寤?-氨基吡啶(50)可首先通過Buchwald化學(xué)轉(zhuǎn)化為化合物(52)，且化合物(52)可通過反應(yīng)方程式A或B的方法轉(zhuǎn)化為化合物(3L)。
反應(yīng)方程式L
反應(yīng)方程式L顯示了制備式I的化合物(3L)的替代性方法?；衔?53)使用R2X在適宜的堿如碳酸銫或氫化鈉存在下處理，使用或不使用金屬催化劑，得到化合物54。隨后，化合物(54)可區(qū)域選擇性溴化，得到化合物(55)。該化合物可通過描述于反應(yīng)方程式E或F中的方法轉(zhuǎn)化為化合物(56)?；衔?56)然后通過描述于反應(yīng)方程式A或B中的步驟轉(zhuǎn)化為化合物(3L)?；蛘?，化合物(55)可通過描述于反應(yīng)方程式A或B中的步驟轉(zhuǎn)化為化合物(57)，其然后通過描述于反應(yīng)方程式E或F中的步驟轉(zhuǎn)化為化合物(3L)。
反應(yīng)方程式M
反應(yīng)方程式M顯示了制備式3C化合物(其中D2為N)的替代性方法。由醛(79)形成肟(80)，使用N-氯代琥珀酰亞胺于適宜溶劑如DMF中的氯化反應(yīng)，得到化合物(81)。化合物(81)使用具有式R′SO2Cl(其中R′為C1-C6烷基(例如，甲基，或任選被C1-C6烷基取代的芳基(例如，甲苯基))的磺酰氯在堿如但不限于三乙胺的存在下磺酰化，得到化合物(82)(參見，例如，Gibbons，L.美國專利3,983,246)?；衔?82)與硫氰酸鹽(如NaNCS)于適宜的溶劑(如乙腈)中，并在堿如但不限于吡啶的存在下反應(yīng)，得到活化的中間體(83)(參見，例如，Takeuchi，K.，JP 2001081084)。中間體(83)可與合適的氨基雜環(huán)(7)原位反應(yīng)，得到式I的結(jié)構(gòu)(3C)化合物。
反應(yīng)方程式N
反應(yīng)方程式N顯示了構(gòu)建式I化合物的替代性方法。從商購得到的2-氰基吡啶(84)出發(fā)，使用式R2LH的化合物和適宜的堿如氫化鈉，于適宜的溶劑如DMF中，進(jìn)行選擇性親核性取代反應(yīng)，得到化合物(85)。具有式R6SH的第二親核試劑在類似條件下的加成，得到官能化的2-氰基吡啶(86)。腈的水解可在很多條件下進(jìn)行，優(yōu)選使用NaOH的水性乙醇溶液，得到吡啶甲酸(picolinate)(87)。在適宜醇的存在下Curtius重排得到氨基甲酸酯(88)。該氨基甲酸酯可利用多種條件(所述條件取決于前面步驟中所使用的醇)除去，得到2-氨基吡啶(89)。使用示于反應(yīng)方程式A或B中的步驟，式I的化合物(90)可從化合物(89)合成。
反應(yīng)方程式O
反應(yīng)方程式O顯示了構(gòu)建式I化合物的另一替代性方法。從商購得到的5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(84)出發(fā)，使用式R2LH的化合物和適宜的堿如氫化鈉，于適宜的溶劑如DMF中進(jìn)行選擇性親核取代，得到化合物(85)。具有式R6LH的第二親核試劑在類似條件下的加成，得到官能化的2-氰基吡啶(86)。腈至酰胺(91)的水解可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如使用濃H2SO4進(jìn)行。將(91)轉(zhuǎn)化至氨基吡啶(92)的Hofmann反應(yīng)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如使用NaOBr進(jìn)行。使用示于反應(yīng)方程式A、B或M中的步驟，式I的化合物(93)可從化合物(92)合成。
反應(yīng)方程式P
反應(yīng)方程式P顯示了構(gòu)建式I化合物的替代性方法。從商購得到的取代的吡啶(94)(其中X為Br或Cl)出發(fā)，使用式R2LH的化合物和適宜的堿如氫化鈉，于適宜的溶劑如DMF中進(jìn)行選擇性親核取代，得到化合物(95)。腈至酰胺(96)的水解可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如使用濃H2SO4進(jìn)行。將(96)轉(zhuǎn)化至氨基吡啶(97)的Hofmann反應(yīng)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如使用NaOBr進(jìn)行。使用示于反應(yīng)方程式A、B、E、F或M中的步驟，式I的化合物(97)可從化合物(98)合成。
反應(yīng)方程式Q
反應(yīng)方程式Q顯示了合成式I化合物(其中R3為CF3)(105)的方法。2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(99)與DMAP反應(yīng)，接著與氰化物源如NaCN反應(yīng)，得到氰基吡啶(100)。氯使用式R2LH的化合物和適宜的堿如氫化鈉，于適宜的溶劑如DMF中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物(101)。利用反應(yīng)方程式N或M中的路線，氰基吡啶(101)可轉(zhuǎn)化為氨基吡啶(103)。使用示于反應(yīng)方程式A、B、E、F或M中的步驟，式I的化合物(105)可從化合物(103)合成。
因此，本發(fā)明的另一實施方案提供制備式I化合物或其鹽的方法，其包括 (a)相應(yīng)的式(II)化合物
與式(III)化合物
在堿催化劑或金屬催化劑的存在下反應(yīng)；或 (b)相應(yīng)的式(IV)化合物
與式(V)化合物
其中X為離去原子或離去基團(tuán)，在堿催化劑或金屬催化劑的存在下反應(yīng)；或 (c)對于其中D2為CH的式I化合物，相應(yīng)的式(VI)化合物
(VI) 與其中X為離去基團(tuán)或離去原子的式R13COCH2X的化合物，在堿的存在下反應(yīng)；或 (d)對于其中D2為N的式I化合物，相應(yīng)的式(VII)化合物
與式(VIII)化合物
其中R′為C1-C6烷基或芳基(任選被C1-C6烷基取代)，在堿的存在下反應(yīng)；或 (e)對于其中R3為SR6的式I化合物，相應(yīng)的式(IX)化合物
與式R6SH的化合物在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或 (f)相應(yīng)的式(X)化合物
與其中X為離去原子或離去基團(tuán)的式R6X的化合物在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或 (g)相應(yīng)的式(XI)化合物
其中Xa為離去原子或離去基團(tuán)，與其中Xb為離去原子或離去基團(tuán)的式R3-Xb的化合物，在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或 (h)相應(yīng)的式(XII)化合物
與其中Xc為離去原子或離去基團(tuán)的式R6-Xc的化合物在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或 (i)相應(yīng)的式(XIII)化合物
與式R2-Xd的化合物，其中Xd為離去原子或離去基團(tuán)，在堿的存在下或在銅或鈀催化劑的存在下反應(yīng)；或 (j)相應(yīng)的式(XIV)化合物
其中Xe為離去基團(tuán)或離去原子，與其中L為O或S的式R2LH的化合物，在鈀催化劑和適宜的堿的存在下反應(yīng)；或 (k)對于其中A為-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，相應(yīng)的式(XV)化合物
與C1-C6烷基酸酐在堿的存在下反應(yīng)；或 (l)對于其中A為C(＝O)NH2的式I化合物，相應(yīng)的式(XV)化合物與氰酸鉀在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (m)對于其中A為C(＝O)NMe2的式I化合物，相應(yīng)的式(XV)化合物與二甲基氨基甲酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (n)對于其中A為C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，式(XV)化合物與2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸鹽在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (o)對于其中A為SO2Me的式I化合物，式(XV)化合物與甲磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (p)對于其中A為SO2NH2的式I化合物，式(XV)化合物與二甲基氨磺酰氯(dimethylsulfamoyl chloride)在叔胺堿的存在下反應(yīng)； (q)對于其中A為-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，相應(yīng)的式(XVa)或(XVb)的化合物
與C1-C6烷基酸酐在堿的存在下反應(yīng)；或 (r)對于其中A為C(＝O)NH2的式I化合物，相應(yīng)的式(XVa)或(XVb)的化合物與氰酸鉀在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (s)對于其中A為C(＝O)NMe2的式I化合物，相應(yīng)的式(XVa)或(XVb)的化合物與二甲基氨基甲酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (t)對于其中A為C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，式(XVa)或(XVb)的化合物與2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸鹽在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (u)對于其中A為SO2Me的式I化合物，式(XVa)或(XVb)的化合物與甲磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或 (v)對于其中A為SO2NH2的式I化合物，式(XVa)或(XVb)的化合物與二甲基氨磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)； (w)對于其中R3為SR6且R6為CH2C(CH3)2OH的式I化合物，相應(yīng)的式XVI化合物
與甲基鹵化鎂反應(yīng)；或 (x)對于其中R3為SR6且R6為CH2CH2OH的式I化合物，還原相應(yīng)的式XVI化合物；或 (y)對于其中A為C(＝O)CH2OH的式I化合物，水解相應(yīng)的其中A為C(＝O)CH2OC(＝O)烷基的化合物；或 (z)對于其中L為O的式I化合物，相應(yīng)的式(XIII)化合物
與式HO-R2化合物(其中R2如對于式I所定義)，在偶聯(lián)試劑的存在下反應(yīng)；和 除去任何一個或多個保護(hù)基團(tuán)，任選(if desired)形成鹽。
關(guān)于方法(b)，X可為離去原子(例如，Cl、Br)或離去基團(tuán)(例如，OTs或OTf)。
關(guān)于方法(c)，X可為離去基團(tuán)(如OTs或NR3，其中R為C1-C6烷基)或離去原子(例如Cl、Br或I)。
關(guān)于方法(e)，適宜的堿可為，例如，烷基鋰堿如甲基鋰、丁基鋰或其混合物。
關(guān)于方法(f)，X可為離去原子如鹵素(例如，F(xiàn)、Cl或Br)或離去基團(tuán)如磺酸酯(例如，OMs或OTs)。適宜的堿可為，例如，堿金屬烷氧化物如叔丁醇鉀。
關(guān)于方法(g)，Xa可為離去原子如鹵素，如Br、Cl或I，且Xb可為離去原子如鹵素(例如，F(xiàn)、Cl或Br)或離去基團(tuán)如磺酸酯(例如，OMs或OTs)。適宜的堿可為，例如，烷基鋰如甲基鋰、丁基鋰或其組合。
關(guān)于方法(h)，Xc可為離去原子如鹵素(例如，F(xiàn)、Cl或Br)或離去基團(tuán)如磺酸酯(例如，OMs或OTs)。
關(guān)于方法(i)，Xd可為離去基團(tuán)或離去原子例如，鹵素如Cl或Br；或三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團(tuán)。適宜的堿包括堿金屬碳酸鹽如CsCO3。
關(guān)于方法(j)，Xe可為離去基團(tuán)如磺酸酯(例如，OMs或OTs)或離去原子如鹵素(例如，Br、I)。適宜的鈀催化劑包括Pd(OAc)2和適宜的配體。適宜的堿包括堿金屬碳酸鹽、氫化物或烷氧化物，如K2CO3、NaH、NaOt-Bu。適宜的溶劑包括甲苯。該反應(yīng)適宜地在環(huán)境溫度至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
關(guān)于方法(k)-(v)，適宜的堿包括叔胺堿，例如，吡啶或三乙胺。
關(guān)于方法(w)，適宜的甲基鹵化鎂包括甲基溴化鎂。
關(guān)于方法(x)，適宜的還原劑包括硼氫化鋰、氫化鋁鋰或其混合物。
關(guān)于方法(y)，酯在堿性條件下適宜地水解。適宜的堿包括金屬碳酸鹽如碳酸鉀。
關(guān)于方法(z)，偶聯(lián)試劑可為本領(lǐng)域中任何一種或多種適宜的試劑，例如，偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)與PPh3組合。
式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVa)和(XVb)的化合物也認(rèn)為是新的，且作為本發(fā)明的另一方面。
在制備式I化合物中，中間體的活性官能團(tuán)(remote functionalities)(例如，伯胺或仲胺等)可能必須進(jìn)行保護(hù)。此類保護(hù)的需求會根據(jù)活性官能團(tuán)的性質(zhì)和制備方法的條件而變化。適宜的氨基-保護(hù)基團(tuán)(NH-Pg)包括乙?；?、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)和9-芴亞甲基氧基羰基(Fmoc)。此類保護(hù)的需求由本領(lǐng)域的技術(shù)人員便利地確定。對于保護(hù)基團(tuán)的綜述以及它們的使用，參見T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
本發(fā)明的化合物可用作用于治療由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙的預(yù)防性或治療性試劑，該疾病或障礙包括，但不限于，糖尿病、葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance)、IFG(空腹葡萄糖受損)和IFG(空腹血糖受損)，以及其它疾病或障礙如下面討論的那些疾病或障礙。此外，本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防邊緣型(borderline type)、葡萄糖耐量受損、IFG(空腹葡萄糖受損)或IFG(空腹血糖受損)向糖尿病的發(fā)展。
本發(fā)明的化合物可進(jìn)一步用作用于治療高血糖、高血壓和認(rèn)知缺損的預(yù)防性或治療性試劑。
相應(yīng)地，本發(fā)明的另一方面提供通過向哺乳動物(如人)給藥治療有效量的式I化合物治療或預(yù)防本文中所述的疾病或病癥的方法。
具體地，本發(fā)明提供治療由葡萄糖激酶活性水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物。
短語″治療有效量″指的是起下列作用的本發(fā)明化合物的量(i)治療或預(yù)防具體疾病、病癥或障礙，(ii)減輕、改善或消除具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延緩在此描述的具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)作。
相應(yīng)于此類量的式I化合物的量會隨著諸多因素而變化，如具體化合物、疾病病癥及其嚴(yán)重程度、需要治療的哺乳動物的鑒定(例如，體重)，然而其可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員常規(guī)地確定。
術(shù)語″治療(treat)″和″治療(treatment)″均指的是治療性治療以及預(yù)防性措施，其中目標(biāo)為阻止或減緩(減輕)不希望的生理學(xué)變化或障礙。出于本發(fā)明的目的，有益的或所需的臨床結(jié)果包括，但不限于，減輕癥狀、減小疾病程度、穩(wěn)定(即，不惡化)疾病狀態(tài)、延緩或減緩疾病進(jìn)程、改善或緩和疾病狀態(tài)，以及減退(部分或全部)，無論可檢測到還是不可檢測到?！逯委煛逡材苤概c如果不接受治療的期望存活相比，其存活延長。需要治療那些患者包括已經(jīng)患有病癥或障礙的那些，以及易患該病癥或障礙的那些或其中需要預(yù)防該病癥或障礙的那些。
在此使用的術(shù)語″哺乳動物″指的是溫血動物，其患有本文所述的疾病或處于患有該疾病的風(fēng)險，且包括，但不限于，豚鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類，包括人。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療糖尿病。糖尿病為其中空腹血漿葡萄糖水平(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)大于或等于126mg/dL(在兩個時刻測試)以及75g口服葡萄糖耐量測試(OGTT)的2-小時血漿葡萄糖水平大于或等于200mg/dL的病癥。其它的典型癥狀包括多飲、多食和多尿。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療葡萄糖耐量受損(IGT)的綜合征。出現(xiàn)空腹血漿葡萄糖水平小于126mg/dL以及口服葡萄糖后2-小時耐量水平(2-hour post-oral glucose challenge lever)大于140mg/dL時，診斷為IGT。
本發(fā)明的化合物也可用作下列疾病的預(yù)防性或治療性試劑糖尿病并發(fā)癥如，但不限于，神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、大血管病變、骨質(zhì)減少、糖尿病高滲性昏迷)、傳染性疾病(例如，呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染、真皮軟組織感染(dermal soft tissue infection)、下肢感染等)、糖尿病性壞疽、口干燥、聽覺降低(decreased sense of hearing)、腦血管疾病、末梢循環(huán)障礙(peripheral circulatory disturbance)等。
本發(fā)明的化合物也可在治療疾病和障礙中用作預(yù)防性或治療性試劑，該疾病和障礙如，但不限于，肥胖、代謝綜合征(X綜合征)、高胰島素血癥、高胰島素血癥-誘導(dǎo)的感覺障礙、異常脂蛋白血癥(血液中異常脂蛋白)包括糖尿病性血脂障礙、高脂血癥、高脂蛋白血癥(血液中脂蛋白過量)包括I型、II-a型(血膽固醇過多)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酸酯血癥)和V型(高甘油三酸酯血癥)，低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其后遺癥、血管再狹窄(vascular restenosis)、神經(jīng)變性疾病、抑郁癥、CNS障礙、肝脂肪變性(liver steatosis)、骨質(zhì)疏松、高血壓、腎臟病(例如，糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓腎硬化(hypertensivenephrosclerosis)、晚期腎病等)、心肌梗死、心絞痛，和腦血管疾病(例如，腦梗死、大腦卒中)。
本發(fā)明的化合物也可在疾病和障礙中用作預(yù)防性或治療性試劑，該疾病和障礙如，但不限于，骨質(zhì)疏松、脂肪肝、高血壓、胰島素抵抗綜合征(insulinresistant syndrome)、炎性疾病(例如，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、痛風(fēng)、術(shù)后或創(chuàng)傷性炎癥、腫脹的緩減(remission of swelling)、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、內(nèi)臟肥胖綜合征(visceral obesity syndrome)、惡病質(zhì)(例如，癌性惡病質(zhì)、結(jié)核性惡病質(zhì)、糖尿病性惡病質(zhì)、血液病性惡病質(zhì)、內(nèi)分泌病性惡病質(zhì)、傳染性惡病質(zhì)、由獲得性免疫缺陷綜合征引起的惡病質(zhì))、多囊性卵巢綜合征、肌肉萎縮癥、腫瘤(例如，白血球過多癥、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、腸易激綜合征、急性或慢性腹瀉、變形性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腫脹的緩減、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合使用，其它藥物例如通過相同或不同作用機(jī)理作用的化合物，如胰島素制劑、用于改善胰島素耐受的試劑、α-葡糖苷酶抑制劑、縮胍、胰島素促分泌劑(insulin secretagogues)、二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑、β-3激動劑、amylin激動劑、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑、糖異生抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、糖尿病并發(fā)癥的已知治療劑、抗高血脂藥、降壓劑、減肥藥。
本發(fā)明的化合物可以任何適宜的途徑給藥，例如至胃腸道(例如直腸或口服)、鼻、肺、肌肉組織或脈管系統(tǒng)或經(jīng)皮給藥。該化合物可以任意適宜的給藥形式給藥，例如片劑、粉劑、膠囊、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼片等。此類組合物可包含醫(yī)藥制備中常規(guī)的成分，例如稀釋劑、載體、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑、填充劑，和其它活性劑。如果需要腸胃外給藥，組合物將為無菌的，且以適于注射或輸注的溶液或混懸液的形式。此類組合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個實施方案中，該藥物組合物包括式I化合物和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明也提供了式I化合物在治療由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙中的用途。
本發(fā)明的另一方面為式I化合物在制備用于治療或預(yù)防由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙的藥物中用途。
實施例 本發(fā)明的化合物包括下述實施例的化合物，標(biāo)示為″代表性實施例(representative examples)″的化合物除外。發(fā)現(xiàn)該代表性實施例在本文中描述的測試中為弱的活性，且提供該代表性實施例以示例性說明本發(fā)明化合物的合成路線或用來描述用于合成發(fā)明化合物的中間體。在下面的實施例中，除非另有說明，所有的溫度均為攝氏度。試劑是從化學(xué)供應(yīng)商如AldrichChemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge購買得到，且除非另有說明直接使用而不用進(jìn)一步純化。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2，二氯甲烷)、甲苯和二噁烷從Aldrich購得，在Sure密封瓶中，且直接使用。
下列所述的反應(yīng)通常在下列條件下進(jìn)行氮氣或氬氣的正壓下，或使用干燥管(除非另有說明)，于無水溶劑中，且該反應(yīng)燒瓶通常配有橡膠塞以通過注射器引入物質(zhì)和試劑。玻璃儀器經(jīng)烘箱干燥和/或加熱干燥。
1HNMR波譜以CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(以ppm報道)，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或殘余溶劑(CDCl37.25ppm；CD3OD3.31ppm；D2O4.79ppm；d6-DMSO2.50ppm)作為參考標(biāo)準(zhǔn)而獲得。當(dāng)報道峰多重性時，使用下列縮寫s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。當(dāng)給出耦合常數(shù)時，其單位為赫茲(Hz)。
實施例1 1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A向氮氣-除氣的22L的5-頸燒瓶中加入DMF(9L)，接著緩慢添加2-氨基吡啶-3-醇(250.0g，2270mmol)，并使用機(jī)械頂部攪拌器在環(huán)境溫度攪拌30分鐘以溶解物質(zhì)。分批加入60％氫化鈉(87.17g，2180mmol)，并劇烈攪拌以及用氮氣吹掃反應(yīng)器。在添加NaH期間，反應(yīng)器溫度從16℃升至25℃。添加完成后，將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌60分鐘以確保所有的NaH消耗完。在氮氣下，加入2，4-二溴-1-氟苯(225.3mL，1816mmol)，并加熱至110℃，持續(xù)24小時。將反應(yīng)冷卻至60℃，并轉(zhuǎn)移至20L燒瓶中，除去大部分的DMF。將得到的泥漿狀物質(zhì)用1N NaOH(8L)和EtOAc(8L)稀釋，且混合物通過硅藻土塞，并用EtOAc洗滌。分離各層，水層用EtOAc(4L)萃取。合并的有機(jī)層用1N NaOH(4L)和50％飽和鹽水(4L)，水(2L)洗滌，并濃縮直到開始形成固體。緩慢加入己烷(4L)，并將混合物濃縮至約2L體積。加入己烷(4L)，并將混合物攪拌1小時以使得冷卻至環(huán)境溫度。將得到的漿液過濾，并在過濾器上干燥，然后在高真空下干燥過夜，得到3-(2，4-二溴苯氧基)吡啶-2-胺(277.3g，44.4％產(chǎn)率)。
步驟B向2L Parr瓶中加入于1L EtOH中的乙酸鈉(28.6g，349mmol)，10％Pd(OH)2/C(5.0g，7.12mmol)和3-(2，4-二溴苯氧基)吡啶-2-胺(60g，174mmol)，并置于35psi氫氣下18小時。反應(yīng)通過硅藻土塞過濾，然后濃縮。殘余物溶于CH2Cl2，并用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將褐色殘余物溶于EtOAc，并加入炭。將混合物攪拌30分鐘，然后通過硅藻土塞過濾。粗物質(zhì)用4∶1(EtOAc和己烷)研磨，得到3-苯氧基吡啶-2-胺(23.2g，71.4％產(chǎn)率)。
步驟C向3L燒瓶中加入3-苯氧基吡啶-2-胺(63.6g，342mmol)和CHCl3(1500mL)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并滴加溴(21.0mL，410mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時。加入另外1mL溴，并將反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3水溶液(1500mL)中，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用硫酸鈉和25g炭干燥?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，并在真空下濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，并通過硅膠塞(1L)過濾，使用30％EtOAc/己烷洗脫，得到5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(64.02g，70.70％產(chǎn)率)。
步驟D向2L燒瓶中加入于THF(600mL)中的5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(64.0g，241.4mmol)和苯甲酰基異硫氰酸酯(benzoyl isothiocyanate)(35.82mL，265.6mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌過夜，然后濃縮至約50mL。在劇烈攪拌下，加入己烷∶EtOAc(9∶1)混合物(900mL)。過濾得到的混懸液，且固體用己烷洗滌，然后干燥，得到1-苯甲?；?3-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(94.32g，91.2％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟E向2L燒瓶中加入1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(94.3g，220mmol)和THF(900mL)。加入2M NaOH(330mL，660mmol)，并將反應(yīng)加熱回流過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并緩慢加入300mL水，且然后在真空下除去THF，得到水性漿液，將其過濾，用水洗滌，并干燥，得到1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(66.35g，93％產(chǎn)率)，為亮褐色固體。
步驟F向25mL燒瓶中加入1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(500mg，1.54mmol)，4-(2-溴乙?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(661mg，2.16mmol)，三乙胺(0.376mL，2.70mmol)和THF(10mL)。將反應(yīng)加熱至60℃，持續(xù)3小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并傾倒至水中，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。殘余物在硅膠上(30％EtOAc的己烷溶液)純化。將分離的物質(zhì)溶于CH2Cl2∶MeOH(1∶1)，并加入4N HCl的二噁烷溶液。將反應(yīng)濃縮，得到5-溴-3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽(650mg，83.6％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
步驟G向20mL小瓶中加入5-溴-3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽(80mg，0.159mmol)，三乙胺(0.088mL，0.64mmol)和THF(2mL)。加入乙酸酐(0.015mL，0.16mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。殘余物在硅膠上(5％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(47.6mg，58.8％產(chǎn)率)，HCl鹽形成后為白色固體。1HNMR(d6-DMSO)δ11.00(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.44(m，2H)，7.40(d，1H)，7.21(t，1H)，7.11(d，2H)，6.70(s，1H)，4.41(d，1H)，3.12(m，1H)，2.83(tt，1H)，2.62(td，1H)，2.50(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.55(qd，1H)，1.42(qd，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝475.2(M+H-HCl)。
實施例2 1-(4-(2-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A1-乙?；?N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺的制備。向1-乙?；哙?4-羧酸(58.50g，342mmol)于二氯甲烷(700mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(58.18g，359mmol)。添加后，混合物攪拌2小時，一次性加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(35.00g，359mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌過夜，并緩慢加入4M HCl的二噁烷溶液(75mL)。漿液攪拌30分鐘，然后過濾。濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，干燥，并在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(59.10g，80.72％產(chǎn)率)。
步驟B1，1′-(哌啶-1，4-二基)二乙酮的制備。在1000mL燒瓶中，將1-乙?；?N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(59.10g，276mmol)溶于THF(800mL)，并冷卻至0℃。緩慢加入甲基溴化鎂(110.3mL，331mmol)(3.0M的乙醚溶液)，并將得到的白色漿液攪拌1小時。反應(yīng)用300mL的2M HCl淬滅，并蒸發(fā)溶劑。過濾得到的水性漿液，且固體用水和少量的乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(38.4g，82.2％產(chǎn)率)。
步驟C1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮的制備。在1000mL燒瓶中，將1，1′-(哌啶-1，4-二基)二乙酮(38.0g，225mmol)溶于甲醇(700mL)，并加入溴(12.1mL，236mmol)。攪拌3小時后，真空下除去溶劑。得到的固體用乙酸乙酯洗滌，然后在乙酸乙酯和碳酸鈉之間分配。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
步驟D2-硝基-3-(苯基硫基)吡啶的制備將3-氯-2-硝基吡啶(30.6g，193mmol)溶于DMSO(200mL)。加入苯硫酚(20.7mL，203mmol)，接著加入碳酸銫(69.3g，212mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。溶液用水(750mL)稀釋，并過濾得到的固體。粗物質(zhì)從EtOAc(400ml)并利用加入己烷(1L)重結(jié)晶，得到23.5g的A批。將濾液濃縮，并從EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到7.87g。固體在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(31.38g，69.8％產(chǎn)率)。
步驟E5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-胺的制備向500mL燒瓶中加入2-硝基-3-(苯基硫基)吡啶(16.3g，70.2mmol)和AcOH(250mL)，并在水浴中冷卻。緩慢加入鋅(22.9g，351mmol)，并攪拌5分鐘。反應(yīng)通過硅藻土過濾，且濾餅用CH2Cl2洗滌。在真空下除去CH2Cl2，溶液利用緩慢添加溴(3.6mL，70.2mmol)反應(yīng)。10分鐘后，在真空下除去HOAc，并在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(1.5L SiO2和30％EtOAc的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(18.2g，92.21％產(chǎn)率)。
步驟F1-苯甲?；?3-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲的制備將5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-胺(17g，60.5mmol)，苯甲?；惲蚯杷狨?9.79mL，72.6mmol)和THF(300mL)在40℃攪拌過夜。將THF濃縮至～1/2體積，并加入9∶1己烷∶EtOAc(500mL)，且過濾沉淀，得到標(biāo)題化合物(25.7g，95.7％產(chǎn)率)。
步驟G1-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲的制備向燒瓶中加入1-苯甲?；?3-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(25.7g，57.8mmol)和MeOH(250mL)。加入氫氧化鈉(38.6mL，116mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌8小時。反應(yīng)用水(250mL)稀釋，過濾，并用水洗滌。沉淀在真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物(19.0g，96.5％產(chǎn)率)。
步驟H1-(4-(2-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制備。根據(jù)實施例1，步驟F，使用1-(1-乙?；哙?4-基)-2-溴乙酮制備。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.64(m，2H)，1.99-2.11(m，5H)，2.64-2.86(m，2H)，3.16(t，1H)，3.88(d，1H)，4.68(d，1H)，6.44(s，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.92(s，1H)，8.23(s，1H)，8.50(s，1H)。
實施例3 1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A將1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(實施例1，步驟E；30.0g，92.5mmol)和1-(1-乙?；哙?4-基)-2-溴乙酮(實施例2，步驟C，32.1g，130mmol)混懸于乙醇(400mL)中，并加入DIEA(48.3mL，278mmol)。將得到的混合物加熱至60℃，持續(xù)4小時，然后在環(huán)境溫度過夜。將反應(yīng)濃縮至干，溶于CH2Cl2，并用飽和碳酸氫鈉水溶液，水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。得到的物質(zhì)在硅膠上純化，使用3％MeOH/EtOAc洗脫，得到1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(41.6g，95.0％產(chǎn)率)，為褐色固體。
步驟B在氮氣下，將1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(40.0g，84.5mmol)，4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基-9H-呫噸(2.44g，4.22mmol)，Pd2dba3(1.93g，2.11mmol)，3-巰基丙酸甲酯(18.7mL，169mmol)，N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(15.4mL，88.7mmol)和二噁烷(250mL)的混合物加熱至95℃，持續(xù)2小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，得到的固體通過硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌。將濾液濃縮至黃色油狀物，并在硅膠上純化，使用3％-5％MeOH/EtOAc洗脫，得到3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯，為黃色油狀物。
步驟C將3-(6-(4-(1-乙?；哙?4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(20.2g，39.3mmol)和7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(7.34g，43.3mmol)于DMSO(500mL)中的混合物用氮氣除氣30分鐘，然后加入KOtBu(13.9g，118.0mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌2小時。將混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(1L)，并用EtOAc(1L)萃取。有機(jī)物用水(3X500mL)洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮至殘余物，將其在硅膠上純化，使用3-5％MeOH/EtOAc洗脫。將經(jīng)純化的游離堿溶于CH2Cl2(300mL)，并加入1N HCl的Et2O溶液(300mL)，將漿液濃縮至干，得到1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽(19.5g，78％)，為黃色固體，將其在高真空烘箱中于45℃干燥過夜。1H NMR(d6-DMSO)δ8.65(d，1H)，8.48(d，1H)，8.46(d，1H)，7.77(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41(m，2H)，7.18(m，4H)，6.82(s，1H)，4.43(m，1H)，3.88(m，1H)，3.14(m，1H)，2.89(m，1H)，2.64(m，1H)，2.01(s，3H)，1.96(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝560.4(M+H-2HCl)。
實施例4 1-(4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A將4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯(50.0g，234mmol)于MeOH(200mL)和水(200mL)中的溶液在冰浴中冷卻，且然后加入羥胺鹽酸鹽(19.5g，272mmol)和碳酸鈉(12.4g，117mmol)。將得到的混合物在13-15℃攪拌過夜。溶液在真空下濃縮至水性混懸液，其用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用100mL鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到4-((羥基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(53.1g，99.2％產(chǎn)率)，為白色結(jié)晶固體。
步驟B向250mL燒瓶中加入4-((羥基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.8mmol)和DMF(100mL)。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.2g，8.8mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應(yīng)傾倒至1∶1的鹽水∶水中，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到4-(氯(羥基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，100％)。
步驟C向500mL燒瓶中加入4-(氯(羥基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，8.7mmol)，甲磺酰氯(0.68mL，8.7mmol)和Et2O(200mL)。經(jīng)～1分鐘，緩慢加入三乙胺(1.2mL，8.7mmol)，將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌10分鐘。將得到的沉淀過濾，并將濾液濃縮，且在硅膠上(100％CH2Cl2)純化，得到4-(氯(甲基磺酰基氧基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，53.63％產(chǎn)率)，為c.c.油狀物。
步驟D向20mL小瓶中加入4-(氯(甲基磺酰基氧基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(193mg，0.566mmol)，吡啶(0.137mL，1.70mmol)，NaSCN(45.9mg，0.566mmol)和CH3CN(4mL)。將反應(yīng)加熱至40℃，持續(xù)40分鐘。加入5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(100mg，0.377mmol)，并將反應(yīng)在50℃攪拌2天。將反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3水溶液，并用EtOAc(1x 25mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(30％EtOAc的己烷溶液)純化。將經(jīng)純化的物質(zhì)溶于1∶1CH2Cl2/甲醇，并加入4N HCl的二噁烷溶液。30分鐘后，將反應(yīng)濃縮，并在真空烘箱中干燥，得到5-溴-3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽(150mg，78.7％產(chǎn)率)，為白色固體。
步驟E1-(4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例1，步驟F從5-溴-3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽制備。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.21(d，1H)，7.46(m，2H)，7.30(m，1h)，7.19(d，1H)，7.09(m，2H)，4.57(m，1H)，3.89(m，1h)，3.22(m，1H)，3.07(m，1H)，2.83(m，1H)，2.11(m，5H)，1.95-1.75(m，2H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝476.2(M+H)。
實施例5 1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A向1L燒瓶中加入4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例4，步驟D，24.4g，45.8mmol)，N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(16.0mL，91.7mmol)，4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基-9H-呫噸(1.33g，2.29mmol)和二噁烷(450mL)。將氮氣鼓泡通過溶液，持續(xù)30分鐘。加入3-巰基丙酸甲酯(5.46mL，50.4mmol)和Pd2dba3(1.05g，1.15mmol)，并將反應(yīng)在95℃加熱過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并將得到的固體通過硅藻土過濾。將濾液濃縮，并在硅膠上(30-40％EtOAc的己烷溶液)純化，得到4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.1g，69.1％產(chǎn)率)，為白色泡沫狀物質(zhì)。
步驟B向250mL燒瓶中加入4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，17mmol)，7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(3.6g，21mmol)和DMSO(125mL)。將氮氣劇烈鼓泡通過溶液，持續(xù)10分鐘。加入2-甲基丙烷-2-醇鉀(potassium2-methylpropan-2-olate)(5.9g，52mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度于氮氣下攪拌5小時。將反應(yīng)傾倒至飽和NH4Cl水溶液，并用EtOAc(1x500mL)萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(50-75％EtOAc的己烷溶液)純化，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，92％產(chǎn)率)，為白色泡沫狀物質(zhì)。
步驟C將4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，16mmol)溶于1∶1CH2Cl2∶甲醇，并加入4N HCl的二噁烷溶液(80mL)。將反應(yīng)攪拌1小時，然后在真空下濃縮，得到3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三鹽酸鹽(10g，100％)。
步驟D向250mL燒瓶中加入3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三鹽酸鹽(5.6g，8.92mmol)，三乙胺(9.94mL，71.3mmol)和CH2Cl2(100mL)。加入乙酸酐(1.26mL，13.4mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌10分鐘。將反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(5-10％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽(4.16g，73.6％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為黃色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ12.48(bs，1H)，8.56(d，1H)，8.53(d，1H)，8.28(d，1H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.14(m，2H)，7.07(d，1H)，4.32(m，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.77(m，1H)，2.01(m，5H)，1.73(m，1H)，1.59(m，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝561.3(M+H-2HCl)。
實施例6 1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A-C5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制備根據(jù)實施例1，步驟A-C，使用1，4-二溴-2，5-二氟苯制備。
步驟D4-(5-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例4，步驟D制備。
步驟E和F4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例3，步驟B和C制備。
步驟GN-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺三鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例5，步驟C制備。
步驟H1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例1，步驟G制備。1H NMR(d6-DMSO)δ12.49(bs，1H)，8.57(d，1H)，8.52(d，1H)，8.32(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.21(m，4H)，7.08(d，1H)，4.32(m，1H)，3.85(m，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.77(m，1H)，2.01(m，5H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝579.2(M+H-2HCl)。
實施例7 1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-C4-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例1，步驟D-F，使用5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實施例6，步驟C)制備。
步驟D和E4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例3，步驟B和C制備。
步驟FN-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺三鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例5，步驟C制備。
步驟G1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例1，步驟G制備1HNMR(d6-DMSO)δ11.21(bs，1H)，8.50(d，1H)，8.37(d，1H)，8.18(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25-7.14(m，4H)，6.92(d，1H)，6.74(s，1H)，4.33(d，1H)，3.87(d，1H)，3.13(t，1H)，2.85(m，1H)，2.64(t，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45(m，1H)。
下列化合物也根據(jù)實施例1-7的一個或多個步驟制備。




實施例28 1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-C5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺的制備根據(jù)實施例1，步驟A-C，使用2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯制備。
步驟D和E1-(5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)硫脲的制備根據(jù)實施例1，步驟D和E制備。
步驟F-H1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例3制備。1HNMR(d6DMSO)δ1.23-1.47(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.93(t，J＝15.5Hz，2H)，2.00(s，3H)，2.62(t，J＝12.4Hz，1H)，2.83(br s，1H)，3.12(t，J＝12.1Hz，1H)，3.85(d，J＝13.1Hz，1H)，4.42(d，J＝13.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23(d，J＝6.4Hz，2H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，11.44(s，1H)。
實施例29 1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-C5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺的制備根據(jù)實施例1，步驟A-C，使用4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯制備。
步驟D和E1-(5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)硫脲的制備根據(jù)實施例1，步驟D和E制備。
步驟F-H1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮根據(jù)實施例3制備。1H NMR(d6DMSO)δ1.40-1.49(m，1H)，1.54-1.62(m，1H)，1.91-2.00(m，5H)，2.63(t，J＝12.3Hz，1H)，2.85(br s，1H)，3.13(t，J＝12.3Hz，1H)，3.87(d，J＝13.8Hz，1H)，4.43(d，J＝13.1Hz，1H)，6.76(br s，1H)，6.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(br s，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，11.35(br s，1H)。
實施例30 1-(4-(5-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A4-(5-(5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例4，步驟D，使用5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺(實施例34，步驟A-C)制備。
步驟B4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例3，步驟B制備。
步驟CN-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺三鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例3，步驟C制備。
步驟D1-(4-(5-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例1，步驟G制備。1H NMR(d6DMSO)δ1.55-1.65(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，1.97-2.05(m，5H)，2.77(t，J＝11.3Hz，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.20(t，J＝11.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.5Hz，1H)，4.33(d，J＝13.1Hz，1H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，12.62(s，1H)。
實施例31 1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸的制備將3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(4.67g，27.3mmol)和NaOH(2N的H2O溶液，68mL，136mmol)在100℃攪拌1小時。將溶液冷卻至0℃，并利用添加濃HCl溶液酸化至pH＝5，形成沉淀。將溶液過濾，并將固體在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.8g，65％)。
步驟B4-甲基噻吩-3-胺的制備將3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸(5.64g，36mmol)于HCl(6N的H2O溶液，30mL，179mmol)中在50℃攪拌過夜，然后冷卻至環(huán)境溫度，并通過添加固體NaHCO3中和。溶液用二氯甲烷(2次)萃取，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.8g，94％產(chǎn)率)。
步驟C2，2-二甲基-5-((4-甲基噻吩-3-基氨基)亞甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮的制備將2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(4.85g，34mmol)于三甲氧基甲烷(37mL，337mmol)中的溶液在氮氣下加熱至90℃。2小時后，加入4-甲基噻吩-3-胺(3.81g，34mmol)的溶液(作為于三甲氧基甲烷(37mL，337mmol)中的溶液)。將反應(yīng)在90℃攪拌6小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，并濃縮。將該物質(zhì)置于冰箱中，2天后固化，得到標(biāo)題化合物(9g，定量)。
步驟D3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇的制備將Dowtherm A(7mL)的溶液在油浴中在235℃于氮氣中加熱。經(jīng)20分鐘，分批加入2，2-二甲基-5-((4-甲基噻吩-3-基氨基)亞甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮(5.0g，19mmol)。加入最后一批后，將溶液在235℃再攪拌5分鐘。溶液從油浴中撤去，并冷卻至環(huán)境溫度。一旦冷卻，產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。加入乙醚，并將固體過濾，并干燥，得到標(biāo)題化合物(3.2g)，含有殘余量的剩余Dowtherm A。
步驟E7-氯-3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶的制備向三氯氧磷(2.2mL，24mmol)于1，2-二氯乙烷(12mL)中加入3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(2.0g，12mmol)。反應(yīng)在氮氣下攪拌回流過夜。將混合物冷卻，并濃縮。小心地加入飽和NaHCO3溶液以中和殘余物。兩相混合物用二氯甲烷萃取，干燥，并濃縮。粗物質(zhì)快速層析(15％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.23g，55％)。
步驟F1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制備將7-氯-3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.072g，0.39mmol)和3-(6-(4-(1-乙?；哙?4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(實施例3，步驟B，0.20g，0.39mmol)溶于DMSO(3mL)。將溶液在氮氣下脫氣15分鐘。加入KOtBu(0.13g，1.2mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌2小時。溶液用水淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，并濃縮。粗物質(zhì)快速層析，得到標(biāo)題化合物(0.100g，44％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.72(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，2.11(s，3H)，2.51(s，3H)，2.66-2.73(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.70-4.73(m，1H)，6.51(s，1H)，6.75(d，1H)，7.05(d，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.36-7.40(m，3H)，8.30(d，1H)，8.48(d，1H)，8.84(bs，1H)。
實施例32 1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A和B噻吩-3-胺的制備根據(jù)實施例31，步驟A和B，使用3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯作為起始原料制備。
步驟C5，7-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶的制備將丙二酸(2.66g，25.5mmol)和噻吩-3-胺(2.53g，25.5mmol)混懸于三氯氧磷(50mL)。將溶液在氮氣下回流過夜。將溶液冷卻，并用冰水淬滅，用固體NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取，干燥，并濃縮?？焖賹游?10％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
步驟D和E1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例34，步驟E和F制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.73(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.66(t，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.17(t，1H)，3.91(d，1H)，4.71(d，1H)，6.53(s，1H)，6.67(s，1H)，7.08(d，2H)，7.17(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.41(t，2H)，7.47(d，1H)，7.76(d，1H)，8.32(s，1H)，8.96(s，1H)。
實施例33 1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(10g，64mmol)中加入甲酰胺(50mL)。將反應(yīng)在190℃在氮氣下加熱3小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。將得到的漿液傾倒至125mL水中，并用氯仿∶異丙基醇混合物(2次)萃取。將溶液濃縮，并研磨，得到標(biāo)題化合物(2.25g，23％)。
步驟B4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶將噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，7.9mmol)稀釋于1，2-二氯乙烷(10mL)。加入三氯氧磷(1.4mL，15.7mmol)。將反應(yīng)在90℃攪拌16小時。加入另外當(dāng)量的三氯氧磷(0.7mL，7.9mmol)，并將溶液繼續(xù)攪拌4小時。將溶液冷卻，濃縮，并用飽和NaHCO3溶液中和。物質(zhì)用氯仿∶異丙基醇混合物萃取，分離有機(jī)層，并濃縮?？焖賹游觯玫綐?biāo)題化合物(0.39g，29％)。
步驟C1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮將4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.050g，0.29mmol)和3-(6-(4-(1-乙?；哙?4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(實施例3，步驟B，0.15g，0.29mmol)溶于DMSO(3mL)。將溶液脫氣15分鐘。加入KOtBu(0.098g，0.88mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌2小時。溶液用水淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，并濃縮。粗物質(zhì)快速層析，得到標(biāo)題化合物(0.075，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.72(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.11(m，3H)，2.65-2.75(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，3.91(d，1H)，4.72(d，1H)，6.49(s，1H)，7.15(d，2H)，7.19(t，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.53(d，1H)，8.27(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)。
實施例34 1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A向氮氣脫氣的燒瓶中加入5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(5.00g，18.9mmol)和THF(80mL)，并冷卻至-78℃。加入甲基鋰(14.1mL，22.6mmol)，并攪拌5分鐘。在-78℃下，加入丁基鋰(9.05mL，22.6mmol)，并將反應(yīng)攪拌10分鐘(固體沉淀出來)。加入2-(2-(吡啶-3-基)二硫基)吡啶(2-(2-(pyridine-3-yl)disulfanyl)pyridine)(10.4g，47.2mmol)，并將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌18小時。將反應(yīng)傾倒至飽和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶于甲醇，并加入NaBH4(過量)，并攪拌10分鐘。將反應(yīng)傾倒至飽和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(2x75mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(100％EtOAc-1％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于2％MeOH的CH2Cl2溶液，并用1N NaOH洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾，并濃縮，得到3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(10.4g，47.2mmol)。
步驟B向20mL小瓶中加入吡啶(0.493mL，6.09mmol)，NaNCS(0.165g，2.03mmol)，4-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.692g，2.03mmol)和CH3CN(4mL)。將反應(yīng)加熱至40℃，持續(xù)40分鐘。加入3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(.400g，1.35mmol)，并在50℃攪拌過周末。將反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc(1x25mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(20-25％EtOAc的己烷溶液)純化，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(.598g，78.5％產(chǎn)率)。
步驟C將4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.587g，1.04mmol)溶于1∶1CH2Cl2/甲醇，并加入4N HCl的二噁烷溶液，并在環(huán)境溫度攪拌1小時。將反應(yīng)濃縮，并在真空烘箱中干燥。將HCl鹽在5％MeOH的CH2Cl2溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.473g，98.0％產(chǎn)率)。
步驟D將3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.075g，0.16mmol)，TEA(0.090mL，0.65mmol)和乙酸酐(0.017g，0.16mmol)加至THF中，并攪拌3小時。加入水，且反應(yīng)用CH2Cl2萃取。有機(jī)層干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠(5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.044g，54％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.38(m，2H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.32(d，1H)，3.84(d，1H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(t，1H)，2.01(m，5H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)。
下列化合物根據(jù)實施例34，步驟D，使用適宜的酸酐、酰氯、氨磺酰氯或磺酰氯和適宜的堿如叔胺堿(例如，三乙胺或吡啶)制備。



實施例39 4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺二鹽酸鹽
向N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(實施例34，步驟C，0.055g，0.119mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入吡啶(0.0940g，1.19mmol)，乙酸(0.0714g，1.19mmol)，TEA(0.033mL，0.238mmol)和氰酸鉀(0.0193g，0.238mmol)。將反應(yīng)攪拌18小時。加入水，且反應(yīng)用CH2Cl2萃取。有機(jī)層干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠(1-4％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，形成HCl鹽后，得到標(biāo)題化合物(0.0333g，48.4％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.33(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，3.94(d，2H)，2.97(m，1H)，2.83(t，2H)，1.19(m，2H)，1.64(m，2H)。
實施例40 (R)-2-羥基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮
將N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(實施例34，步驟C，0.075g，0.16mmol)，(S)-2-羥基丙酸(0.018g，0.19mmol)，N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(0.047g，0.24mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.002g，0.016mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三乙胺(0.033g，0.32mmol)，并將溶液在環(huán)境溫度攪拌3小時。加入水，并用CH2Cl2萃取，干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠(1-2％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到(R)-2-羥基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮(0.023g，27％產(chǎn)率)。1HNMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.82(t，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.25-3.04(m，2H)，2.84(m，1H)，2.02(d，2H)，1.81-1.55(m，2H)，1.18(d，3H)。
實施例41 (S)-2-羥基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮
根據(jù)實施例40制備。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.82(t，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.25-3.04(m，2H)，2.84(m，1H)，2.02(d，2H)，1.81-1.55(m，2H)，1.18(d，3H)。
實施例42 4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(實施例34，步驟C，7.2g，14.01mmol)和磺酰胺(1.414g，14.71mmol)溶于二噁烷(15mL)，并加熱至回流過夜。將反應(yīng)冷卻，加入水，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠(1∶1EtOAc的CH2Cl2溶液)純化。將經(jīng)純化的物質(zhì)溶于CH2Cl2，并加入2M HCl的乙醚溶液。將溶液濃縮，并在真空烘箱中干燥，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽(3.145g，38.8％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.35(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，6.73(bs，2H)，3.47(d，2H)，2.87(m，1H)，2.71(t，2H)，2.11(d，2H)，1.85(m，2H)。
實施例43 1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A向125mL燒瓶中加入于THF(50mL)中的3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(實施例34，步驟A，1.15g，3.89mmol)和苯甲?；惲蚯杷狨?0.699g，4.28mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌18小時。THF在真空下除去，并將殘余物溶于CH2Cl2(10mL)，并滴加至100mL 9∶1己烷∶EtOAc。傾倒出溶劑，并將殘余物干燥，得到1-苯甲?；?3-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(1.57g，88.2％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟B將1-苯甲?；?3-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(2.10g，4.58mmol)和K2CO3(3.16g，22.9mmol)的混合物在EtOH(50mL)中回流18小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠純化，得到1-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(0.484g，29.8％產(chǎn)率)。
步驟C將1-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(.075g，0.21mmol)，三乙胺(0.073mL，0.53mmol)和1-(1-乙?；哙?4-基)-2-溴乙酮(0.087g，0.26mmol)的混合物于乙醇(10mL)中回流3小時。將反應(yīng)濃縮，且殘余物通過硅膠(1％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，形成HCl鹽后，得到1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽(0.093g，76.2％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.38(m，1H)，8.29(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.21-7.08(m，5H)，6.78(s，1H)，4.32(d，1H)，3.87(d，1H)，3.13(t，1H)，2.87(m，1H)，2.64(t，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.63-1.39(m，2H)。
實施例44 1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A4-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備向1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-羧酸(3.00g，12.3mmol)于CH2Cl2(200mL)中的溶液中滴加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2.19g，13.6mmol)。鼓泡停止后(～60分鐘)，一次性加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.32g，13.6mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜，然后用水，1N HCl和飽和碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層干燥，過濾，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物(2.29g，64.8％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
步驟B4-乙?；?3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備在0℃，將3.0M甲基氯化鎂的THF溶液(4.50mL，13.5mmol)滴加至4-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.10g，10.8mmol)于THF(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌90分鐘。將反應(yīng)在乙醚和2N HCl之間分配，有機(jī)層用水，鹽水洗滌兩次，干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.32g，84.3％產(chǎn)率)，為透明油狀物。
步驟C4-(2-溴乙?；?-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備經(jīng)40分鐘，向LDA (5.69mL，11.4mmol)于THF(100mL)中的冷卻(-78℃)的溶液中滴加4-乙?；?3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.29g，9.48mmol)于THF(40mL)中的溶液。另外25分鐘后，經(jīng)20分鐘，滴加三甲基氯硅烷(2.41mL，18.9mmol)。攪拌1小時后，將反應(yīng)傾倒至600mL飽和碳酸氫鈉中，并用乙醚(2x400mL)萃取。合并的乙醚層用鹽水洗滌，干燥，過濾，并濃縮。將粗物質(zhì)溶于500mLTHF中，冷卻至0℃，并用碳酸氫鈉(1.20g，14.2mmol)處理，接著用NBS(1.69g，9.48mmol)處理。將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，同時攪拌90分鐘，然后傾倒至400mL飽和碳酸氫鈉溶液中，并用Et2O萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3，鹽水洗滌，干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.35g，110％產(chǎn)率)。
步驟D3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例1，步驟F制備，得到標(biāo)題化合物(0.302g，68.6％產(chǎn)率)。
步驟EN-(4-(3-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺的制備向25mL燒瓶中加入3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(.296g，0.514mmol)，CH2Cl2(3mL)和MeOH(3mL)。加入4N HCl的二噁烷溶液(6mL)，并將反應(yīng)攪拌1小時，然后濃縮。將粗物質(zhì)溶于CH2Cl2，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到N-(4-(3-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.202g，82％產(chǎn)率)。
步驟F1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例1，步驟G制備，得到標(biāo)題化合物(0.0553g，51.4％產(chǎn)率)，為非對映異構(gòu)體的1∶1混合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(d，1H)，8.29(s，1H)，7.67(dt，1H)，7.43(t，2H)，7.37(d，1H)，7.17(m，4H)，7.10(d，1H)，6.73(d，1H)，4.50(d，0.5H)，4.27(d，0.5H)，3.94(d，0.5H)，3.74(d，0.5H)，3.33(d，0.5H)，3.15(t，0.5H)，3.04(m，1H)，2.87(d，0.5)，2.67(m，0.5H)，2.32(m，1H)，2.05(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.89-1.69(m，2H)，0.64(d，1.5H)，0.56(d，1.5H)。
實施例45 1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A向1L燒瓶中加入2-溴-4-氟苯酚(20.5g，107mmol)和DMF(500mL)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并緩慢加入NaH(2.84g，118mmol)，且攪拌15分鐘。加入5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(24.5g，107mmol)，并將反應(yīng)在0℃攪拌20分鐘。加入飽和NH4Cl(300mL)，并傾倒至1L水中并攪拌。將得到的固體過濾，并在真空烘箱中干燥過夜，得到5-溴-3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-氰基吡啶(38.3g，95.8％產(chǎn)率)。
步驟B向500mL燒瓶中加入5-溴-3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-氰基吡啶(10g，26.9mmol)，3-甲氧基苯硫酚(3.34mL，26.9mmol)和DMF(250mL)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并緩慢加入NaH(0.710g，29.6mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-2-氰基吡啶(12.0g，104％產(chǎn)率)，為琥珀色油狀物。
步驟C向500mL燒瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-2-氰基吡啶(10.0g，23.2mmol)和EtOH(200mL)。加入氫氧化鉀(46.4mL，116mmol)，并將反應(yīng)加熱至回流過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，濃縮至一半體積，傾倒至稀HCl中，并用EtOAc(2x300mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-甲酸(10.8g，103％產(chǎn)率)。
步驟D向500mL燒瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-甲酸(10.0g，22.2mmol)，2-甲基丙烷-2-醇(11.6mL，133mmol)，三乙胺(4.0mL，28.9mmol)和甲苯(200mL)。將反應(yīng)加熱至100℃，并滴加DPPA (4.8mL，22.2mmol)。將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度，傾倒至稀NaOH中，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空下濃縮。殘余物在硅膠上(10-20％EtOAc的己烷溶液)純化，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.4g，72.5％產(chǎn)率)。
步驟E向250mL燒瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(9.1g，17mmol)和1∶1的CH2Cl2和MeOH(100mL)混合物。加入4N HCl的二噁烷溶液(50mL)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。除去溶劑，并在高真空下干燥，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-胺(8.0g，109％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟F向250mL燒瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-胺(7.4g，17.6mmol)，苯甲酰基異硫氰酸酯(3.08mL，22.8mmol)和THF(125mL)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入己烷(700mL)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時。將溶液傾倒，得到5.6g物質(zhì)，為黃色泡沫狀物質(zhì)。將母液濃縮，并混懸于9∶1己烷∶EtOAc(200mL)中，過濾后得到另外4.7g的產(chǎn)物。1-苯甲?；?3-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲的總產(chǎn)量(10.3g，100％)。
步驟G向250mL燒瓶中加入1-苯甲?；?3-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(10.3g，17.6mmol)和EtOH(125mL)。加入氫氧化鈉(11.7mL，35.2mmol)，并將反應(yīng)加熱至50℃過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并傾倒至750mL水中，并劇烈攪拌1小時。將得到的固體過濾，得到1-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(6.5g，76.8％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
步驟H向50mL燒瓶中加入1-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(1.5g，3.12mmol)，三乙胺(0.740mL，5.31mmol)，4-(2-溴乙?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，3.75mmol)和EtOH(25mL)。將反應(yīng)加熱至70℃，持續(xù)2小時。將反應(yīng)在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(10％EtOAc的己烷溶液)純化，得到4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.76g，82.0％產(chǎn)率)。
步驟I向20mL小瓶中加入4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.145mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，并在環(huán)境溫度攪拌5分鐘。將反應(yīng)傾倒至水中，并用CH2Cl2稀釋。緩慢加入固體Na2CO3以中和TFA。將反應(yīng)萃取，并干燥，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(88mg，103％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟J根據(jù)實施例1，步驟G，使用3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺制備。1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.74(m，1H)，7.31(m，2H)，7.21(t，1H)，6.93(d，1H )，6.78(m，1H)，6.74(s，1H)，6.71(m，2H)，4.43(d，1H)，3.87(d，1H)，3.69(s，3H)，3.14(m，1H)，2.86(m，1H)，2.64(m，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝631.4(M+H-HCl)。
實施例46 1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮二鹽酸鹽
根據(jù)實施例1，步驟G，從3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例50，步驟I)制備。1H NMR(d6-DMSO)δ11.15(bs，1H)，9.60(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.75(m，1H)，7.32(m，2H)，7.21(t，1H)，6.94(d，1H)，6.79(m，1H)，6.75(s，1H)，6.71(m，2H)，4.42(d，1H)，4.31(qd，2H)，3.69(s，3H)，3.19(t，1H)，2.93(m，1H)，2.82(m，6H)，2.04(d，2H)，1.64(m，1H)，1.52(m，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝674.3(M+H-2HCl)。
實施例47 1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯三氟乙酸鹽的制備向10mL燒瓶中加入4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例50，步驟H，200mg，0.29mmol)和THF(3mL)。將反應(yīng)冷卻至-78℃，并加入甲基鋰(0.22mL，0.35mmol)，且攪拌5分鐘。加入丁基鋰(0.140mL，0.35mmol)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘。加入碘甲烷(0.0273mL，0.436mmol)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘，然后傾倒至飽和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(1x20mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到產(chǎn)物的混合物。殘余物在反相柱上(35-100％ACN的水溶液，含有0.1％TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(70mg，33％產(chǎn)率)。
步驟BN-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺二三氟乙酸鹽的制備向10mL燒瓶中加入4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯三氟乙酸鹽(70mg，0.097mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA (2mL)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。除去溶劑，且將殘余物在高真空下干燥過夜。粗物質(zhì)用于下一反應(yīng)而不用進(jìn)一步純化。
步驟C1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽的制備向20mL小瓶中加入3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二三氟乙酸鹽(70mg，0.098mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入三乙胺(0.109mL，0.78mmol)，接著加入乙酸酐(0.012mL，0.12mmol)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘。將反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。殘余物在硅膠上(20-40％EtOAc的己烷溶液)純化，形成HCl鹽后，得到標(biāo)題化合物(44.8mg，76.3％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.14(d，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m，2H)，6.88(d，1H)，6.77(m，2H)，6.71(m，2H)，4.43(d，1H)，3.88(d，1H)，3.69(s，3H)，3.14(t，1H)，2.87(m，1H)，2.65(m，1H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。質(zhì)譜(apci)m/z＝565.3(M+H-HCl)。
實施例48 1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二三氟乙酸鹽的制備向10mL燒瓶中加入4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例47步驟A中反應(yīng)的副產(chǎn)物；68mg，0.11mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，并在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)濃縮，并在下一反應(yīng)中使用而不用進(jìn)一步純化。
步驟B1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例1，步驟G制備。1H NMR(d6-DMSO)δ11.10(bs，1H)，8.19(m，1H)，7.22(m，4H)，7.15(m，2H)，6.79(m，1H)，6.74(m，3H)，4.42(d，1H)，3.87(d，1H)，3.70(s，3H)，3.13(t，1H)，2.85(t，1H)，2.63(t，1H)，2.01(d，3H)，1.94(m，2H)，1.57(m，1H)，1.44(m，1H)。質(zhì)譜(esi)m/z＝551.0(M+H-HCl)。
實施例49 4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例41，從3-(4-氟苯氧基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(實施例8，步驟F)制備。1H NMR(d6-DMSO)δ11.22(s，1H)，8.49(d，1H)，8.37(d，1H)，8.16(d，1H)，7.59(d，1H)，7.41(d，1H)，7.26-7.14(m，4H)，6.90(d，1H)，6.78(s，1H)，6.73(s，2H)，3.53(d，2H)，2.65(m，3H)，2.05(m，2H)，1.69(m，2H)。
實施例50 4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽
根據(jù)實施例39，從3-(4-氟苯氧基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(實施例8，步驟F)制備。1H NMR(d6-DMSO)δ8.62(d，1H)，8.43(m，2H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.27-7.18(m，4H)，7.14(d，1H)，6.79(s，1H)，4.01(d，2H)，2.78(m，3H)，1.88(d，2H)，1.50(m，2H)。
實施例51 1-(4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-C1-乙?；?N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亞胺酰氯(carbimidoylchloride)的制備根據(jù)實施例4，步驟A-C，使用1-乙?；哙?4-甲醛制備。
步驟D向燒瓶中加入2-甲基吡啶-3-醇(3.0g，27.5mmol)和DMF(100mL)。加入氫化鈉(0.760g，30.2mmol)，并攪拌5分鐘。加入5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(6.26g，27.5mmol)，并攪拌10分鐘。將反應(yīng)傾倒至燒瓶中，白燒瓶含有300mL飽和NH4Cl和300mL水，并劇烈攪拌。將固體過濾，并在高真空下干燥，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(7.78g，97.6％產(chǎn)率)，為淺褐色固體。
步驟E向燒瓶中加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(60g，207mmol)和硫酸(203g，2068mmol)。將反應(yīng)在攪拌環(huán)境溫度過夜。小心地加入水(500mL)，并使用50％氫氧化鈉中和至pH 5.0?；旌衔镉枚燃淄楹鸵宜嵋阴ポ腿?，干燥并濃縮，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-甲酰胺(63.0g，204mmol，98.9％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟F向燒瓶中加入2M氫氧化鈉(256mL，511mmol)，并冷卻至0℃。加入溴(7.85mL，153mmol)，并攪拌15分鐘。加入于二噁烷(650mL)中的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-甲酰胺(31.5g，102mmol)，并于環(huán)境溫度攪拌過夜。水層用乙酸乙酯和DCM萃取。有機(jī)層用水，鹽水洗滌，干燥，濃縮并經(jīng)硅膠純化(25-50-75-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(12g，41.9％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟G將1-乙?；?N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亞胺酰氯(2.27g，8.03mmol)，吡啶(1.95mL，24.1mmol)和硫氰酸鈉(0.651g，8.03mmol)溶于乙腈(45mL)。將溶液加熱至40℃，持續(xù)40分鐘。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(1.50g，5.35mmol)，并將該反應(yīng)在60℃加熱過夜。將溶液冷卻至0℃，過濾，并將該固體干燥，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(2.63g，5.37mmol，100％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.97(m，2H)，2.01-2.20(m，2H)，2.12(s，3H)，2.51(s，3H)，2.86(t，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.24(t，1H)，3.90(d，1H)，4.57(d，1H)，6.97(d，1H)，7.24-7.37(m，2H)，8.23(d，1H)，8.50(d，1H)，9.10(bs，1H)。
實施例52 1-(4-(5-(5-(2，6-二甲基苯基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
將1-(4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.10g，0.20mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(0.059g，0.10mmol)，K3PO4(0.11g，0.53mmol)和Pd2dba3(0.047g，0.051mmol)稀釋于脫氣的甲苯(2mL)中。加入2，6-二甲基苯硫酚(0.041mL，0.31mmol)，并將該反應(yīng)在110℃攪拌過夜。將溶液冷卻，并快速層析(10％MeOH/EtOAc)，得到1-(4-(5-(5-(2，6-二甲基苯基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.051g，46％產(chǎn)率)，為褐色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.94(m，4H)，2.10(s，3H)，2.38(s，6H)，2.43(s，3H)，2.80(t，1H)，3.04(t，1H)，3.20(t，1H)，3.88(s，1H)，4.53(d，1H)，6.53(s，1H)，7.13-7.23(m，5H)，7.64(s，1H)，8.42(s，1H)，9.02(bs，1H)。
實施例53 1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A將2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(5.65mL，40.5mmol)與4-(二甲基氨基)吡啶(5.20g，42.6mmol)和丙腈(65mL)混合，加熱至回流并攪拌過夜。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，并加入氰化鈉(3.00g，61.2mmol)于水(11mL)中的溶液。攪拌5小時后，將反應(yīng)用水(25mL)稀釋，并分離有機(jī)相，用水和2M HCl洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物3-氯-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(6.33g，75.7％產(chǎn)率)，為紅色液體。
步驟B將3-氯-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.220g，1.07mmol)與苯酚鈉三水合物(0.272g，1.60mmol)和DMF(5mL)混合。將得到的混合物加熱至80℃，并攪拌1小時。然后將混合物冷卻，用乙醚稀釋，并用1M NaOH，水(3x)，鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物3-苯氧基-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.190g，67.5％產(chǎn)率)，為紅色油狀物。
步驟C將3-苯氧基-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.190g，0.719mmol)與2ml硫酸混合，并攪拌3小時。將冰加至混合物中，且溶液用氫氧化銨溶液堿化。將得到的漿液過濾，固體用水洗滌，并在空氣中干燥，得到3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.171g，84.3％產(chǎn)率)，為白色固體。
步驟D將3M氫氧化鉀(57.4mL，172mmol)冷卻至0℃，并加入溴(3.31mL，64.6mmol)。將混合物在0℃攪拌15分鐘，并加至3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(12.1g，43.1mmol)于二噁烷(100ml)中的溶液中。將混合物攪拌3小時，用亞硫酸鈉溶液淬滅，并在真空下蒸發(fā)二噁烷。將殘余的漿液過濾，并用水洗滌，得到3-苯氧基-吡啶-2-胺(8.91g，81.6％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟E將3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.472g，1.86mmol)與苯甲?；惲蚯杷狨?0.376mL，2.79mmol)和THF(5mL)混合。將混合物加熱至55℃，并攪拌過夜。蒸去溶劑，且殘余物通過在硅膠上柱層析純化，使用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-苯甲酰基-3-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.460g，59.4％產(chǎn)率)，為白色固體。
步驟F將1-苯甲?；?3-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.230g，0.551mmol)溶于甲醇(7mL)，并加入1M氫氧化鈉溶液(3.00mL，3.00mmol)。將得到的混合物加熱至50℃，并攪拌1小時。然后蒸去甲醇，并將得到的漿液過濾，且固體用水洗滌，并干燥，得到1-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.147g，85.2％產(chǎn)率)，為白色固體。
步驟G將1-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.076g，0.243mmol)混懸于乙醇(3mL)中，并加入二異丙基乙基胺(0.127mL，0.728mmol)，接著加入1-(1-乙?；哙?4-基)-2-溴乙酮氫溴酸鹽(0.120g，0.364mmol)。將該混合物加熱至60℃，并攪拌3小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上(30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(0.065g，57.9％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(d6-DMSO.)δ1.45-1.61(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，2.51-3.18(m，3H)，3.90(d，1H)，4.44(d，1H)，6.97(s，1H)，7.20-7.50(m，6H)，8.59(s，1H)。
實施例54 1-(4-(2-(5-溴-3-(環(huán)戊基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A在氮氣下，將2-硝基吡啶-3-醇(5.0g，35.7mmol)，環(huán)戊醇(3.2mL，35.7mmol)和三苯基膦(11.2g，42.8mmol)溶于THF(50mL)中。一次性加入二異丙基偶氮二羧酸酯(8.4mL，42.8mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時。將物質(zhì)濃縮，并快速層析，得到3-(環(huán)戊基氧基)-2-硝基吡啶(10.9g)和二異丙基二酰肼(diisopropyl dihydrazide)的混合物。混合物在下一步中直接使用。
步驟B將于乙酸(90mL)中的3-(環(huán)戊基氧基)-2-硝基吡啶(8.2g，39.3mmol)在水浴中冷卻。經(jīng)15分鐘，緩慢地分批加入Zn粉(10微米)(12.9g，197mmol)，并將反應(yīng)攪拌另外30分鐘。將溶液經(jīng)硅藻土過濾，固體用DCM淋洗。將濾液濃縮至約90mL乙酸。向該溶液中滴加溴(2.0mL，39.3mmol)。15分鐘后，將該物質(zhì)濃縮，并用飽和NaHCO3溶液中和。物質(zhì)用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層干燥，并濃縮。快速層析，得到5-溴-3-(環(huán)戊基氧基)吡啶-2-胺(5.26g，52％產(chǎn)率)，為黃色固體。
步驟C1-苯甲?；?3-(5-溴-3-(環(huán)戊基氧基)吡啶-2-基)硫脲的制備根據(jù)實施例1，步驟D中的步驟制備。
步驟D1-(5-溴-3-(環(huán)戊基氧基)吡啶-2-基)硫脲的制備根據(jù)實施例1，步驟E中的步驟制備。
步驟E1-(4-(2-(5-溴-3-(環(huán)戊基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例1，步驟F，使用1-(1-乙?；哙?4-基)-2-溴乙酮氫溴酸鹽制備。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.74(m，4H)，1.80-2.14(m 8H)2.10(s，3H)，2.70(t，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.18(t，1H)，3.91(d，1H)，4.72(d，1H )，4.80-4.83(m，1H)，6.41(s，1H)，7.12(d，1H)，7.95(d，1H)，8.42(bs，1H)。
實施例55 5-(2-(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-3-基氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步驟A在0℃下，向吡啶-2，5-二醇(1.0g，9.0mmol)于二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％分散液，于礦物油中，0.30g，9.0mmol)，并將反應(yīng)在0℃攪拌1小時。向該反應(yīng)中加入5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(2.05g，9.00mmol)，并將該反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。將氫化鈉(60％分散液，于礦物油中，0.30g，9.0mmol)分批加至反應(yīng)混合物，接著加入碘甲烷(2.56g，18.00mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌3小時。將反應(yīng)傾倒至水中，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用1N HCl，1M NaOH，水，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。物質(zhì)經(jīng)硅膠(2％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到5-溴-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(1.5g，54％)。
步驟B和C5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制備根據(jù)實施例51，步驟E和F制備。
步驟D根據(jù)實施例4，步驟D制備，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ12.13(s，1H)，8.27(s，1H)，7.85(d，1H)，7.56(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.47(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.42(s，3H)，3.23-3.16(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.06-1.93(m，4H)，1.72(m，1H)，1.58(m，1H)。
實施例56 4-(5-(5-氯-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步驟A4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苯甲腈的制備根據(jù)實施例1，步驟A制備。
步驟B向4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苯甲腈(5.6g，26.5mmol)于DMF(100mL)中溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(4.25g，31.8mmol)，并在80℃攪拌14小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并傾倒至水(100mL)中。水性混懸液用EtOAc萃取，且合并的有機(jī)層用水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，并在真空下濃縮。殘余物在硅膠上(20％EtOAc/己烷)純化，并用甲醇研磨，得到4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)苯甲腈(2.75g，42.2％產(chǎn)率)，得到亮黃色固體。
步驟C從4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)苯甲腈，根據(jù)實施例4，步驟D的步驟制備，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ12.31(bs，1H)，8.43(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.21(d，2H)，3.94(m，2H)，3.00-2.80(m，3H)，1.93(m，2H)，1.59(m，2H)，1.39(s，9H)。
實施例57 4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酸檸檬酸鹽
將3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.150g，0.324mmol)和三乙胺(0.0328g，0.324mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并冷卻至0℃。向該溶液中滴加氯磺酸(sulfurochloridic acid)(0.0378g，0.324mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入飽和氯化銨，且反應(yīng)混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。這使得形成乳液，其并不分離。加入鹽水，乳液并不澄清。加入飽和檸檬酸，其消除乳液。分離各層，干燥，過濾并濃縮，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酸檸檬酸鹽(0.243g，102％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.11-7.20(m，5H)，3.41(m，2H)，2.74-2.59(m，5H)，2.46(m，2H)，1.96(d，2H)，1.74(t，2H)。
實施例58 4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽
步驟AN-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基銨亞基(dimethylazaniumylidene))-1，4-二氫吡啶-1-基磺酰基]氮烷化物(azanide)的制備將氯磺?；惽杷狨?15.0g，106mmol)滴加至2-甲基丙烷-2-醇(7.85g，106mmol)于二氯甲烷(200mL)中的冷卻的溶液中。加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(25.9g，212mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水洗滌幾次，干燥，過濾并濃縮。得到的無色粉末從乙腈中結(jié)晶，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基銨亞基)-1，4-二氫吡啶-1-基磺?；鵠氮烷化物(18.14g，60.2mmol，56.8％產(chǎn)率)。
步驟B4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基磺?；被姿崾宥□?-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.075g，0.162mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基銨亞基)-1，4-二氫吡啶-1-基磺?；鵠氮烷化物(0.0490g，0.162mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并在環(huán)境溫度攪拌18小時。加入水，且反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并濃縮。粗物質(zhì)通過硅膠層析(25-50％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基磺?；被姿崾宥□?0.0785g，75.4％產(chǎn)率)。
步驟C4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽按照實施例1，步驟G的方法1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(d，1H)，8.29(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.42(t，2H)，7.38(d，1H)，7.21-7.08(m，5H)，6.79(s，1H)，3.69(m，1H)，3.55-3.45(m，3H)，2.71-2.59(m，3H)，2.06(d，2H)，1.68(m，2H)。
實施例59 N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺三-三氟乙酸鹽
步驟A將2-氯乙醇(2.00g，24.84mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液加至氯磺?；惽杷狨?3.52g，24.8mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。將該混合物緩慢加至N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.19g，24.8mmol)和三乙胺(3.81mL，27.3mmol)的0℃溶液中。將該反應(yīng)攪拌45分鐘，用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化銨洗滌，濃縮，并通過硅膠層析純化。將分離的物質(zhì)溶于二氯甲烷和三乙胺(3.81mL，27.3mmol)中，并攪拌5小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，并將有機(jī)層濃縮，得到粗產(chǎn)物N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(3.96g，67.24％產(chǎn)率)。
步驟B向N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(0.030g，0.11mmol)和三乙胺(0.015mL，0.10mmol)的回流溶液中加入3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(0.054g，0.10mmol)，并將反應(yīng)攪拌2小時。將反應(yīng)冷卻，過濾，并干燥。粗物質(zhì)通過反相層析純化，使用0.1％TFA緩沖液，得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺三-三氟乙酸鹽(0.041g，0.041mmol，36.9％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.50(m，2H)，8.16(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(m，2H)，7.13(m，4H)，6.95(d，1H)，3.55(m，2H)，2.96(m，3H)，2.83(t，2H)，2.34(t，2H)，2.15(s，6H)，2.07(m，2H)，1.80(m，2H)。
實施例60 1-(4-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A4-(2-氯乙酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備在-78℃，經(jīng)30分鐘，將二異丙基氨基鋰(30.9mL，46.4mmol)滴加至含有N-Boc-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(2.52g，9.28mmol)和氯碘甲烷(6.55g，37.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中。添加后，將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后加入乙酸(5mL)于THF(45mL)中的溶液，同時保持反應(yīng)混合物低于-65℃。將反應(yīng)再攪拌另外10分鐘，并在乙酸乙酯和鹽水之間分配，用飽和碳酸氫鹽洗滌，濃縮，并通過硅膠(10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到4-(2-氯乙?；?-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，44.92％產(chǎn)率)。
步驟B和C1-(4-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例1，步驟F和G制備1H NMR(d6-DMSO)δ8.61(d，1H)，8.43(d，1H)，8.39(d，1H)，7.71(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(m，2H)，7.21-7.11(m，4H)，6.87(s，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，1H)，3.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.98(s，3H)，1.59(m，1H)，1.49(m，1H)，1.27(s，3H)。
實施例61 4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羥基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽
將N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺(0.050g，0.10mmol)和無水K2CO3(0.070g，0.51mmol)混懸于DMF(2mL)中，并冷卻至-78℃。加入于DCM(1mL)中的三光氣(0.012g，0.041mmol)溶液，并將反應(yīng)溫?zé)嶂?℃，并攪拌3分鐘。將反應(yīng)冷卻至-78℃，并加入2-氨基乙醇(0.025g，0.41mmol)。將溶液在環(huán)境溫度攪拌2小時。加入水，且反應(yīng)混合物用乙醚萃取，然后用水洗滌。粗產(chǎn)物通過兩個反相柱(含有0.1％TFA緩沖液)純化，得到4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羥基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽(6.0mg，0.008mmol，8.5％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.02(bs，1H)，8.37(m，1H)，8.25(d，1H)，7.65(dt，1H)，7.33(s，1H)，7.28-7.17(m，4H)，7.14(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.79(s，1H)，6.40(bs，1H)，3.38(m，4H)，3.21(m，2H)，3.07(m，2H)，2.06(m，2H)，1.48(m，2H)，1.23(s，3H)。
實施例62 1-(4-氟-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A4-(2-氯乙?；?-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例60，步驟A的方法，使用二異丙基氨基鋰(12.8mL，19.1mmol)，1-叔丁基4-甲基4-氟哌啶-1，4-二羧酸酯(1.0g，3.83mmol)和氯碘甲烷(2.70g，15.3mmol)制備。得到0.837g(78.2％產(chǎn)率)的所需化合物。
步驟B和C1-(4-氟-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例1，步驟F和G制備。1H NMR(d6-DMSO)δ8.60(d，1H)，8.43(s，1H)，8.38(d，1H)，7.71(d，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，2H)，7.20-7.10(m，4H)，7.05(d，1H)，6.54(s，1H)，4.13(d，1H)，3.62(m，2H)，2.57-2.44(m，3H)，2.04(m，3H)。
實施例63 1-(4-甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯(35.0g，164.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，并冷卻至0℃。加入叔丁醇鉀(23.9g，213mmol)，接著添加碘甲烷(69.9g，492mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物傾倒至鹽水(400mL)中，并分離有機(jī)層，干燥，并過濾，并濃縮，且通過硅膠純化，得到4-甲?；?4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.36g，72.0mmol，43.8％產(chǎn)率)。
步驟B-D4-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例4，步驟A-C制備。
步驟E和F1-(4-甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽的制備根據(jù)實施例4，步驟D，接著實施例1，步驟F的步驟制備。1H NMR(d6-DMSO)δ12.42(s，1H)，8.43(d，1H)，8.36(d，1H)，8.27(d，1H)，7.66(dt，1H)，7.52(m，1H)，7.33(d，1H)，7.27(m，1H)，7.14(m，2H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.93(m，1H)，2.54(s，3H)，2.40-2.25(m，2H)，2.18(s，3H)，1.61(m，1H)，1.49(s，1H)，1.28(s，3H)。
實施例64 1-(4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-(羥基甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-F4-(5-(5-(4-溴苯氧基)-3-(2-氯苯基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實施例45，步驟A-E，接著實施例4，步驟D的步驟制備。
步驟G將4-(5-(5-(4-溴苯氧基)-3-(2-氯苯基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.741mmol)溶于THF(7mL)，并冷卻至-78℃。加入甲基鋰(556μL，0.889mmol)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘。加入丁基鋰(356μL，0.889mmol)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘。加入N，N-二甲基甲酰胺(115μL，1.48mmol)，并將反應(yīng)緩慢地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)傾倒至NH4Cl中，用EtOAc萃取，濃縮，并在硅膠上(5-10％EtOAc的己烷溶液)純化，得到4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-甲?；窖趸?吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(183mg，0.293mmol，39.6％產(chǎn)率)，為白色固體。
步驟H將4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-甲?；窖趸?吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(183mg，0.293mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并加入TFA(1mL)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，并濃縮，得到4-(5-(2-氯苯基硫基)-6-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(154mg，0.294mmol)。
步驟I將4-(5-(2-氯苯基硫基)-6-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(154mg，0.294mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三乙胺(81.9μL，0.588mmol)和乙酸酐(33.3μL，0.353mmol)。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層濃縮，得到4-(6-(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-氯苯基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(161mg，0.284mmol，96.8％產(chǎn)率)。
步驟J將4-(6-(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-氯苯基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(30mg，0.0530mmol)溶于1∶1EtOAc∶甲醇(2mL)中，并加入NaBH4(10.0mg，0.265mmol)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)傾倒至NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取，并在硅膠上純化(0-10％甲醇的EtOAc溶液)，得到1-(4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-(羥基甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(19.9mg，0.0350mmol，66.1％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.30(d，1H)，7.64(d，1H)，7.43(m，1H)，7.38(d，2H)，7.16(m，2H)，7.01(d，2H)，6.76(dd，1H)，4.69(d，2H)，4.57(d，1H)，3.88(d，1H)，3.20(t，1H)，3.03(m，1H)，2.80(t，1H)，2.11(s，3H)，2.07(m，2H)，1.92-1.71(m，3H)。
實施例65 1-(4-(2-(5-(3-羥基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
在0℃，將3-(6-(4-(1-乙?；哙?4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(100mg，0.195mmol)于THF(10mL)中的溶液通過滴加LiAlH4(1M的THF溶液，195μL，0.195mmol)處理。一旦添加完成，撤去冰浴，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，并依次使用添加水(0.2mL)，2N NaOH(0.6mL)和水(0.2mL)淬滅。將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，且得到的固體通過過濾除去，用另外THF洗滌。濾液在真空下濃縮，且殘余物通過反相C-18層析純化，使用20％-90％CH3CN/水梯度液洗脫，得到標(biāo)題化合物(20mg，0.0413mmol，21.2％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.42(m，2H)，7.86(s，1H)，7.18(m，1H)，7.06(d，2H)，6.66(s，1H)，4.49(t，1H)，4.42(d，1H)，3.85(d，1H)，3.44(q，2H)，3.12(t，1H)，2.88(t，2H)，2.80(m，1H)，2.62(t，1H)，2.00(s，3H)，1.92(t，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.57-1.41(m，2H)。
實施例66 1-(4-(5-(5-(2-羥基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酮
步驟A將3-(6-(3-(1-乙?；?4-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(125mg，0.230mmol)溶于THF(10mL)中，并加入叔丁醇鉀(64.6mg，0.576mmol)。將反應(yīng)攪拌30秒，并加入乙酸2-溴乙酯(38.5mg，0.230mmol)。將反應(yīng)攪拌3小時。加入水，并將反應(yīng)用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層濃縮，且粗物質(zhì)通過硅膠層析(5-7％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到乙酸2-(6-(3-(1-乙?；?4-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酯(89mg，0.164mmol，71.2％產(chǎn)率)。
步驟B將乙酸2-(6-(3-(1-乙?；?4-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酯(89mg，0.164mmol)和碳酸鉀(113mg，0.820mmol)于乙醇(25mL)中的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)過濾并濃縮，且殘余物通過反相純化，含0.1％TFA緩沖液。將經(jīng)純化的級分傾倒至飽和碳酸氫鈉中，并用二氯甲烷萃取，得到1-(4-(5-(5-(2-羥基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酮(36.8mg，0.0735mmol，44.8％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.18(s，1H)，8.28(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.25-7.15(m，2H)，4.89(m，1H)，3.89(m，1H)，3.60(m，1H)，3.52(m，2H)，3.18(t，1H)，3.00-2.88(m，3H)，2.53(s，3H)，2.31(m，2H)，1.97(s，3H)，1.62-1.40(m，2H)，1.26(s，3H)。
實施例67 4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺
步驟A將4-氯吡啶-2-甲酸(0.50g，3.2mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.67g，3.5mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.53g，3.5mmol)溶于DMF(6mL)。加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.381mL，3.49mmol)和DIEA (0.62mL，3.5mmol)，并將反應(yīng)在33℃攪拌過夜。將溶液冷卻，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺(0.79g)。
步驟B4-(6-(4-(1-乙?；哙?4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺的制備從3-(6-(4-(1-乙?；哙?4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯和4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺，按照實施例3，步驟C中的描述制備。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.70(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.11(s，3H)，2.28(s，6H)，2.51(t，2H)，2.71(t，1H)，2.88(tt，1H)，3.19(t，1H)，3.52(dd，2H)，3.90(d，1H)，4.71(d，1H)，6.51(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.21(t，1H)，7.40(t，2H)，7.80(d，1H)，8.22(bs，1H)，8.24(d，1H)，8.28(d，1H)，8.84(bs，1H)。
實施例68 4-(2-(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
步驟A-E4-(2-(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯的制備根據(jù)實施例45，步驟A和B的步驟，接著實施例51，步驟E-G的步驟制備。
步驟F將于EtOH中的4-(2-(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.26mmol)用NaOH(0.56mL，0.56mmol)處理。將溶液在60℃攪拌1小時。將溶液濃縮，得到(3-(1-乙?；哙?4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)(3-(4-羧酸根苯基硫基(carboxylatophenylthio))-5-苯氧基吡啶-2-基)氨基鈉，為固體。向該鹽中加入于DMF(2mL)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.066g，0.35mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0.053g，0.35mmol)。加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.038mL，0.35mmol)和DIEA(0.060mL，0.35mmol)。將反應(yīng)在50℃攪拌3小時。溶液然后用水稀釋，用二氯甲烷萃取，并濃縮。粗物質(zhì)通過反相HPLC純化，得到4-(2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(0.064g，36％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.88(m，2H)，2.04-2.12(m 2H)，2.10(s，3H)，2.25(s，6H)，2.50(t，2H)，2.82(t，1H)，3.00-3.06(m，1H)，3.20(t，1H)，3.48(dd，2H)，3.87(d，1H)，4.54(d，1H)，6.80(bs，1H)，7.02(d，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.38(t，2H)，7.67(d，1H)，7.71(d，2H)，8.30(d，1H)，9.20(bs，1H)。
實施例69 1-(4-(2-(5-(7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
將1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(實施例32，0.10g，0.17mmol)加至DMF(2mL)，并加入NaOMe(0.11mL，0.50mmol)(25％的甲醇溶液)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時，并在75℃攪拌1小時。溶液然后用水淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，并濃縮。通過反相HPLC純化，得到1-(4-(2-(5-(7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(0.004g，0.007mmol，4％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.67(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，2.11(s，3H)，2.67(t，1H)，2.86(tt，1H)，3.18(t，1H)，3.89(d，1H)，4.72(d，1H)，3.90(s，3H)，6.43(s，1H)，6.48(s，1H)，7.09(d，2H)，7.18(t，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.63(d，1H)，8.31(d，1H)，8.78(s，1H)。
下列化合物也根據(jù)實施例1-69中的一個或多個步驟制備。
















實施例165(代表性實施例)
3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺雙(2，2，2-三氟乙酸鹽) 將3-(4-甲基哌啶-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(70mg，0.142mmol)溶于二氯乙烷(25mL)中。加入多聚甲醛(4.28mg，0.142mmol)和NaBH(OAc)3(60.4mg，0.285mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌18小時。加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過反相層析(使用0.1％TFA緩沖液)純化，得到3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)(62mg，0.0845mmol，59.3％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.49(bs，1H)，9.40(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.36(m，1H)，8.33(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.16(m，2H)，3.37(m，2H)，2.89-2.56(m，9H)，2.25-2.00(m，1h)，1.82(m，2H)，1.45-1.24(m，3H)。
下列化合物也根據(jù)實施例165的方法制備。

實施例170 3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
按照中的步驟實施例4步驟A-D，且使用3-甲酰基-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺，合成標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(apci)m/z＝545.1，547.1(M+H)。
實施例171 3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
將3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(127mg，0.233mmol)溶于THF(3mL )中，并冷卻至-78℃。加入甲基鋰(175μL，0.279mmol)，并將反應(yīng)攪拌3分鐘。加入丁基鋰(112μL，0.279mmol)，并攪拌3分鐘。加入1，2-二(吡啶-2-基)二硫醚(disulfane)(103mg，0.466mmol)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘，并用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將反應(yīng)在水和EtOAc之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(85％EtOAc的己烷溶液)純化，得到3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(95.3mg，0.166mmol，71.1％產(chǎn)率)，為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝576.2(M+H)。
實施例172 1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A按照實施例4步驟D中的步驟，且使用3-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(126mg，0.371mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.186mmol)，得到3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(69.5mg，0.130mmol，70.0％產(chǎn)率)。
步驟B將3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(69.5mg，0.130mmol)溶于iPrOH(5mL)中，并加入氫氧化鉀(72.9mg，1.30mmol)。將反應(yīng)加至回流，持續(xù)3天。加入另一些KOH(72.9mg，1.30mmol)，并將反應(yīng)再加熱2天。加入水(～10滴)，并將反應(yīng)加熱1周。將溶液在飽和NH4Cl水溶液和CH2Cl2之間分配。水層用CH2Cl2萃取3次，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(45mg，0.0973mmol，74.8％產(chǎn)率)。
步驟C將3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(45mg，0.0973mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，并加入三乙胺(67.8μL，0.486mmol)和乙酸酐(13.8μL，0.146mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上純化(10％甲醇的EtOAc溶液)，得到1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽(25mg，0.0462mmol，47.5％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝505.2(M+H-HCl)。
實施例173 1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A按照實施例4，步驟D中的步驟，且使用3-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(496mg，1.35mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(350mg，1.13mmol)，得到3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(550mg，0.911mmol，80.8％產(chǎn)率)。
步驟B將3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(550mg，0.911mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，并加入TFA(1mL)。將反應(yīng)攪拌45分鐘。將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(438mg，0.870mmol，95.5％產(chǎn)率)。
步驟C將3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(100mg，0.199mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，并加入三乙胺(41.5μL，0.298mmol)和乙酸酐(22.5μL，0.238mmol)，并將反應(yīng)攪拌5分鐘。將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并在硅膠上純化(10％甲醇的EtOAc溶液)，得到1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽(95.2mg，0.164mmol，82.4％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝546.0(M+H-HCl)。
實施例174 1-(3-(5-(5-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
步驟A按照實施例4，步驟D中的步驟，且使用3-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(491mg，1.34mmol)和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(300mg，1.07mmol)，得到3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(526mg，0.917mmol，85.6％產(chǎn)率)。
步驟B按照實施例52中的步驟，3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(526mg，0.917mmol)和2-巰基乙酸甲酯(92.3μL，1.01mmol)，得到3-(5-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(461mg，0.770mmol，83.9％產(chǎn)率)。
步驟C將3-(5-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(461mg，0.770mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入TFA(5mL)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌15分鐘。將反應(yīng)在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(6-(3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(402mg，0.806mmol，105％產(chǎn)率)，為淺黃色泡沫狀物質(zhì)。
步驟D將2-(6-(3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(384mg，0.770mmol)溶于CH2Cl2(7mL)，并加入三乙胺(161μL，1.16mmol)和乙酸酐(87.4μL，0.924mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌5分鐘。將反應(yīng)在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(6-(3-(8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(397mg，0.734mmol，95.3％產(chǎn)率)。
步驟E將2-(6-(3-(8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(188mg，0.348mmol)溶于THF(4mL)中，冷卻至0℃，并加入3M甲基氯化鎂(580μL，1.74mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)在飽和NH4Cl水溶液和CH2Cl2之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(10％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到1-(3-(5-(5-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮(142mg，0.263mmol，75.5％產(chǎn)率)，為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝541.2(M+H)。
實施例175 1-(3-(5-(5-(2-羥基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
將2-(6-(3-(8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(在實施例174，步驟d中制備；210mg，0.388mmol)溶于THF(4mL)中，并加入LiBH4(194μL，0.194mmol)，并在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入LiAlH4(194μL，0.194mmol)，并攪拌20分鐘。反應(yīng)用水和硫酸鈉淬滅，攪拌10分鐘，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(10％甲醇的EtOAc溶液)純化，接著通過反相層析(5-95％ACN的水溶液，含有0.1％TFA)純化，得到1-(3-(5-(5-(2-羥基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮(52.5mg，0.102mmol，26.4％產(chǎn)率)，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝513.2(M+H)。
實施例176 2-羥基-1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A將3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(80mg，0.159mmol；在實施例174，步驟C中制備)溶于CH2Cl2，并加入三乙胺(88.6μL，0.635mmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(25.6μL，0.238mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌5分鐘。將反應(yīng)在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間制備，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到乙酸2-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)-2-氧代乙酯(95.9mg，0.159mmol，100％產(chǎn)率)，為粗產(chǎn)物泡沫狀物質(zhì)。
步驟B將乙酸2-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)-2-氧代乙酯(95mg，0.157mmol)溶于EtOH(3mL)，并加入K2CO3(過量)，并加熱至50℃，持續(xù)1.5小時。將反應(yīng)在CH2Cl2和飽和NH4Cl水溶液之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(15％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到2-羥基-1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽(78.2mg，0.131mmol，83.1％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝562.2(M+H-HCl)。
實施例177 1-(3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A按照實施例52中的步驟，且使用3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(386mg，0.673mmol)和3-巰基丙酸甲酯(89.9μL，0.808mmol)，得到3-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(347mg，0.566mmol，84.1％產(chǎn)率)。
步驟B將3-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(347mg，0.566mmol)溶于THF(5mL)，并加入2-甲基丙烷-2-醇鉀(1699μL，1.70mmol)。將反應(yīng)攪拌5分鐘。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(53.2μL，0.566mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時。將反應(yīng)在飽和NH4Cl水溶液和CH2Cl2之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(100％EtOAc)純化，得到3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(256mg，0.438mmol，77.3％產(chǎn)率)，為白色固體。
步驟C將3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(256mg，0.438mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，并加入TFA(2mL)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌15分鐘。將反應(yīng)濃縮，并再溶于CH2Cl2，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(193mg，0.398mmol，91.0％產(chǎn)率)，為粗黃色固體。
步驟D將3-(8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(96mg，0.198mmol)溶于THF(4mL)中，并加入三乙胺(55.2μL，0.396mmol)和乙酸酐(22.5μL，0.238mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌5分鐘。將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(20％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到1-(3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽(91.6mg，0.163mmol，82.1％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝527.2(M+H-HCl)。
實施例178 1-(4-(5-(3-(2-(羥基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A和B按照實施例45步驟A和B中的步驟，且使用2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-醇和吡啶-2-硫醇，得到3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶。
步驟C按照實施例51，步驟E中的步驟，且使用3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶，得到3-(2-(羥基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺。
步驟D將3-(2-(羥基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(575mg，1.62mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，并加入1H-咪唑(166mg，2.43mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(293mg，1.95mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌2小時。將固體過濾，并將濾液濃縮。殘余物在硅膠上(5％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(391mg，0.834mmol，51.4％產(chǎn)率)。
步驟E和F按照實施例51，步驟F和G中的步驟，使用3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺和1-乙酰基-N-(甲基磺?；趸?哌啶-4-甲亞胺酰氯，得到1-(4-(5-(3-(2-(羥基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝536.2(M+H-HCl)。
實施例179 1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
按照實施例51中的步驟，且于步驟D中使用[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇代替2-甲基吡啶-3-醇，得到1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽，為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝515.2，517.2(M+H-HCl)。
實施例180 1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A按照實施例52中的步驟，且使用1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮和2-巰基乙酸甲酯，得到2-(5-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-6-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯。
步驟B將2-(5-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-6-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(195mg，0.361mmol)溶于THF，并冷卻至0℃。加入甲基氯化鎂(481μL，1.44mmol)，并將反應(yīng)在0℃攪拌。將反應(yīng)溫?zé)狨キh(huán)境溫度，并通過添加飽和NH4Cl水溶液淬滅。反應(yīng)用EtOAc萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(15％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(110mg，0.191mmol，52.8％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝541.2(M+H-HCl)。
實施例181 1-(4-(2-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酮二鹽酸鹽
按照實施例1，步驟F和G中的步驟，且使用1-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)硫脲和4-(2-氯乙酰基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(WO2003/062234)，得到1-(4-(2-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酮二鹽酸鹽，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝502.2，504.2(M+H-2HCl)。
按照實施例181中的步驟，也合成下列化合物
實施例184 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A將1-叔丁基4-乙基氮雜環(huán)庚烷-1，4-二羧酸酯(3.3g，12mmol，美國公開號2006/229289)溶于THF(100mL)，并在冰浴中冷卻。緩慢加入LiAlH4(12mL，12mmol)，并攪拌30分鐘。緩慢加入水(～3mL)，接著加入Na2SO4。將反應(yīng)過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物4-(羥基甲基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g，100％)。
步驟B在-60℃，將DMSO(1.73ml，24.4mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加至2M草酰氯(1.28mL，14.7mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加4-(羥基甲基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g，12.2mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液。將混合物攪拌10分鐘，并緩慢地加入三乙胺(8.51ml，61.1mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并加入水。當(dāng)混合物變?yōu)槌吻鍟r，其用CH2Cl2萃取，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物4-甲?；s環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.78g，100％)。
步驟C-G按照實施例4，步驟A-E中的步驟，且使用4-甲?；s環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酮鹽酸鹽，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝492.9(M+H-HCl)。
實施例185 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A按照實施例4，步驟D中的步驟，且使用4-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺，得到4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯，為固體。
步驟B按照實施例171中的步驟，且使用4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯，得到4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯。
步驟C將4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(70.4mg，0.119mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，并加入TFA(2mL)。10分鐘后，將反應(yīng)濃縮，并置于高真空泵下以除去過量的TFA。將殘余物溶于CH2Cl2(2mL)，并加入三乙胺(82.3μL，0.591mmol)和乙酸酐(16.7μL，0.177mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上(10％甲醇的EtOAc溶液)純化，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酮二鹽酸鹽(68.2mg，0.112mmol，95.2％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝534.2(M+H-2HCl)。
實施例186 1-(4-(5-(5-溴-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A向甲基肼(5.8g，126mmol)于乙酸正丁酯(50mL)中的0℃溶液中加入硫酸鈉(16g)和37％甲醛溶液(9.3mL，126mmol))。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，并在環(huán)境溫度攪拌1小時。從固體中傾倒出溶液。固體用乙酸正丁酯洗滌，并合并有機(jī)物，得到腙中間體。將2-氧代丙醛(40％的水溶液)(34g，189mmol)與硫酸鈉(40g)于乙酸正丁酯(100mL)中一起攪拌15分鐘。將溶液過濾，并加入MgSO4(40g)。將該混合物攪拌15分鐘，并將溶液過濾。加入MgSO4(10g)和乙酸(10mL)，并將混合物冷卻至0℃。加入腙中間體，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌10分鐘，然后在110℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物趁熱過濾，固體用乙酸正丁酯(50mL)洗滌。在減壓下從濾液中除去溶劑。將殘余物溶于1N NaOH(100mL)，用DCM(100mL)洗滌，且將水層在減壓下蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過層析純化，得到1，5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(3.5g，31mmol，25％)。
步驟B-E按照實施例51，步驟D-G中的步驟，且使用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-醇，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-哌啶-1-基)乙酮。質(zhì)譜(apci)m/z＝492.2，494.2(M+H-HCl)。
實施例187 1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-C1-乙酰基-N-(甲基磺?；趸?哌啶-4-甲亞胺酰氯的制備根據(jù)實施例4，步驟A-C，使用1-乙?；哙?4-甲醛制備。
步驟D5-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的制備向125mL圓底燒瓶中加入2-氯-6-肼基吡啶(3.0g，20.9mmol)，三乙氧基甲烷(20mL，120.2mmol)。將混合物加熱回流4小時，使得冷卻至環(huán)境溫度過夜。將混合物濃縮至干，并加入50ml的POCl3。將混合物回流過夜。反應(yīng)用冰淬滅，并用CH2Cl2洗滌。水層使用1N NaOH調(diào)節(jié)至pH 6，并用CH2Cl2萃取，且將有機(jī)物濃縮，并在硅膠上純化，使用100％EtOAc(500ml)，接著5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到5-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(1.73g，11.25mmol，53％產(chǎn)率)，為固體。
步驟E2-氨基-5-溴吡啶-3-醇的制備根據(jù)WO2007/06741制備。
步驟F3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-胺的制備根據(jù)實施例1，步驟A，使用2-氨基-5-溴吡啶-3-醇和5-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶制備。
步驟G1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮的制備根據(jù)實施例51，步驟G，使用1-乙酰基-N-(甲基磺?；趸?哌啶-4-甲亞胺酰氯和3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-胺制備。質(zhì)譜(apci)m/z＝515.2，517.2(M+H)。
實施例188 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
按照實施例1，步驟D-F中的步驟，且使用3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺和1-(1-乙?；哙?4-基)-2-溴乙酮制備，得到1-(4-(2-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮，為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝519.2(M+H)。
實施例189 1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-C1-乙?；?N-(甲基磺?；趸?哌啶-4-甲亞胺酰氯的制備根據(jù)實施例4，步驟A-C，使用1-乙?；哙?4-甲醛制備。
步驟D向2-氯吡啶-3-醇(16.3g，125mmol)和K2CO3(24.3g，176mmol)于丙酮(150ml)中的溶液中滴加(溴甲基)苯(17.9ml，151mmol)。將混合物在50℃攪拌過夜，然后濃縮至干。加入水(100ml)，且混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)物用Na2SO4干燥，并濃縮至粗殘余物，將其溶于20ml CH2Cl2。加入Et2O(250ml)，然后將溶劑從殘余物中除去。殘余物然后在硅膠塞上純化，使用25％EtOAc/己烷洗脫，得到3-(芐氧基)-2-氯吡啶(22.3g，80％產(chǎn)率)，為固體。
步驟E將3-(芐氧基)-2-氯吡啶(22.3g，101mmol)溶于EtOH(300ml)，并加入肼單水合物(10.2ml，203mmol)。將反應(yīng)于90℃加熱至回流，持續(xù)90分鐘。加入肼單水合物(50ml)，并將反應(yīng)加熱回流過夜。加入K2CO3(10g)，并將混合物加熱回流4小時。將混合物濃縮至殘余物，并溶于n-BuOH(120ml)，并加入肼單水合物(40ml)。將混合物加熱回流6天。將反應(yīng)冷卻，用水稀釋，并用EtOAc萃取。將有機(jī)物濃縮至油狀物，將其溶于CH2Cl2，并傾倒出固體。將有機(jī)物濃縮，并在高真空下干燥過夜。殘余物在高真空下固化。粗產(chǎn)物(24.47g)用水研磨，并將固體過濾，得到3-(芐氧基)-2-肼基吡啶(14.9g，68％產(chǎn)率)，為固體。
步驟F向燒瓶中加入3-(芐氧基)-2-肼基吡啶(10.0g，46.5mmol)和三乙氧基甲烷(77.3ml，465mmol)。將混合物加熱回流1小時，然后在環(huán)境溫度攪拌過夜。將固體過濾，并用EtOH淋洗，并在高真空下干燥，得到8-(芐氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(8.05g，35.7mmol，76％產(chǎn)率)。
步驟G向溶于EtOH 100ml中的8-(芐氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(8.05g，35.7mmol)加入300mg 10％Pd/C(Degussa)。反應(yīng)器用氮氣惰性化，然后用氫氣除氣3次，反應(yīng)在雙氫氣球壓下攪拌過夜。過濾除去催化劑，并將濾液濃縮，得到殘余物[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-醇(4.23g，87％產(chǎn)率)，其在下一步使用而不用進(jìn)一步純化。
步驟H-K1-(4-(5-(3-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮根據(jù)實施例51，步驟D-G，使用1-乙?；哙?4-甲醛和[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-醇制備。質(zhì)譜(apci)m/z＝515.2，517.2(M+H)。
實施例190 1-(4-(5-(5-溴-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A在0℃，將POCl3(12.9ml，141.2mmol)加至DMF(10.9ml，141.2mmol)。將反應(yīng)立即溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌30分鐘。加入作為于80mL氯仿中的((2，2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯(10.6g，47.1mmol)的溶液。將溶液在75℃攪拌3.5小時。將溶液冷卻，傾倒至冰水中，并使用Na2CO3中和。殘余物用氯仿萃取，有機(jī)層用Na2SO4干燥，并濃縮。將殘余物再溶于MeOH(450mL)。加入NaOMe(25％的MeOH溶液，58ml，253mmol)，接著加入2-肼基乙醇(10.6g，139mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。將物質(zhì)在真空下濃縮，接著使用飽和NH4Cl溶液稀釋。物質(zhì)用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，并濃縮。粗物質(zhì)快速層析，得到2-(4-(芐氧基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.81g，13％)。
步驟B在氮氣下，將2-(4-(芐氧基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.81g，8.3mmol)溶于THF(15mL)。加入Pd/C(0.22g，0.21mmol)，并將溶液放置在真空下，然后裝上氫氣球。將混合物在環(huán)境溫度在氫氣下攪拌過夜。溶液通過GF/F紙過濾，并濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-醇(1.8g，100％)。
步驟C-I按照實施例51，步驟A-G中的步驟，在步驟D中使用1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-醇，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮，為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝508.1，510.1(M+H)。
實施例191 1-(4-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A-B按照實施例190，步驟A和B中的步驟，且使用甲基肼，合成1-甲基-1H-吡唑-4-醇。
步驟C按照實施例51，步驟D中的步驟，使用1-甲基-1H-吡唑-4-醇，合成5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-2-氰基吡啶。
步驟D按照實施例45，步驟B中的步驟，合成3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶。
步驟E-G按照實施例51，步驟E-G中的步驟，且使用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶，得到1-(4-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮，為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝509.2(M+H)。
實施例192 1-(4-(5-(5-溴-3-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A將2-氨基吡啶-3-醇(5.0g，45.4mmol)和4，6-二氯-3-甲基噠嗪(7.4g，45.4mmol，根據(jù)WO 2003/041712制備)溶于DMSO(100mL)。加入Cs2CO3(16.3g，49.9mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時。反應(yīng)用水稀釋，且物質(zhì)用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮?？焖賹游觯又褂肊tOH研磨濃縮的固體，得到3-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(5.98g，25.3mmol，55％)，為固體。
步驟B向3-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(3.0g，12.7mmol)中加入MeOH(150mL)。加入Pd/C(0.67g，0.63mmol)，接著加入甲酸銨(2.23g，35.5mmol)。將混合物在65℃加熱過夜。將溶液冷卻，并通過GF/F紙過濾。將濾液濃縮，且將殘余物溶于二氯甲烷和飽和NaHCO3中。分離有機(jī)層，且水層用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)物干燥并濃縮，得到3-(3-甲基噠嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(1.85g，72％)，為固體。
步驟C將3-(3-甲基噠嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.50g，2.5mmol)溶于DMF(7mL)。加入N-溴琥珀酰亞胺(0.46g，2.6mmol)，并將溶液在環(huán)境溫度攪拌5分鐘。溶液用水稀釋，并通過硅藻土過濾(用氯仿淋洗)。溶液用氯仿萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮?？焖賹游?，得到5-溴-3-(3-甲基噠嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.66g，95％)。
步驟D將1-乙?；?N-(甲基磺?；趸?哌啶-4-甲亞胺酰氯(0.15g，0.53mmol)，吡啶(0.13ml，1.6mmol)和硫氰酸鈉(0.043g，0.53mmol)溶于乙腈(5mL)。將溶液加熱至40℃，持續(xù)40分鐘。加入5-溴-3-(3-甲基噠嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.10g，0.35mmol)，并將反應(yīng)在60℃加熱過夜。將溶液冷卻，并加入水。將該固體過濾，并干燥，得到1-(4-(5-(5-溴-3-羥基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.072g，51％)。
步驟E將1-(4-(5-(5-溴-3-羥基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.083g，0.21mmol)，6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-5-醇(0.028g，0.21mmol)和三苯基膦(0.057g，0.22mmol)在氮氣下與THF(1mL)混合。一次性加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.043ml，0.22mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。溶液用水稀釋，并用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。快速層析，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.022g，21％)；質(zhì)譜(apci)m/z＝515.0，517.0(M+H)。
實施例193 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A按照實施例51，步驟D中的步驟，且使用2-甲基吡啶-3-醇(25.0g，229mmol)，氫化鈉(6.37g，252mmol)，5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(52.2g，229mmol)，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(56.9g，196mmol，85.6％產(chǎn)率)，為固體。
步驟B將5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(56.9g，196mmol)和吡啶-2(1H)-硫酮(22.9g，206mmol)溶于DMF(400mL)，并冷卻至0℃。分批加入NaH(4.94g，206mmol)，并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)攪拌18小時，然后傾倒至2.5L水中，并攪拌30分鐘。將固體過濾，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶(60.8g，190mmol，96.8％產(chǎn)率)。
步驟C按照實施例51，步驟E中的步驟，且使用3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶(60.8g，190mmol)和硫酸(350mL)，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(61.4g，181mmol，95.6％產(chǎn)率)。
步驟D向冷卻至0℃的2M氫氧化鈉溶液(185ml，370mmol)中加入溴(5.6ml，111mmol)，并將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘。向該混合物中加入于二噁烷(300mL)中的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(25.0g，73.9mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時，接著加熱至80℃，持續(xù)3小時。將反應(yīng)冷卻，并使用濃HCl酸化至pH 1。反應(yīng)使用飽和碳酸氫鈉中和。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后過濾，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(17.36g，55.9mmol，75.7％產(chǎn)率)。
步驟E按照實施例51，步驟G中的步驟，且使用4-(氯(甲基磺酰基氧基亞氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(34.3g，101mmol)，硫氰酸鈉(9.40g，116mmol)，吡啶(28.1ml，348mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(24.0g，77.3mmol)，得到4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.1g，65.9mmol，85.3％產(chǎn)率)。
步驟F將4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.10g，65.95mmol)溶于CH2Cl2(500mL)中，并冷卻至0℃。經(jīng)5分鐘，加入TFA(25.40ml，329.7mmol)，并保持內(nèi)部溫度低于12℃。然后將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌1小時。加入更多的TFA(75mL，990mmol)，并將反應(yīng)攪拌2小時。將反應(yīng)濃縮，并再溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液(450mL)中，并緩慢加入飽和碳酸氫鈉。將混合物攪拌1小時，并過濾。將固體用水洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(29.7g，62.19mmol，94.29％產(chǎn)率)。
步驟G將N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(29.52g，61.81mmol)和三乙胺(21.54ml，154.5mmol)溶于THF(300mL)。加入乙酸酐(6.310g，61.81mmol)，并將反應(yīng)攪拌90分鐘。加入飽和碳酸氫鈉(200mL)和水(400mL)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷和10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶于MeOH(～75mL)，并靜置。將得到的固體過濾，并用冷甲醇洗滌，得到第一批(22.3g)。將濾液濃縮，并將固體再溶于甲醇(30mL)中，并靜置。將沉淀的固體過濾，并洗滌，得到第二批(4.3g)。合并2批，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(26.7g，51.38mmol，83.13％產(chǎn)率)。
步驟H將1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(33.76g，64.968mmol)溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液(300mL)，并緩慢加入2M氯化氫的乙醚溶液(32.48ml，64.96mmol)。將溶液濃縮，并再溶于回流的乙醇(75mL)中，并冷卻。將固體過濾，并用冷(0℃)乙醇洗滌，得到27.57g。重復(fù)重結(jié)晶步驟兩次，得到第2批(4.22g)和第3批(3.45g)。將固體合并，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(34.66g，62.32mmol，95.93％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝520.2(M+H-HCl)。
實施例194 1-(4-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
按照實施例193中的步驟，且使用3-甲基吡啶-2-硫醇，得到1-(4-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽，為淺黃色固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝534.2(M+H-HCl)。
實施例195 N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽
按照實施例1，步驟G中的步驟，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.314mmol)和二甲基氨磺酰氯(45.1mg，0.314mmol)，得到N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽(118mg，0.190mmol，60.5％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝585.1(M+H-HCl)。
實施例196 2-甲基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽
按照實施例1，步驟G中的步驟，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.314mmol)和異丁酰氯(33.5mg，0.314mmol)，得到2-甲基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(35mg，0.0599mmol，19.1％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝548.2(M+H-HCl)。
實施例197 N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽
按照實施例1，步驟G中的步驟，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.3141mmol)和二甲基氨基甲酰氯(33.77mg，0.3141mmol)，得到N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽(145.2mg，0.2481mmol，79.01％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝549.1(M+H-HCl)。
實施例198 4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽
按照實施例58，步驟B和C中的步驟，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.314mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基銨亞基)-1，4-二氫吡啶-1-基磺?；鵠氮烷化物(94.6mg，0.314mmol)，得到4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽(98mg，0.176mmol，56.1％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝557.1(M+H-HCl)。
實施例199 2-羥基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮三氟乙酸鹽
步驟A按照實施例1，步驟G中的步驟，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(實施例193，步驟F；150mg，0.314mmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(42.9mg，0.314mmol)，得到乙酸2-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酯(175mg，0.303mmol，96.5％產(chǎn)率)。
步驟B將乙酸2-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酯(175mg，0.303mmol)溶于乙醇(25mL)中，并加入碳酸鉀(419mg，3.03mmol)，并攪拌18小時。將反應(yīng)過濾，濃縮，并通過反相純化，得到2-羥基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮2，2，2-三氟乙酸鹽(85mg，0.131mmol，43.2％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝536.2(M+H-TFA). 實施例200 1-(4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A按照實施例4，步驟D中的步驟，且使用4-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.2g，30.0mmol)和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(6.0g，21.4mmol)，得到4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.95g，18.2mmol，84.8％產(chǎn)率)。
步驟B和C按照實施例5，步驟A和B中的步驟，且使用4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-溴-2-甲氧基乙烷(142mg，1.02mmol)，得到4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步驟D向燒瓶中加入于TFA(5mL)中的4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(376mg，0.673mmol)，并將反應(yīng)攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并再溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液。加入飽和碳酸氫鈉。將混合物過濾，并分離有機(jī)層，干燥，過濾，得到N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(298mg，0.650mmol，96.6％產(chǎn)率)。
步驟E按照實施例1，步驟G中的步驟，且使用N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(70mg，0.15mmol)和乙酸酐(16mg，0.15mmol)，得到1-(4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(51mg，0.095mmol，62％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝501.2(M+H-HCl)。
實施例201 4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽
按照實施例58，步驟B中的步驟，且使用N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(100mg，0.218mmol)，得到4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺鹽酸鹽(54mg，0.100mmol，46.1％產(chǎn)率)。質(zhì)譜(apci)m/z＝538.1(M+H-HCl)。
實施例202 1-(3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽
步驟A-D按照實施例51，步驟D-G中的步驟，且在步驟A中使用2-乙基吡啶-3-醇，并在步驟D中使用3-(氯(甲基磺?；趸鶃啺被?甲基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到3-(5-(5-溴-3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
步驟E按照實施例52中的步驟，3-(5-(5-溴-3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg，0.2042mmol)和3-巰基丙酸甲酯(24.34μL，0.2247mmol)，得到3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(115mg，0.183mmol，89.8％產(chǎn)率)。
步驟F將3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(115mg，0.183mmol)溶于THF(4mL)中，并氮氣鼓泡通過溶液3分鐘。加入2-甲基丙烷-2-醇鉀(51.5mg，0.459mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌30秒。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(19.0μL，0.202mmol)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)在EtOAc和NH4Cl水溶液之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并在硅膠上(80％EtOAc的己烷溶液)純化，得到3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(101mg，0.169mmol，91.9％產(chǎn)率)。
步驟G和H3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(101mg，0.169mmol)根據(jù)實施例174，步驟C和D中的步驟處理，得到1-(3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮鹽酸鹽(79.8mg，0.138mmol，82.1％產(chǎn)率)，形成HCl鹽后為固體。質(zhì)譜(apci)m/z＝541.2(M+H-HCl)。
實施例A 體外葡萄糖激酶測試 本發(fā)明的葡萄糖激酶活性劑的體外效力在兩個獨立的測試中進(jìn)行評價用EC50測試以評價各個化合物在固定的、生理學(xué)相關(guān)濃度的葡萄糖下的效力，以及于固定的、近飽和(若可能)濃度的化合物下的葡萄糖S0.5測試以評價其對于葡萄糖的Vm和S0.5的作用。對于每個這些測試，葡萄糖激酶活性通過于含有NAD+和葡萄糖6-磷酸脫氫酶的偶聯(lián)的測試系統(tǒng)中，在340nm監(jiān)測吸收度的增加而估算。測試在30℃，利用恒溫控制的酶標(biāo)儀(absorbanceplate reader)(Spectramax 340PC，Molecular Devices Corp.)和透明、96-孔、平底、聚苯乙烯板(Costar 3695，Corning)進(jìn)行。每個50-μL測試混合物含有10mM K+MOPS，pH 7.2，2mM MgCl2，50mM KCl，0.01％ Triton X-100，2％DMSO，1mM DTT，1mM ATP，1mM NAD+，5U/mL葡萄糖6-磷酸脫氫酶，約5nM人葡萄糖激酶和(取決于測試)不同濃度的葡萄糖和測試化合物。在340nm動態(tài)監(jiān)測5分鐘時期(10s/循環(huán))的吸收度，且速率(rate)由擬合原始數(shù)據(jù)的直線的斜率估算。
葡萄糖激酶EC50測試 對于該測試，葡萄糖濃度固定在5mM，而對照或測試化合物以10-個點(10-point)、3-倍稀釋系列且通常范圍為高劑量50μM至低劑量約2.5nM。用標(biāo)準(zhǔn)、4-參數(shù)對數(shù)模型(方程式1)擬合原始數(shù)據(jù)(速率相比于化合物濃度) 其中x為化合物的濃度，y為估算的速率，A和B分別為下漸近線和上漸近線，C為EC50和D為Hill斜率。EC50定義為上漸近線和下漸近線之間的中點或拐點。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文中例舉的(examplified)化合物在上述測試中具有的EC50為6-50,000nM。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物具有的EC50為2-5000nM。
葡萄糖S0.5測試 對于此測試，對照或測試化合物的濃度固定在或接近于飽和濃度，若可能，通常為50μM，而葡萄糖濃度從80至約0.16mM，經(jīng)10-個點、2-倍稀釋系列變化。使用與對于EC50測試相同的4-參數(shù)對數(shù)模型(方程式1)測定相關(guān)的動力學(xué)參數(shù)。在該測試中，對于變量和參數(shù)的定義類似，除了x表示葡萄糖的濃度，B為飽和葡萄糖的速率(Vm)，C為葡萄糖的S0.5(在Vm/2葡萄糖的濃度下)和D為Hill系數(shù)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文中例舉的一些化合物在上述測試中具有的S0.5介于0.3至5mM之間。
前述說明書認(rèn)為僅僅是示例性地說明本發(fā)明的原理。此外，由于多種改良和變化對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，因此并不需要將本發(fā)明限定至如上所示的精確范圍和方法。相應(yīng)地，所有的適宜的改良和等價形式落于本發(fā)明的權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。
當(dāng)在說明書和權(quán)利要求中使用時，詞語″包括″和″包含″意欲指定存在所述的特征、整體、部分或步驟，但是它們并不排出存在或添加一種或多種其它的特征、整體、部分、步驟或其基團(tuán)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其鹽，
其中
R13為選自下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
n和p獨立地為1或2，其中n和p的和為2或3；
B為H、F、OH或Me；
M和M1獨立地為H、F或Me；
M2為H或Me；
A為C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)、(1-6C)氟烷基或(1-6C烷基)OH；
Ra為H、CF3、(3-6C環(huán)烷基)、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2；
Rb為(1-6C烷基)；
Rc為H或(1-6C烷基)；
Rd為H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH；
Re為H或(1-6C烷基)；
Rf為H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)-N-(1-6C烷基)2；
L為O或S；
D2為N或CH；
R2為Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、任選被OH取代的環(huán)戊基、或N-烷基-吡啶酮-5-基；
Ar1為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2、C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1、OR8和C(＝O)OR8；
hetAr1為具有1-3個環(huán)氮原子的5-6元雜芳基，且其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3；
hetArc為具有1-2個環(huán)氮原子的部分不飽和的5，5、5，6或6，6雙環(huán)體系，且其任選具有環(huán)氧原子；
hetAr3為具有1-3個環(huán)氮原子的9-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；
R3為SR6、Br、Cl、CF3或OR6；
R6為芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2，
或R6為多羥基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4個OH取代的(5-6C)環(huán)烷基；
R11和R12獨立地為H、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OH或CF3；
Ar5為苯基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代F、Cl、Br、I和(1-6C烷基)；
hetAr4為具有1-2個環(huán)氮原子的5-6元雜芳基；
每個R8獨立地為H或C1-C6烷基；
R9為H、OMe、-CO2Me、哌啶-4-基或N-?；哙?4-基；
hetAra為具有1-4個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)或具有1-2個獨立地選自N和S原子的5-元環(huán)；
hetArb為具有2-6個獨立地選自N、S和O原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán)(條件是該環(huán)不含O-O鍵)；以及
hetCyc1和hetCyc2獨立地為具有1-2個獨立地選自N和O環(huán)雜原子的5-7元雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
R13為選自下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
以及
Ar1為苯基或萘基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、OH、F、Br、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中
R13為
A為C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、(CO)NH(C1-C6烷基)、C(＝O)N(C1-C6烷基)2、C(＝O)CH(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、SO2(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)2或C(O)CH(CH3)OH；
L為O；
D2為N或CH；
R2為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、F、Br和CF3；
R3為SR6；
R6為芳基、hetAra或hetArb，其中R6任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8和C(＝O)OR8；
R8為C1-C6烷基；
hetAra為具有1-4個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)；以及
hetArb為具有2-6個獨立地選自N、S和O原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán)(條件是該環(huán)不含O-O鍵)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自C(＝O)H、C(＝O)CF3、C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2、C(＝O)-環(huán)丙基、C(＝O)CH2OH、C(＝O)CH(CH3)OH、C(＝O)CH2OCH3、C(＝O)CH2NH2、C(＝O)CH2NMe2、CO2C(CH3)3、CO2CH(CH3)2、C(＝O)CH2CH3、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)NHCH2CH2OH、SO3H、SO2NH2、SO2NMe2、SO2NH(CH2)2N(CH3)2、SO2NHCH2CH3、SO2Me、(CH2)2OH、甲基或乙基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中A為C(＝O)(C1-C6烷基)。
6.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中A為C(＝O)NH2。
7.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中A為C(＝O)NMe2。
8.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中A為C(＝O)CH2NMe2。
9.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中A為SO2Me。
10.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中A為SO2NH2。
11.權(quán)利要求1、2或4-10中任一項的化合物，其中R2為芳基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、F、SO2Me和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2。
12.權(quán)利要求1、2或4-10中任一項的化合物，其中R2選自下列結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求1或4-10中任一項的化合物，其中R2為具有1-2個環(huán)氮原子的6-元雜芳基或具有1-2個環(huán)氮原子的5-元雜芳基，其中R2任選被一個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3。
14.權(quán)利要求1、2或4-10中任一項的化合物，其中R2為環(huán)戊基。
15.權(quán)利要求1、2或4-10中任一項的化合物，其中R2為具有1-2個環(huán)氮原子的部分不飽和的5，5、5，6或6，6雙環(huán)體系，且其任選具有環(huán)氧原子。
16.權(quán)利要求1、2或4-10中任一項的化合物，其中R3為SR6。
17.權(quán)利要求32的化合物，其中R6為苯基，其任選被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。
18.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中R6為芳基，其為未被取代的或被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代Cl、(1-6C)烷基、CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。
19.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中R6為hetAra，其為未被取代的或被1個或多個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)(1-3C烷基)hetCyc2。
20.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中R6為hetArb，其為未被取代的或被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代Br、Cl、C1-C6烷基和OR8。
21.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中R6為多羥基-取代的(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5或CH(R12)-hetAr4。
22.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中R3為OR6。
23.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中R3選自Br、Cl和CF3。
24.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中L為O。
25.權(quán)利要求1、2或4-16中任一項的化合物，其中L為S。
26.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物，其中D2為CH。
27.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物，其中D2為N。
28.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
其中
R13為
A為C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me或SO2NH2；
D2為N或CH；
R2為苯基，其任選被F取代；以及
R3選自
29.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-28中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
30.權(quán)利要求1-28中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療。
31.權(quán)利要求1-28中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1-28中任一項所定義的式I化合物，其用于治療由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙。
33.一種治療由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病或障礙的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-28中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
34.制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法，其包括
(a)將相應(yīng)的式(II)化合物
與式(III)化合物
在堿催化劑或金屬催化劑的存在下反應(yīng)；或
(b)將相應(yīng)的式(IV)化合物
與式(V)化合物
其中X為離去原子或離去基團(tuán)，在堿催化劑或金屬催化劑的存在下反應(yīng)；或
(c)對于其中D2為CH的式I化合物，將相應(yīng)的式(VI)化合物
與式R13COCH2X的化合物，其中X為離去基團(tuán)或離去原子，在堿的存在下反應(yīng)；或
(d)對于其中D2為N的式I化合物，將相應(yīng)的式(VII)化合物
與式(VIII)化合物
其中R′為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基取代的芳基，在堿的存在下反應(yīng)；或
(e)對于其中R3為SR6的式I化合物，將相應(yīng)的式(IX)化合物
與式R6SH的化合物在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或
(f)對于其中R3為SR6的式I化合物，將相應(yīng)的式(X)化合物
與式R6X化合物，其中X為離去原子或離去基團(tuán)，在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或
(g)將相應(yīng)的式(XI)化合物
其中Xa為離去原子或離去基團(tuán)，與式R3-Xb化合物，其中Xb為離去原子或離去基團(tuán)，在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或
(h)將相應(yīng)的式(XII)化合物
與式R6-Xc化合物，其中Xc為離去原子或離去基團(tuán)，在適宜的堿的存在下反應(yīng)；或
(i)對于其中L為O的式I化合物，將相應(yīng)的式(XIII)化合物
與式R2-Xd化合物，其中Xd為離去原子或離去基團(tuán)，在堿的存在下或在銅或鈀催化劑的存在下反應(yīng)；或
(j)將相應(yīng)的式(XIV)化合物
其中Xe為離去基團(tuán)或離去原子，與其中L為O或S的式R2LH化合物，在鈀催化劑和適宜的堿的存在下反應(yīng)；或
(k)對于其中A為-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，將相應(yīng)的式(XV)化合物
與C1-C6烷基酸酐在堿的存在下反應(yīng)；或
(l)對于其中A為C(＝O)NH2的式I化合物，將相應(yīng)的式(XV)化合物與氰酸鉀在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(m)對于其中A為C(＝O)NMe2的式I化合物，將相應(yīng)的式(XV)化合物與二甲基氨基甲酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(n)對于其中A為C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，將式(XV)化合物與2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸鹽在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(o)對于其中A為SO2Me的式I化合物，將式(XV)化合物與甲磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(p)對于其中A為SO2NH2的式I化合物，將式(XV)化合物與二甲基氨磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；
(q)對于其中A為-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，將相應(yīng)的式(XVa)或(XVb)化合物
與C1-C6烷基酸酐在堿的存在下反應(yīng)；或
(r)對于其中A為C(＝O)NH2的式I化合物，將相應(yīng)的式(XVa)或(XVb)化合物與氰酸鉀在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(s)對于其中A為C(＝O)NMe2的式I化合物，將相應(yīng)的式(XVa)或(XVb)化合物與二甲基氨基甲酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(t)對于其中A為C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，將式(XVa)或(XVb)化合物與2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸鹽在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(u)對于其中A為SO2Me的式I化合物，將式(XVa)或(XVb)化合物與甲磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；或
(v)對于其中A為SO2NH2的式I化合物，將式(XVa)或(XVb)化合物與二甲基氨磺酰氯在叔胺堿的存在下反應(yīng)；
(w)對于其中R3為SR6且R6為CH2C(CH3)2OH的式I化合物，將相應(yīng)的式XVI化合物
與甲基鹵化鎂反應(yīng)；或
(x)對于其中R3為SR6且R6為CH2CH2OH的式I化合物，還原相應(yīng)的式XVI化合物；或
(y)對于其中A為C(＝O)CH2OH的式I化合物，水解相應(yīng)的其中A為C(＝O)CH2OC(＝O)烷基的化合物；或
(z)對于其中L為O的式I化合物，將相應(yīng)的式(XIII)化合物
與其中R2如式I所定義的式HO-R2化合物，在偶聯(lián)試劑的存在下反應(yīng)；和
除去任何一個或多個保護(hù)基團(tuán)，任選形成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的疾病如糖尿病的式(I)化合物。本發(fā)明也提供治療或預(yù)防特征為葡萄糖激酶活性不足或可通過活化葡萄糖激酶治療的疾病和障礙的方法。
文檔編號C07D498/04GK101679405SQ200880017007
公開日2010年3月24日 申請日期2008年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者托馬斯·D·艾徹, 史蒂文·A·博伊德, 馬克·J·齊卡雷利, 凱文·R·康德羅斯基, 羅納德·J·欣克林, 阿杰伊·辛格 申請人:陣列生物制藥公司