專利名稱：：氨基葡萄糖注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種氨基葡萄糖注射液及其制備方法。技術(shù)背景人體關(guān)節(jié)所以能自如活動(dòng)，除了有正常的骨骼外，還需要有健全的軟組織參與。它包括軟骨、韌帶、肌腱、滑膜、筋膜等。當(dāng)人步入中年后,關(guān)節(jié)組織開始緩慢老化，出現(xiàn)退行性改變特別是負(fù)重的膝、脊柱關(guān)節(jié)最易受損。許多人都知道骨刺、骨質(zhì)疏松是怎么回事，卻很少有人知道骨性關(guān)節(jié)炎的病變是從軟骨退化開始的。俗話說，人老先老腿。在50-60歲的人群中，患骨性關(guān)節(jié)炎者超過半數(shù)。這是因?yàn)槿说街心旰?，活?dòng)減少，代謝失常，軟骨基質(zhì)中的重要物質(zhì)開始流失，造成軟骨保水性能降低,關(guān)節(jié)腔滑液形成減少，軟骨組織失去保護(hù)，發(fā)生摩擦、炎癥、增生、腫脹、疼痛等，甚至發(fā)生關(guān)節(jié)變形、喪失功能。軟骨組織中含膠原蛋白、硫酸軟骨素、蛋白聚糖等重要物質(zhì)。其他軟組織也含有膠原蛋白。研究發(fā)現(xiàn),氨基葡萄糖能促進(jìn)軟骨素及關(guān)節(jié)滑液的形成,合成膠原蛋白修復(fù)軟骨組織,祛除炎性因子，減輕關(guān)節(jié)疼痛,改善關(guān)節(jié)功能。中老年人適量補(bǔ)充氨基葡萄糖,可預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生,或改善癥狀,對肩周炎、筋膜炎、頸椎病所致的肩部痛以及膝關(guān)節(jié)疼痛也有益。在治療骨質(zhì)疏松時(shí),補(bǔ)充氨基葡萄糖,還能增加骨質(zhì)致密度、堅(jiān)硬度。有人認(rèn)為，氨基葡萄糖也可于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等,但用于這些病時(shí)，不能忽視針對病因的治療。氨基葡萄糖(Glucosamine)是人體內(nèi)天然存在的氨基單糖，是軟骨細(xì)胞Chondrocytes進(jìn)行生物合成與代謝必不可少的底物。在正常情況下，氨基葡萄糖是通過體內(nèi)葡萄糖的氨基化來合成的，具有與葡萄糖Glucose完全不同的生理活性。氨基葡萄糖是組成聚氨基葡萄糖(Glucosaminoglycan，GAG)的最小單位之一，它和糖醛酸組成了聚氨基葡萄糖，以前叫"粘多糖Mucopolysaccharide"。聚氨基葡萄糖主要有硫酸軟骨素ChondroitinSulfate、硫酸角質(zhì)素KeratanSulfate、硫酸皮膚素DermatanSulfate、透明質(zhì)酸HyaluronicAcid等。一種或多種聚氨基葡萄糖GAG以共價(jià)鍵與核心蛋白(CoreProtein)結(jié)合，稱為蛋白多糖(Proteoglycan^蛋白多糖，也叫蛋白聚糖，全稱為蛋白質(zhì)核心多糖，由聚氨基葡萄糖共價(jià)連接于核心蛋白形成，它是一種復(fù)雜的大分子。蛋白多糖通過連接蛋白(LinkProtein),在透明質(zhì)酸長鏈兩側(cè)的特殊位點(diǎn)上結(jié)合，形成非常大的聚合體，即蛋白多糖集聚體(ProteoglycanAggrecan)。由于蛋白多糖中的羧基、硫酸根均帶有負(fù)電荷，彼此相斥，所以蛋白多糖集聚體在溶液內(nèi)呈瓶刷狀。在正常的組織修復(fù)，以及軟骨退變過程中，關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白多糖不斷地被分解，并從軟骨中排出。被分解的片段可以在關(guān)節(jié)滑液中找到，并可以通過滑膜進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。目前，國外應(yīng)用氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)病及軟組織病變已取得了肯定的療效。國內(nèi)生產(chǎn)的氨基葡萄糖制劑一般含量較低，價(jià)格較高。治療藥物氨糖美辛中，氨基葡萄糖含量很少，且其還含有消炎鎮(zhèn)痛藥物成分，臨床只能短期應(yīng)用，若長期應(yīng)用還需注意毒副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是公開一種氨基葡萄糖注射液。本發(fā)明的又一目的是公開上述氨基葡萄糖注射液的制備方法。具體地說，發(fā)明人通過用氨基葡萄糖和鋅鹽復(fù)配，達(dá)到了改善氦基葡萄糖注射液穩(wěn)定性地目的，其中氨基葡萄糖和鋅鹽的重量比例為100:1-10;優(yōu)選重量比例為100:1-5。發(fā)明所述的鋅鹽為二價(jià)鋅鹽，優(yōu)選氯化鋅或硫酸鋅。上述的氨基葡萄糖注射液的制備方法為取氨基葡萄糖，加注射用水溶解，加入抗氧化劑和鋅鹽，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，加活性炭，攪拌，脫炭，加注射用水定容，用微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。發(fā)明所述的抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉。發(fā)明所述的微孔濾膜的孔徑為0.22-0.45tim。發(fā)明所述的氨基葡萄糖可采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料。本發(fā)明人對氨基葡萄糖注射液進(jìn)行研究，令本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)是，在上述的發(fā)明中加入鋅鹽后，氨基葡萄糖注射液的成品的溶解性、單位制劑含量和化學(xué)穩(wěn)定性有了明顯的提高，這是現(xiàn)有技術(shù)不能教導(dǎo)的。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，采用丙氨酸、甘氨酸和硫酸銅等其他物質(zhì)替代鋅鹽，均不能達(dá)到本發(fā)明的效果，說明本發(fā)明選用的鋅鹽具有特異性，不可替代，且制劑的成品率大大提高。具體實(shí)施方式下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例l處方氨基葡萄糖8g亞硫酸氫鈉16g氯化鋅0.08g活性炭5g注射用水2000ml制法取處方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的亞硫酸氫鈉和氯化鋅，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5i0.4，加活性炭，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。實(shí)施例2處方氨基葡萄糖32g碳酸氫鈉3.2g氯化鋅0.6g活性炭5g注射用水2000ml制法取處方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的碳酸氫鈉和氯化鋅，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5i0.4，加活性炭，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，檢査藥液中各主藥的含量。過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。實(shí)施例3處方氨基葡萄糖16g碳酸氫鈉6.4g氯化鋅0.8g活性炭5g注射用水2000ml制法取處方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的碳酸氫鈉和氯化鋅，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5i0.4，加活性炭，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，檢査藥液中各主藥的含量。過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。對照例1處方氨基葡萄糖16g亞硫酸氫鈉16g甘氨酸0.8g活性炭5g注射用水2000ml制法取處方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的亞硫酸氫鈉和丙氨酸，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5i0.4，加活性炭，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。對照例2處方氨基葡萄糖32g碳酸氫鈉3.2g丙氨酸2g活性炭5g注射用水2000ml制法取處方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的碳酸氫鈉和丙氨酸，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5±0.4，加活性炭，攪拌lOmin，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。對照例3處方氨基葡萄糖16g碳酸氫鈉6.4g硫酸銅0.8g活性炭5g注射用水2000ml制法取處方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的亞硫酸氫鈉和丙氨酸，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的？11值為5.5±0.4，加活性炭，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中，即得。實(shí)驗(yàn)例l1.試驗(yàn)樣品實(shí)施例1一3、對照例1一3、氨基葡萄糖對照品。2.測定樣品處理每種樣品各取10瓶，分別加適量水溶解，并完全轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成含氨基葡萄糖的濃度約為0.5—5pg/ml，即可作為測定氨基葡萄糖的供試品溶液。同法，用水配制含氨基葡萄糖對照品的濃度約為0.5—5pg/ml的對照品溶液。3.測定方法樣品中的各成分照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件:色譜柱為C18反相色譜柱(150x4.6mm，5pm);流動(dòng)相為甲醇—0.05%磷酸二氫鉀溶液(60:40,用磷酸調(diào)pH值為3.0);檢測波長為251nm，柱溫為3(TC,流速為1.0毫升/分鐘，進(jìn)樣量為20微升。4.試驗(yàn)結(jié)果各實(shí)施例與標(biāo)識(shí)量相對百分含量結(jié)果見表l。表l實(shí)施例的相對百分含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表中結(jié)果可見，與對照例l一3的樣品相比，相同投料和工藝的前提下，發(fā)明的氨基葡萄糖注射液的含量最高，這是現(xiàn)有技術(shù)不能教導(dǎo)的。實(shí)驗(yàn)例21.試驗(yàn)方法取各實(shí)施例l一3和對照例l一3的樣品置于40oC的恒溫箱中放置6個(gè)月，分別于O月、3月、6月取樣測定樣品中氨基葡萄糖的含量。2.測定樣品處理每種樣品各取10瓶，分別加適量水溶解，并完全轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成含氨基葡萄糖的濃度約為0.5—5pg/ml，即可作為測定氨基葡萄糖的供試品溶液。同法，用水配制含氨基葡萄糖的濃度約為0.5—5pg/ml的對照品溶液。3.測定方法樣品中的各成分照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件:色譜柱為C18反相色譜柱(150x4.6mm,5pm);流動(dòng)相為甲醇一0.05%磷酸二氫鉀溶液(60:40,用磷酸調(diào)pH值為3.0);檢測波長為251nm，柱溫為30'C,流速為1.0毫升/分鐘，進(jìn)樣量為20微升。4.結(jié)果處理方法用以上方法測定各實(shí)施例和對照例的樣品中的氨基葡萄糖量，計(jì)算每瓶中各成分的平均絕對含量(毫克/瓶)。以0月的絕對含量為基準(zhǔn)100%的相對百分含量，用3月或6月的絕對含量除以0月的絕對含量，即為3月或6月的相對百分含量(％)。5.試驗(yàn)結(jié)果各實(shí)施例和對照例的樣品置于40。C的恒溫箱中放置6個(gè)月，氨基葡萄糖在3月、6月時(shí)的相對百分含量結(jié)果見表2。表2實(shí)施例和對照例的樣品在40°<:*3月、40°<:*6月的相對百分含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表中結(jié)果可見，與對照例的樣品相比，發(fā)明的氨基葡萄糖注射液的穩(wěn)定性有明顯的提高，這是現(xiàn)有技術(shù)不能教導(dǎo)的。實(shí)驗(yàn)例3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明的注射劑比對照例成品率高，說曰J虧其工藝的合理性，也可以間接地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性較好，不良反應(yīng)將會(huì)較少。權(quán)利要求1.一種氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的氨基葡萄糖注射液中氨基葡萄糖和鋅鹽的重量比例為100∶1-10。2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的氨基葡萄糖和鋅鹽的重量比例為100:1-5。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的鋅鹽為二價(jià)鋅鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的二價(jià)鋅鹽為氯化鋅或硫酸鋅。5.—種氨基葡萄糖注射液的制備方法，其特征在于取氨基葡萄糖，加注射用水溶解，加入抗氧化劑和鋅鹽，攪拌溶解，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，加活性炭，攪拌，脫炭，加注射用水定容，用微孔濾膜過濾除菌，并使溶液澄清，過濾、滅菌、灌裝于2.5ml得安瓿中。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基葡萄糖注射液的制備方法，其特征在于所述的抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基葡萄糖注射液的制備方法，其特征在于所述的微孔濾膜的孔徑為0.22-0.45nm。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥
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，具體公開了一種氨基葡萄糖注射液及其制備方法。本發(fā)明的氨基葡萄糖注射液的化學(xué)穩(wěn)定性和成品率比現(xiàn)有技術(shù)有明顯的提高。文檔編號A61K47/02GK101239038SQ20081010134公開日2008年8月13日申請日期2008年3月5日優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日發(fā)明者司成桃,張秀華申請人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司