專利名稱：用于制備二苯并[b,d]氮雜-6-酮衍生物的方法
用于制備二苯并[B,D]氮雜萆-6-酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備式Ia的對映體純的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜罩-6-酮的新方法，
其中R1是氫或鹵素，尤其是用于制備式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮雜罩-6-酮的方法，
其中R1是氫或鹵素。
式I的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜萆-6-酮是用于合成丙二酰胺衍生物的手性結(jié)構(gòu)單元，所述丙二酰胺衍生物具有充當(dāng)Y-分泌酶抑制劑并且因此可用于治療阿爾茨海默病和癌癥的潛力。這種丙二酰胺化合物公開于例如PCT公布WO 2005/023772中。
本發(fā)明的方法特別用于合成式IV的丙二酰胺化合物
其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被C3.7-環(huán)烷基取代的d—4-烷基或任選被CM-垸氧基取代的芐基;
R3， W彼此獨(dú)立地為氫，低級烷基，低級烷氧基，苯基或鹵素；RS是低級烷基，低級炔基，-(CH丄-O-低級垸基，-(CH2)n-S-低級烷基，-(CH2)n-CN， -(CR，R，，)n-CF3， -(CR，R，，)n-CHF2， -(CR，R，，)n-CH2F，
-((^2)11-(:(0)0-低級烷基，-(CH2)n-齒素，或者是-(CH2)n-環(huán)烷基，其任選被選自苯基、鹵素或CF3的一個或多個取代基取代；
R，， R"獨(dú)立于n并且彼此獨(dú)立地為氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素或羥基；
n為0、 1、 2、 3、 4，
和它們的制藥學(xué)上適宜的酸加成鹽，旋光純的對映體，外消旋物或它們的非對映體混合物。
如本文中使用的，術(shù)語"低級烷基"表示含1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈垸基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，2-丁基，叔-丁基等。優(yōu)選的低級烷基是含l-4個碳原子的基團(tuán)。
如本文中使用的，術(shù)語"低級炔基"表示含2至7個碳原子并且含至少一個三鍵的不飽和直鏈或支鏈碳鏈。
術(shù)語"環(huán)垸基"表示含3至7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。C3-C7-環(huán)垸基的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語"鹵素"表示氯，碘，氟和溴。
術(shù)語"低級垸氧基"表示其中垸基殘基如上定義并且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。
表述"-(CR，R")n-"可以是，例如-CH2-， -CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CF2-， —CH2-CH2-CF2-， -CH2-CH2-CH(OCH3)-，
-<^112(:11(0印-或-(:((^3)2-(:11(0印-。
術(shù)語"藥用酸加成鹽"包括與無機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)和有機(jī)酸如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸等。
迄今為止，式I的對映體純7-氨基-5H,7H-二苯并[b，d]氮雜萆-6-酮的獲得是通過在手性固相(參見PCT公布WO 2005/023772)上的HPLC發(fā) 生的。然而，這些方法僅在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上是適宜的。
因此，本發(fā)明的目的是提供以可在工業(yè)規(guī)模上應(yīng)用的工藝獲取具有高 對映體過量的手性7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜萆-6-酮的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的可以采用本發(fā)明的方法達(dá)到，本發(fā)明的方法包括使 用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式II的二苯并[b，d]氮雜萆酮衍生物，
o
其中R1如上所述并且R2的含義為任選被Cw-環(huán)烷基取代的Cm-院基
或任選被Ci—4-烷氧基取代的芐基。
式II的二苯并[b，d]氮雜罩酮衍生物可以例如如下面的方案所略述地制 造，所述方案以R1為4-甲氧基-芐基并且R2為氫的化合物示例。
方案1
§5 4
U勺合成可以例如根據(jù)J^w.C/2ew.& c.，"55, 77, 675，通過上述方案 中所述的兩步路線進(jìn)行。在第一步中，從丄形成N-氯乙酰胺2，隨后通過 在存在氯化鋁下在1,3-二氯苯中回流2，進(jìn)行閉環(huán)至2。氮基的引入和i的形成可以如下進(jìn)行如美國專利No. 6528505所述， 通過保護(hù)內(nèi)酰胺功能團(tuán)從而形成4，通過將i轉(zhuǎn)化成肟i并且將l還原成 外消旋的胺f
合適的氯甲酸薄荷醇酯是(-)-氯甲酸薄荷醇酯或(+)-氯甲酸薄荷醇酯， 優(yōu)選(-)-氯甲酸薄荷醇酯。
旋光拆分通常包括以下步驟
a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯，從式II的二苯并[6，《氮雜罩酮衍生物
其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被C3.7-環(huán)垸基取代的C 烷基或任選被4-烷氧基取代的芐基，
形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體，
其中Ri和RZ如上所述；和
b)在酸存在下解離氨基甲酸薄荷醇酯和保護(hù)基團(tuán)R2。 步驟a)
用作本發(fā)明方法的原料化合物的式n的二苯并[6，《氮雜萆酮衍生物通
常帶有如上定義的R1和f取代基。
特別是，W的含義為氫或氟，更優(yōu)選氫，并且W的含義為CM-垸氧 基芐基，更優(yōu)選4-甲氧基-芐基。
步驟a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體的形成通常在有機(jī) 溶劑中在無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
合適的無機(jī)堿可以選自堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，優(yōu)選使用碳合適的有機(jī)堿可以選自三烷基胺或選自吡啶，優(yōu)選使用吡啶。 合適的有機(jī)溶劑可以選自環(huán)狀醚如四氫呋喃，選自鹵代溶劑如二氯甲
烷，或選自N-甲基吡咯垸酮或N,N'-二甲基甲酰胺。
轉(zhuǎn)化通常在0°C至100 °C的溫度，優(yōu)選在室溫進(jìn)行。 優(yōu)選的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體的回收可以通過用合 適的溶劑進(jìn)行選擇性結(jié)晶而實(shí)現(xiàn)。
用于選擇性結(jié)晶的合適溶劑為庚烷，乙酸乙酯，二異丙醚，甲苯，叔 丁基甲基醚，優(yōu)選庚烷或乙酸乙酯。
可以以^99%的非對映體過量獲得所需的差向異構(gòu)體。 不適宜的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體通常保留在母液中。至所需 的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體的部分異構(gòu)化可以通過以下方 法實(shí)現(xiàn)將從母液回收的物質(zhì)在合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，在約-75 。C 用二異丙基氨基鋰處理，隨后在-75。C至50。C用氯三甲硅烷處理。在室 溫至50 。C水解并且用例如乙酸乙酯從反應(yīng)混合物中萃取后，可以最終回 收所需的異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式IIIa的氨基甲酸薄荷醇酯，
其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被Cw-環(huán)烷基取代的Cm-綜基或
任選被CM-烷氧基取代的芐基，
其旋光異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體，其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被Cw-環(huán)垸基取代的Cw-烷基或
任選被d-4-垸氧基取代的芐基。
特別是，W的含義為氫或氟，更優(yōu)選氫，并且R2的含義為CM-烷氧 基芐基，更優(yōu)選4-甲氧基-芐基。 步驟b)
步驟b)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的氨基甲酸酯功能團(tuán)的解離和保 護(hù)基團(tuán)R2的解離在酸存在下進(jìn)行。
合適的酸可以選自三氟乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或硫酸或它們的混 合物。優(yōu)選使用三氟乙酸和三氟甲磺酸。
反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，有機(jī)溶劑可以選自二氯甲烷，四氫 呋喃，叔丁基甲基醚或N-甲基吡咯烷酮。
所需的式I的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b,d]氮雜萆-6-酮的回收可以按 照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法發(fā)生。
如上提及的本發(fā)明方法特別用于合成式IV的丙二酰胺化合物
其中R/至rS如上所述。
(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮雜萆-6-酮至式IV的丙二酰胺衍生物 的轉(zhuǎn)化公開于PCT公布WO 2005/023772中。
以下實(shí)施例將舉例說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5仏7好-二苯并6，司氮雜萆-6-酮
a)iV-聯(lián)苯-2-基-2-氯-乙酰胺
在室溫將三乙胺(26.7 g)加入到2-氨基聯(lián)苯(41.4 g)的二氯甲垸(248 mL)溶液中。將獲得的溶液冷卻到-18。C并且緩慢加入氯乙酰氯(28.8 g)。 將獲得的懸浮液在0°C進(jìn)一步攪拌1小時并且在室溫?cái)嚢?5小時。加入
實(shí)施例1二氯甲烷(150 mL)，冰-水(500 mL)，水(500 mL)和飽和NaHC03水溶液(150 mL)。在攪拌后，分離各相，將有機(jī)相用半飽和NaCl水溶液(lOOO mL)洗 滌并且將水相用二氯甲垸(250 mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并 且在真空下濃縮至約100g的重量。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將沉淀物濾出， 用二氯甲烷(80mL)洗滌并且在高真空下干燥，得到,聯(lián)苯-2-基-2-氯-乙酰 胺(8.6g， 14.5%)，為白色晶體。將濾液進(jìn)一步在減壓下濃縮至約115g的 重量，并且滴加己垸(100mL)。在室溫?cái)嚢鑜小時后，將沉淀物濾出，用 3份己烷/二氯甲垸4:l (22 mL)洗滌并且在高真空下干燥，得到7V-聯(lián)苯-2-基-2-氯-乙酰胺(31.2 g， 53.0%)，為灰色粉末。將濾液在減壓下濃縮至約 90 g的重量并且在室溫?cái)嚢?小時。將沉淀物濾出，用2份己烷/二氯甲垸 4:1 (17mL)洗滌并且在高真空下干燥，得到7V-聯(lián)苯-2-基-2-氯-乙酰胺(10.8 g， 18.3%),為灰色粉末。
MS(ISP): m/e = 508 (2M+NH4+， 25)， 262 (M+NH4+， 78)246(M+Pf， 100)。
b) 5//,7J7-二苯并「6』氮雜罩-6-酮
將A1C13 (12.1 g)加入到7V-聯(lián)苯-2-基-2-氯-乙酰胺(9.9 g)的1，3-二氯苯 (99 mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在170°C攪拌24小時，冷卻到0°C并且倒 入冰-水(1500mL)中。將獲得的懸浮液濾出，沉淀物用水(250mL)， 2份己 烷/二氯甲垸4:l (25 mL)， 2份水(125 mL)和2份己烷(25 mL)洗滌，得到 5//,7//-二苯并[6,《氮雜萆-6-酮(6.9 g， 82.5%)，為灰白色粉末。
MS(ISP): m/e = 232 (M+Na+， 14)， 210(M+H^ 100)。
c) 5-(4-甲氧基-芐基)-57/,7樂二苯并fZuin氮雜萆-6-酮
將溴化四丁基銨(0.82 g)，氫氧化鉀(1.7 g)和對-甲氧基芐基氯(4.3 g)依 次加入到5H,7H-二苯并[b，d]氮雜罩-6-酮(5.63 g)在THF (112.5 mL)中的懸 浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。加入二氯甲垸(250 mL)和半飽 和NaCl水溶液(1500 mL)。分離各相，將有機(jī)相用半飽和NaCl水溶液(IOOO mL)洗滌并且將水層用二氯甲垸(150 mL)萃取3次。將合并的有機(jī)層干燥 (MgS04)，在減壓下濃縮并且在高真空下干燥，得到5-(4-甲氧基-芐基)-5〃,7//-二苯并[6,《氮雜萆-6-酮(9.5 g，定量)，為棕色油狀物，將其不 經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。
MS(ISP): m/e = 659 (2M+H+， 60)， 352 (M+Na+， 14)， 330 (M+H+， 100)， 242(52)， 222(87)。
d) 5-(4-甲氧基-芐基)-5/7-二苯并「Z)』氮雜萆-6,7-二酮7-肟
將叔丁醇鉀(7.6 g)緩慢加入到冷卻到0。C的5-(4-甲氧基-芐基)-5//,7//-二苯并[6』氮雜萆-6-酮(14.6 g)的THF (146 mL)溶液中。在0°C攪拌10分 鐘后，緩慢加入亞硝酸異戊酯(10.6 g)并且將反應(yīng)混合物在0°C進(jìn)一步攪拌 105分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冷卻到0°C的半飽和NaCl水溶液(1200 mL) 上并且加入二氯甲烷(500 mL)。分離各相，將有機(jī)相用半飽和NaCl水溶 液(1200mL)洗滌，并且將水層用二氯甲垸(250mL)萃取2次。將合并的有 機(jī)層干燥(MgS04)，在減壓下濃縮并且在高真空下干燥，得到5-(4-甲氧基 -芐基)-5F-二苯并[Z)，J]氮雜罩-6，7-二酮7-肟(18.4g，定量)，為黃色泡沫， 將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。
MS(ISP): m/e = 739(2M+Na+， 20)， 717(2M+H+， 79)， 381 (M+Na+， 47)， 359 (M+Pf， 100)， 251 (28)。
e) 7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5^7//-二苯并17>』氮雜萆-6-酮鹽酸鹽
將2N的HC1水溶液(20.8 mL)加入到5-(4-甲氧基-芐基)-5//-二苯并 [6,《氮雜萆-6，7-二酮7-肟(8.3g)的甲醇(83.0mL)溶液中。向反應(yīng)混合物中 加入Pd/C (10%重量，540 mg)并且將該體系在10巴H2下于50°C攪拌2 天。在將H2換成Ar后，將反應(yīng)混合物過濾，在減壓下濃縮并且在高真空 下干燥，得到7-氨基-5-(4-甲氧基-節(jié)基)-5//，7樂二苯并[6，^氮雜萆-6-酮鹽 酸益(8.7g，定量)，為淡黃色粉末。將該粉末懸浮在乙腈(43mL)中并且在 室溫?cái)嚢?小時。將沉淀物濾出，用乙腈洗滌并且在減壓下干燥，得到7-氨基_5-(4-甲氧基-芐基)-5//,7//-二苯并[6,《氮雜萆-6-酮鹽酸鹽(8.3§，96%)， 為灰白色粉末。
MS(ISP): m/e = 367 (M+Na+， 13)， 345 (M+H+， 100)。f) 7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5//,7樂二苯并「6川氮雜萆-6-酮
將3N HC1水溶液(18.0 mL)加入到5-(4-甲氧基-芐基)-5//-二苯并[6』 氮雜萆-6，7-二酮7-肟(10.9g.)的甲醇(150.0mL)溶液中。向反應(yīng)混合物中加 入Pd/C (10%重量，1.08 g)，并且將該體系在10巴H2下于50。C攪拌18 小時。在將H2換成Ar后，將反應(yīng)混合物過濾，加入水(150mL)，并且在 減壓下除去甲醇。將水相用EtOAc(50.0mL)萃取，將有機(jī)相用水(50.0 mL) 洗滌，并且將水相分開用相同部分的EtOAc (30.0 mL)萃取。將二氯甲垸 (100.0 mL)加入到合并的水相中，并且緩慢加入0.9 M NaOH水溶液(65.5 mL)，使水相達(dá)到pH:約7。在攪拌10分鐘后，分離各相；將水相用二 氯甲垸(50.0 mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)并且在減壓下濃縮， 得到7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5//，7//-二苯并[6，《氮雜萆-6-酮(9.7 g， 91%)， 為黃色油狀物。
MS(ISP): m/e = 367 (M+Na+， 50)， 345 (M+K 100)， 208 (34)。 實(shí)施例2
(外7-氨基-5好，7/y-二苯并[6，司氮雜萆-6-酮
a)『⑤-5-(4-甲氧基-芐基V6-氧代-6,7-二氫-5樂二苯并R』氮雜萆-7-基l-氨 基甲酸(l凡2&5i V2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯
在室溫將水(40 mL)加入到7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5《7/7-二苯并 [6,《氮雜萆-6-酮(7.45 g)在THF (40 mL)中的黃色溶液中，形成淡黃色懸浮 液。向該懸浮液中一次性加入K2C03 (5.53 g)，并且在攪拌15分鐘后，在 30分鐘內(nèi)加入(-)-(lR)-氯甲酸薄荷醇酯(4.96 g)。用THF洗滌滴液漏斗。將 乳液在室溫?cái)嚢?05分鐘。在40分鐘內(nèi)加入庚垸(486 mL)，并且在攪拌 60分鐘以上后，將沉淀物濾出，用庚烷、水和庚烷依次洗滌，并且在55。C 于真空下干燥，得至lJ[("-5-(4-甲氧基-芐基)-6-氧代-6，7-二氫-5樂二苯并 [6,《氮雜萆-7-基]-氨基甲酸(1/ ，2&5/ )-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯(4.75 g， 45%)， d.e = 99.8:0.2 (HPLC)，為白色粉末。
MS(ISP): m/e = 549 (M+Na+， 20)， 527 (M+H^ 100)， 389 (35)， 345 (43)。 分離濾液中的相。將有機(jī)相用鹽水:水l:l(400 mL)洗滌，并且將水層 用庚烷(150 mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，在減壓下濃縮并且在50°C于高真空下干燥，得到泡沫(6.66 g， 63%)， d.e. = 4.4:95.6 (HPLC)。 MS(ISP): m/e = 549 (M+Na+， 22)， 527 (M+H+， 100)， 389 (29)， 345 (45)。
b) (S)-7-氨基-5H,7H-二苯并「b,dl氮雜萆-6-酮.
向冷卻到0°C的[CS)-5-(4-甲氧基-芐基)-6-氧代-6,7-二氫-5i7-二苯并 [6,《氮雜萆-7-基]-氨基甲酸(1凡2&5"-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯(7.79 g)的 CH2C12 (195 mL)溶液中加入三氟乙酸(34.4 g)，歷時15分鐘，接著在15分 鐘內(nèi)加入三氟甲磺酸(11.3 g)。將得到的紫色溶液在室溫?cái)嚢?6小時并且 在40°C于減壓下濃縮，得到暗紅色油狀物，將其在CH2Cl2和半飽和 NaHC03水溶液之間分配。分離各相并且將水相用CH2Cl2萃取。將合并的 有機(jī)層干燥(MgS04)并且在真空下濃縮，得到94.0 g的黃色溶液。將該溶 液用MeOH (66 mL)稀釋并且在室溫滴加2N HC1水溶液。在攪拌30分鐘 后，將溶液在減壓下濃縮。將固體殘余物在室溫用CH2Cl2研磨16小時， 濾出，用CH2Cl2洗滌并且在75°C于高真空下干燥，得到(S)-7-氨基-5//,7//-二苯并[6,《氮雜萆-6-酮(3.64 g， 94%)，為白色至淺品紅色粉末，mp > 225 °C。
MS(ISP): m/e = 225 (M+H+， 100)。
c) 「^)-5-(4-甲氧基-芐基)-6-氧代-6,7-二氫-5//-二苯并「6』氮雜萆-7-基1-氨 基甲酸(l凡2&5i V2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯的外消旋化和「(^-5-(4-甲氧基-芐基>6-氧代-6,7-二氫-5樂二苯并「6』氮雜萆-7-基1-氨基甲酸(1&2&5"-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯的分離。
向冷卻到-75。C的[(i >5-(4-甲氧基-芐基)—6-氧代-6,7-二氫-5仏二苯并 [Zv/]氮雜萆-7-基]-氨基甲酸(li ，2&5i )-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯(5.58 g)的 THF (20 mL)溶液中在60分鐘內(nèi)加入二異丙基氨基鋰(2M溶液，在THF 中，15mL)。將反應(yīng)混合物在-75。C攪拌5小時，在35分鐘內(nèi)加入氯三甲 硅烷(4.6 mL)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時。加入冰-水混合物(50 mL)，并且在攪拌2.5小時后，加入EtOAc (200 mL)和鹽水:水1:1 (400 mL)。 分離各相，將有機(jī)相用鹽水:水1:1 (300 mL)洗滌2次并且將水相用EtOAc (100 mL)萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并且在減壓下濃縮直至15.8 g的重量。將獲得的懸浮液濾出并且將沉淀物在室溫于真空下干燥， 得至,5>5-(4-甲氧基-芐基)-6-氧代-6,7-二氫-577-二苯并[6，《氮雜萆-7-基]-氨基甲酸(l/ ,2&5i )-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯(1.75 g， 31.5%)， d.e. = 99.2:0.8 (HPLC)，為白色粉末。
向?yàn)V液中加入庚烷(132 mL)并且在室溫2天后，將沉淀物濾出，得到 [(/ )_5-(4_甲氧基_芐基)-6—氧代_6，7-二氫-5//-二苯并|>』氮雜萆-7-基]-氨基 甲酸(1凡2&5"-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯和[(5>5-(4-甲氧基-芐基)-6-氧代 -6,7-二氫-577-二苯并[6,《氮雜萆-7-基]-氨基甲酸(1凡2&57 )-2-異丙基-5-甲 基-環(huán)己酯的約1:1混合物。將濾液在減壓下濃縮并且在高真空下干燥，得 到[(^)-5-(4-甲氧基-芐基)-6-氧代-6,7-二氫-5//-二苯并[6,力氮雜萆-7-基]-氨 基甲酸(li ，2&5/ )-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯(3.5 g， 64% HPLC ISTD， 40%)， d.e. = 96.9:3.1，為黃色油狀物。
權(quán)利要求
1.用于制備對映體純的式Ia的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜 id="icf0001" file="A2008800166960002C1.tif" wi="4" he="4" top= "32" left = "166" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-6-酮的方法，其中R1是氫或鹵素，所述方法包括使用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式II的二苯并[b，d]氮雜 id="icf0003" file="A2008800166960002C3.tif" wi="4" he="4" top= "97" left = "27" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>酮衍生物，其中R1如上所述并且R2的含義為任選被C3-7-環(huán)烷基取代的C1-4-烷基或任選被C1-4-烷氧基取代的芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二 苯并[b,d]氮雜萆-6-酮是使用(+氯甲酸薄荷醇酯形成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述旋光拆分包括以下 步驟a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯，從式II的二苯并[6，《氮雜萆酮衍生物其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被C3.7-環(huán)垸基取代的d-4-烷 基或任選被CM-垸氧基取代的芐基，形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體其中R^和R"如上所述；和b)在酸存在下解離氨基甲酸薄荷醇酯和保護(hù)基團(tuán)R2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，為了形成步驟a)中式III的 氮基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體，存在堿。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其特征在于，步驟a)中式III的氨基 甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體的形成是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3至5中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟a)中式 III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向異構(gòu)體是通過用有機(jī)溶劑進(jìn)行選擇性結(jié)晶 而回收的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3至6中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，為了步驟 b)中氨基甲酸薄荷醇酯和保護(hù)基團(tuán)f的解離，使用三氟乙酸和三氟甲磺 酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，&1是氫或氟并且^是(:1.4-垸氧基芐基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，1^是氫并且112是4-甲氧基-芐基。
10. 式IIIa的化合物其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被C3.7-環(huán)烷基取代的C—4-垸基或任選被d-4-垸氧基取代的芐基，其旋光異構(gòu)體和它們的混合物。
11.權(quán)利要求io的化合物，其具有式m其中R1為氫或鹵素并且R2的含義為任選被C3—7-環(huán)烷基取代的d-4-烷基或任選被CM-烷氧基取代的芐基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物，其中Ri是氫并且W是4-甲氧基-卞基o
13. 用于制備式IV的丙二酰胺衍生物及其制藥學(xué)上適宜的酸加成鹽、旋光純的對映體、外消旋物或它們的非對映體混合物的方法，其中R1和ie如上所述；R3， R"彼此獨(dú)立地為氫，低級垸基，低級烷氧基，苯基或鹵素；RS是低級烷基，低級炔基，-(CH2VO-低級烷基，-(012)11-8-低級垸基，-(CH2)n-CN， -(CR，R，，)n-CF3， -(CR，R，，)n-CHF2， -(CR，R，，)n-CH2F，-(CH2)n-C(0)0-低級垸基，-((3112)11-囪素，或者是-(CH2)n-環(huán)烷基，其任選被選自苯基、鹵素或CF3的一個或多個取代基取代；R，， R，，獨(dú)立于n并且彼此獨(dú)立地為氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素或羥基；n是0、 1、 2、 3、 4，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的方法。
14.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于旋光拆分式(II)的二苯并[b，d]氮雜酮衍生物，以獲得式(I)的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮的方法，其中，式(II)中的R¹為氫或鹵素，并且R²的含義為任選被C_3-7-環(huán)烷基取代的C_1-4-烷基或任選被C_1-4-烷氧基取代的芐基；式(I)中的R¹如上所述。式(I)的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮可以用作制備丙二酰胺衍生物的手性結(jié)構(gòu)單元，所述丙二酰胺衍生物具有充當(dāng)γ-分泌酶抑制劑并且因此可用于治療阿爾茨海默病和癌癥的潛力。
文檔編號C07D225/00GK101679278SQ200880016696
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日
發(fā)明者法比耶納·霍夫曼-艾莫里, 羅蘭·雅各布-勒特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司