用于治療糖尿病的葡萄糖激酶活化劑組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(FRI-1)聯(lián)合選自二甲雙胍、西格列汀或依澤那太的抗糖尿病藥物。本發(fā)明還涉及使用所述藥物組合物恢復(fù)胰島素敏感性和治療II型糖尿病，包括降低正在接受II型糖尿病治療的患者的體重。
【專利說(shuō)明】用于治療糖尿病的葡萄糖激酶活化劑組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻 唑-5-基硫烷基（sulfanyl)}-乙酸（FRI-I)與選自二甲雙胍、西格列汀和依澤那太聯(lián)合的 藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用該藥物組合物來(lái)恢復(fù)胰島素敏感性,并治療II型糖尿病， 包括降低正接受II型糖尿病治療的患者的體重。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 糖尿病是特征在于以患者的血糖水平升高為表現(xiàn)的受損的葡萄糖代謝紊亂?；?疾病潛在的缺陷，可以將糖尿病分為兩種類型。I型糖尿病源于當(dāng)患者缺乏產(chǎn)生胰島素的胰 島3細(xì)胞，胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。II型糖尿病源于患者的P細(xì)胞功能受損，包 括其他異常。在II型糖尿病患者中，血漿胰島素水平與非糖尿病患者相比相同甚至升高。 這樣的血漿胰島素水平在升高時(shí)，導(dǎo)致肌肉中胰島素刺激的葡萄糖攝取受損。同樣，胰島素 抵抗的脂肪細(xì)胞降低了移動(dòng)脂質(zhì)和甘油三酯的能力。結(jié)果，出現(xiàn)循環(huán)中葡萄糖和脂質(zhì)升高， 導(dǎo)致通常與II型糖尿病相關(guān)的代謝異常。
[0004] 通常用胰島素治療I型患者。而大多數(shù)II型患者用磺酰脲或二甲雙胍治療，這些 患者逐漸喪失對(duì)單一治療的反應(yīng)，因此需要多種藥物治療。
[0005] 使血糖水平正?；囊粋€(gè)選擇是使用聯(lián)合治療。例如，F(xiàn)DA獲準(zhǔn)的II型糖尿病的 聯(lián)合治療是使用二肽基肽酶-IV (DPP-IV)抑制劑聯(lián)合二甲雙胍。目前正在研發(fā)的另一聯(lián)合 治療是使用葡萄糖激酶（"CK"）活化劑聯(lián)合二甲雙胍，其公開(kāi)于W011/149945。
[0006] 對(duì)于II型糖尿病的治療的長(zhǎng)期效力受限于所形成的副作用，例如低血糖和治療 中的患者的體重增加。因此，需要有一種治療II型糖尿病的更好的選擇，其包括恢復(fù)胰島 素敏感性和/或控制這種治療中的患者的體重增加。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含一種或多種葡萄糖激酶活化劑和一種或多 種抗糖尿病藥物，以及它們?cè)谥委烮I型糖尿病及其相關(guān)癥狀中的用途。
[0009] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含葡萄糖激酶活化劑，或其可藥 用鹽，和選自DPP-IV抑制劑、GLP-I類似物或其可藥用鹽的抗糖尿病藥；和至少一種可藥用 載體、賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一些實(shí)施方式中，葡萄糖激酶活化劑、抗糖尿病藥或這 兩者以亞最佳劑量存在。所述葡萄糖激酶活化劑可以是肝選擇性葡萄糖激酶活化劑。在一 些實(shí)施方式中，所述葡萄糖激酶活化劑可以是{2_[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己 基）_脲基]-噻唑-5-基硫烷基} _乙酸或其可藥用鹽。在其他實(shí)施方式中，所述抗糖尿病 藥是西格列汀西格列汀、依澤那太、或其可藥用鹽。
[0010] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療II型糖尿病的方法，包括給所述患者給藥這 樣的藥物組合物，其包含葡萄糖激酶活化劑或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-I類 似物或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物。在一些實(shí)施方式中，所述葡萄糖激酶活化劑，抗糖尿病 藥物，或這兩者以亞最佳劑量存在。所述葡萄糖激酶活化劑可以是肝選擇性葡萄糖激酶活 化劑。在一些實(shí)施方式中，所述葡萄糖激酶活化劑可以是{2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其可藥用鹽。在其他實(shí)施方式中，抗 糖尿病藥物是西格列汀、依澤那太，或其可藥用鹽。
[0011] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于改善血糖控制的方法，其包括向患者給藥一種藥 物組合物，其包含葡萄糖激酶活化劑或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-I類似物或 其可藥用鹽的抗糖尿病藥物。
[0012] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療患者病癥的方法，包括向患者給藥一種藥物 組何物，其包含葡萄糖激酶活化劑或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-I類似物或其 可藥用鹽的抗糖尿病藥物，其中所述病癥選自代謝紊亂、葡糖耐受不良、糖尿病前期、胰島 素耐藥、高血糖癥、葡萄糖耐量不良（IGT)、X綜合癥、空腹葡萄糖受損（IFG)、1型糖尿病、血 脂異常、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高血壓、骨質(zhì)疏松、非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD)、糖尿病 導(dǎo)致的并發(fā)癥或糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥、心血管疾病和肥胖。
[0013] 在另一方面，本發(fā)明提供了一種方法，其用于正?；蚪档脱?、延遲IGT發(fā)展為 II型糖尿病、延遲非胰島素依賴型II型糖尿病發(fā)展為胰島素依賴型II型糖尿病、降低食物 攝取、調(diào)節(jié)食欲、調(diào)解進(jìn)食行為、增強(qiáng)腸促胰島素分泌、改善葡萄糖耐量、降低空腹血糖、降 低餐后血糖、降低糖基化血紅蛋白ffiAlc、減緩糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展、延遲或治療糖尿病并發(fā) 癥、降低體重或預(yù)防體重增加、或促進(jìn)體重減輕、治療胰腺3細(xì)胞退化、改善和/或恢復(fù)胰 腺@細(xì)胞功能、刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能、增強(qiáng)葡萄糖的磷?；?、維持胰島素敏 感性、改善胰島素敏感性、治療高胰島素血癥、或治療胰島素耐受，包括給藥患者其可藥用 鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-I類似物或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物。
[0014] 下面將描述本發(fā)明的其它特征和方面。
[0015] 附圖簡(jiǎn)述
[0016] 圖1示出了 FRI-I聯(lián)合二甲雙胍對(duì)雄性ob/ob小鼠體重降低的協(xié)同作用。
[0017] 圖2示出了 FRI-I聯(lián)合二甲雙胍對(duì)雄性ob/ob小鼠血糖和胰島素的藥理學(xué)作用。
[0018] 圖3示出了通過(guò)胰島素敏感性指數(shù)（ISI)測(cè)量的FRI-I聯(lián)合二甲雙胍對(duì)胰島素敏 感性增加的協(xié)同作用。
[0019] 圖4示出了 FRI-I聯(lián)合西格列汀對(duì)雌性膳食誘導(dǎo)的肥胖大鼠體重降低的協(xié)同作 用。
[0020] 圖5示出了 FRI-I聯(lián)合依澤那太對(duì)雄性ob/ob小鼠的血漿葡萄糖和胰島素的藥理 學(xué)作用。
[0021] 圖6示出了通過(guò)胰島素敏感性指數(shù)（ISI)測(cè)量的FRI-I聯(lián)合依澤那太對(duì)胰島素敏 感性增加的協(xié)同作用
[0022] 發(fā)明詳述
[0023] I 定義
[0024] 術(shù)語(yǔ)"GK活化劑"指的是敏化葡萄糖激酶（GK)傳感系統(tǒng)的一類化合物。GK是屬于 己糖激酶家族的酶，其催化葡萄糖代謝的第一步，即將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸鹽。GK 用作胰腺和肝臟中的葡萄糖傳感器。在一個(gè)實(shí)施方式中，GK活化劑是肝選擇性活化劑，其 在葡萄糖存在下不增加胰腺的胰島素分泌。示例性的GK活化劑包括FRI-I或W005/066145 中公開(kāi)的那些。在一個(gè)實(shí)施方式中，GK活化劑是FRI-I。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"FRI-1"代表化學(xué)名{2_[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）_脲 基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。如在本文中所用的，F(xiàn)RI-I不限于游離酸，而且還包括 FRI-I的可藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，F(xiàn)RI-I是游離酸。
[0026] 術(shù)語(yǔ)"抗糖尿病藥物"指的是在文獻(xiàn)中提到的藥物。如在本文中所用的，抗糖尿病 藥物包括其可藥用鹽、前藥和抗糖尿病藥的前藥的可藥用鹽。落入本發(fā)明范圍的抗糖尿病 藥的實(shí)例包括：胰島素、胰島素敏化劑、增強(qiáng)胰島素產(chǎn)量的活化劑，磺胺類，雙胍類衍生物和 a-葡糖苷酶抑制劑。胰島素，例如，是通過(guò)重組技術(shù)制備的人類胰島素。胰島素敏化劑增 強(qiáng)胰島素的作用，包括，例如，PPAR (過(guò)氧化物酶體增殖子-活化的受體）Y _激動(dòng)劑，包括噻 唑烷二酮衍生物，諸如吡格列酮，曲格列酮，環(huán)格列酮，利格列酮，羅格列酮或其他2, 4-噻 唑烷二酮衍生物。增加胰島素產(chǎn)量的活化劑包括，例如，DPP-IV抑制劑，諸如西格列汀，維格 列，saxagl ipt in,利格列汀，度格列汀，gemigl ipt in或阿格列?。籊LP-I類似物，諸如依 澤那太，I iraglutide，他泊魯肽，阿比魯肽，或利司那肽；和ATP-敏感鉀通道調(diào)節(jié)劑，諸如 米格列奈，瑞格列奈或那格列胺?；前奉惏?，例如，磺酰脲衍生物，諸如甲苯磺丁脲，氯磺 丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡嗪，格列齊特，格列美脲，格列喹酮，格列波脲，格列派特， 格列本脲，格列生脲，格列索脲，格列丁唑，或格列吡脲。雙胍衍生物包括，例如，二甲雙胍， 丁福明，或苯乙雙胍。a -葡糖苷酶抑制劑包括，例如，米格列醇，阿卡波糖或伏格列波糖。 在一個(gè)實(shí)施方式中，抗糖尿病藥物可包括任何劑型，例如，口服、吸入的或可注射劑型。在另 一種實(shí)施方式中，抗糖尿病藥物是口服劑型。
[0027] 術(shù)語(yǔ)"二甲雙胍"代表化學(xué)名N，N_二甲基酰亞胺二碳亞胺二酰胺。如在本文中所 用的，二甲雙胍不限于游離堿，還包括二甲雙胍的可藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，二甲雙胍 是鹽酸二甲雙胍。
[0028] 術(shù)語(yǔ)"DPP-IV抑制劑"是指抑制二肽基肽酶IV裂解位于蛋白質(zhì)的N末端部分的 二肽的作用的化合物，所述蛋白質(zhì)具有N末端脯氨酸或丙氨酸殘基。在一個(gè)實(shí)施方式中， DPP-IV抑制劑是西格列汀。
[0029] 術(shù)語(yǔ)"西格列汀"代表如下化學(xué)名：（3R) -3-氨基-1- [3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四 氫-511-[1，2,4-]三唑[4,3-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁-1-酮。如在本文 中所用的，西格列汀不限于其游離堿，還包括西格列汀的可藥用鹽，和西格列汀的同分異構(gòu) 體。在一個(gè)實(shí)施方式中，西格列汀是磷酸西格列汀。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"GLP-1類似物"是指具有與胰高血糖素樣肽-1大約30% -90%，或大約 40% -75%的序列相似度的胰高血糖素樣肽-1化合物（也稱為前胰高血糖素）。GLP-I具 有促胰島素作用，刺激胰島素從胰腺P細(xì)胞分泌。在一個(gè)實(shí)施方式中，GLP-I類似物是依 澤那太。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"依澤那太"代表39個(gè)氨基酸的肽，其具有如下序列：H-His-Gly-Glu-Gl y-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe- I le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser_NH 2 (SEQ0ID. N〇:l)。如在本文中所用的，依澤那太不限于其游離堿，還包括依澤那太的可藥用鹽。在 一個(gè)實(shí)施方式中，依澤那太是游離堿。
[0032] 術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"代表那些適合與人體和低等動(dòng)物組織相接觸的鹽，其沒(méi)有過(guò)度的 毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并具有相稱的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比?？伤幱名}包括通過(guò)使主體化 合物用作堿，與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而獲得的那些，包括例如：鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦 磺酸、草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、水楊酸、扁桃酸 和碳酸的鹽?？伤幱名}還包括其中所述主體化合物用作酸并與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，以形成例如 鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)進(jìn)一步理解，通過(guò)使所述化合物與適 當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)酸通過(guò)任意已知的方法反應(yīng)，可以制備所述化合物的酸加成鹽。或者，可 以通過(guò)使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，通過(guò)任意已知的多種方法制備堿鹽和堿土金屬 鹽。
[0033] 下面是可以通過(guò)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的酸式鹽的進(jìn)一步示例：乙酸鹽、DIPEA 鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡 萄糖酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽類、甘油磷酸酯類、半硫酸鹽、 庚酸鹽類、己酸鹽類、延胡索酸鹽類、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸 鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽類、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、 苦味酸鹽類、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽類、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和 i^一酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述可藥用鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫蟻酸鹽或馬來(lái)酸 鹽。
[0034] 術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合"指的是給藥一種化合物聯(lián)合另一種化合物，該藥物組合物不限于，即 方法、形式等。例如，在一些實(shí)施方式中，F(xiàn)RI-I和抗糖尿病藥物以單劑量形式，例如固定劑 量組合，共同給藥。在其他實(shí)施方式中，F(xiàn)RI-I和抗糖尿病藥物是分別、離散劑型給藥，例如， 其一可以是口服劑型而另一個(gè)可以是吸入劑型，或相同劑型，或在不同的容器內(nèi)，例如泡罩 包裝內(nèi)。在另一種實(shí)施方式中，F(xiàn)RI-I和抗糖尿病藥物兩者同時(shí)給藥或間隔大約5分鐘、大 約15分鐘、大約30分鐘、大約1小時(shí)、大約2小時(shí)、大約4小時(shí)、大約8小時(shí)、大約12小時(shí) 或大約24小時(shí)順序給藥，其中FRI-I的給藥早于抗糖尿病藥的給藥，或反之亦然。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"治療"意思是管理或控制疾病、病況或紊亂。這包括緩解、減輕、減緩、延遲、 降低、逆轉(zhuǎn)或改善疾病、紊亂或病況，或其至少一種癥狀；延遲疾病、病況或紊亂的發(fā)作；或 延遲疾病、病況或紊亂或其特征性癥狀的復(fù)發(fā)，這取決于疾病、紊亂或病況或其特征性癥狀 的性質(zhì)。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"患者"是指動(dòng)物，包括雄性和雌性。在一個(gè)實(shí)施方式中，患者是哺乳動(dòng)物。在 另一種實(shí)施方式中，患者是人。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"治療有效"是指活性成分（例如GK活化劑或抗糖尿病藥物）引起被研究 者、獸醫(yī)、醫(yī)生、患者或其他臨床醫(yī)生尋找的組織、系統(tǒng)或受試者的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，其 包括減輕或緩解被治療疾病的癥狀。
[0038] 術(shù)語(yǔ)"血糖控制"是指通過(guò)診斷參數(shù)或HbAlc和/或FPG測(cè)定的糖尿病的管理?；?者不充分或不足的血糖控制包括患者的ffiAlc基線值大約7. 5%-大約15%，約8%-13%， 和約9% -12%。在一個(gè)實(shí)施方式中，患者血糖控制不充分包括盡管用二甲雙胍治療，患者 的HbAlc基線值仍為大約7. 5% -10%。
[0039] 如在本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"由……組成"不是一個(gè)絕對(duì)限制，其包括未引述的成分。 典型地，未引述的成分包括通常相關(guān)的雜質(zhì)或與本發(fā)明不相關(guān)的成分。
[0040] II ?藥物組合物
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包括GK活化劑聯(lián)合抗糖尿病藥物，和至少一種 可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，可藥用載體以兩種離散劑 型存在，一個(gè)劑型包含GK活化劑而另一劑型包含抗糖尿病藥物。在另一種實(shí)施方式中，聯(lián) 合的活性成分以單劑型形式聯(lián)合。在另一實(shí)施方式中，所述劑型用于口服使用。在另一種 實(shí)施方式中，所述藥物組合物由GK活化劑和抗糖尿病藥物組成。
[0042] 可以根據(jù)已知方法制備用于口服使用的組合物，并且這種組合物可包含一種或多 種選自如下的藥劑：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以便提供藥物學(xué)上美觀并適口的制 齊U。片劑可以包含與非毒性的、適合用于制備片劑的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些 賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩 解劑，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如，淀粉，明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如，硬 脂酸鎂，硬脂酸或滑石。
[0043] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的 藥物組合物，其中抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤那太，或其可藥用鹽。
[0044] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合二甲雙胍或其 可藥用鹽的藥物組合物。
[0045] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合西格列汀或其 可藥用鹽的藥物組合物。
[0046] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合依澤那太或其 可藥用鹽的藥物組合物。
[0047] 我們出人意料地發(fā)現(xiàn)給藥FRI-I聯(lián)合二甲雙胍、西格列汀或依澤那太在有此需要 的患者中改善葡萄糖代謝方面發(fā)揮了協(xié)同作用。在另一種實(shí)施方式中，我們出人意料地發(fā) 現(xiàn)給藥FRI-I聯(lián)合西格列汀在葡萄糖代謝受損的患者控制體重方面具有協(xié)同作用。此外， 我們出人意料地發(fā)現(xiàn)給藥FRI-I聯(lián)合依澤那太在葡萄糖代謝受損的患者中改善胰島素胰 島素敏感性方面具有協(xié)同作用。另外，我們還出人意料地發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RI-I聯(lián)合二甲雙胍在患有 葡萄糖代謝受損的患者中控制體重方面和在具有改善的葡萄糖代謝的患者中改善胰島素 敏感性方面都具有協(xié)同作用。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了小劑量的FRI-I或抗糖尿 病藥物或兩者，其中小劑量是指無(wú)論FRI-I或抗糖尿病藥物對(duì)其治療效果來(lái)說(shuō)都少于最佳 劑量的量。在另一種實(shí)施方式中，以同時(shí)或順序給藥的方式給藥小劑量的本發(fā)明任一活性 成分。
[0048] 藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法制備，包括對(duì)可藥用成分的 選擇。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了作為離散固體單位給藥的口服劑型的藥物組合 物，例如，膠囊、片劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑等?？诜┬涂砂ㄈ魏慰伤幱幂d體、稀釋劑 (諸如蔗糖、甘露醇，乳糖、淀粉）或本領(lǐng)域已知的賦形劑，包括但不限于懸浮劑、增溶劑、緩 沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑都可以使用。在一些實(shí)施方式中，本 發(fā)明提供了用于GK活化劑和抗糖尿病藥物各自或兩者的口服劑型。
[0050] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了液體形式口服劑型給藥的藥物組合物。示例 性的液體口服劑型是水性或非水性溶液、乳液、懸浮液、糖漿和酏劑。這樣的劑型可包含本 領(lǐng)域已知的合適的惰性稀釋劑，諸如水，和本領(lǐng)域已知的合適的賦形劑，諸如防腐劑、濕潤(rùn) 齊U、甜味劑、矯味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明化合物的試劑。
[0051] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物的可注射劑型，例如，靜脈內(nèi)注射， 為等滲無(wú)菌溶液形式。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了 GK活化劑和抗糖尿病藥物之一或 兩者的可注射劑型。
[0052] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物的可吸入劑型，例如為粉末形式 (例如微粉化）或霧化溶液或懸浮液形式。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了 GK活化劑和 抗糖尿病藥物之一或兩者的可吸入劑型。
[0053] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物為包含一種或多種GK活化劑和一種或多種 抗糖尿病藥的單一劑型。在其他實(shí)施方式中，提供了兩個(gè)或多個(gè)劑型，其中至少一個(gè)劑型包 含一種或多種GK活化劑，而至少另一種劑型包含一種或多種抗糖尿病藥物。
[0054] III?劑量
[0055] 本發(fā)明藥物組合物的劑量將取決于患者的癥狀、治療的期望、年齡和體重，待治療 疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重度，活性成分的給藥途徑和藥代動(dòng)力學(xué)而變。給藥的頻率也將隨著治療 期望和所治療的紊亂而不同。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方式中，以足以獲得治療效果的量給藥GK活化劑聯(lián)合抗糖尿病藥物。 GK活化劑的劑量范圍在大約Img-大約IOOOmg/天。在其他實(shí)施方式中，GK活化劑的劑量范 圍在大約5mg-大約900mg/天，或大約IOmg-大約800mg/天，或大約50mg-大約700mg/天， 或大約150mg-大約500mg/天，或大約200mg-大約400mg/天?？固悄虿∷幍膭┝糠秶诖?約0. I ii g-大約2000mg/天。在其他實(shí)施方式中，抗糖尿病藥量的范圍從大約0. 5 ii g-大約 IOOOmg/天，或大約I ii g-大約750mg/天，或大約5 ii g-大約500mg/天，或大約20 ii g-大約 250mg/天，或大約100 ii g-大約IOOmg/天，或大約500 ii g-大約IOmg/天，或大約Img-大 約5mg/天。
[0057] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，F(xiàn)RI-I的劑量是大約0? 05mg/kg體重/天，或大約0? lmg/kg 體重/天，或大約〇. 3mg/kg體重/天，或大約lmg/kg體重/天或大約5mg/kg體重/天，或大 約25mg/kg體重/天，或大約100mg/kg體重/天，或大約200mg/kg體重/天或大約500mg/ kg體重/天；關(guān)于抗糖尿病藥物的劑量，其中抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤 那太，是大約〇? 〇〇5mg/kg體重/天，或大約0? 01mg/kg體重/天，或大約0? 05mg/kg體重/ 天，或大約0. lmg/kg體重/天，或大約0. 3mg/kg體重/天，或大約lmg/kg體重/天或大約 5mg/kg體重/天，或大約25mg/kg體重/天，或大約100mg/kg體重/天，或大約200mg/kg 體重/天或大約500mg/kg體重/天。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解給藥劑量可以是可轉(zhuǎn)換的-人 等效劑量。
[0058] 二甲雙胍是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可以以單一療法劑量給藥：500mg/ 天-2550mg/天，典型地以500mg、850mg和IOOOmg片劑形式。在以小的、亞最佳劑量給藥的 情況下，該亞最佳劑量在二甲雙胍作為單一療法給藥時(shí)不能提供或僅提供忽略不計(jì)的治療 益處。二甲雙胍可以是亞最佳劑量，聯(lián)合GK活化劑，可以提供治療益處（例如，少于500mg/ 天）。二甲雙胍也可以以最佳劑量給藥，聯(lián)合GK活化劑，提供協(xié)同治療益處。在一些實(shí)施 方式中，二甲雙胍的給藥劑量可以是從大約IOOmg-大約2600mg/天，或從大約250mg-大約 2500mg/天，或從大約500mg-大約1500mg/天，或從大約250mg-大約IOOOmg/天，或從大 約350mg-大約850mg/天，或從大約400mg-大約750mg/天。在其他實(shí)施方式中，給藥劑量 二甲雙胍是少于 500mg/ 天，例如，lOOmg，125mg，150mg，175mg，200mg，225mg，250mg，275mg， 300mg，325mg，350mg，375mg，400mg，425mg，450mg 或 475mg/ 天。
[0059] 西格列汀是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,單一療法的量可以以IOOmg/天給藥，當(dāng)患者 是中度、重度或終末期腎病患者時(shí)，其給藥量可以是25mg或50mg/天。在小的、亞最佳劑 量，單一療法情況下西格列汀不能或僅僅提供忽略不計(jì)的治療益處。西格列汀可以聯(lián)合GK 活化劑以亞最佳劑量給藥，提供治療益處（例如，少于IOOmg/天是沒(méi)有腎病的患者的亞最 佳劑量，少于25mg/天是腎病患者的亞最佳劑量）。西格列汀還可以聯(lián)合GK活化劑以最 佳劑量給藥，以提供協(xié)同治療效果。在一些實(shí)施方式中，西格列汀的給藥劑量范圍從大約 0. Img-大約500mg/天，口服給藥。在其他實(shí)施方式中，西格列汀的量范圍從大約0. 25mg-大 約400mg/天，或從大約0. 5mg-大約250mg/天，或從大約Img-大約IOOmg/天，或從大約 5mg-大約50mg/天，或從大約IOmg-大約25mg/天。在其他實(shí)施方式中，西格列汀的量 是少于 IOOmg/ 天，例如，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg， 80mg，85mg，90mg或95mg/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，西格列汀的量是少于大約25mg/天，例 如，大約 0? lmg，0? 5mg，lmg，2mg，3mg，4mg，5mg，7. 5mg，10mg，12. 5mg，15mg，17. 5mg，20mg 或 22. 5mg/ 天。
[0060] 依澤那太是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，單一療法給藥的量可以是IOy g-20ii g/天 或2mg/周。在小的、亞最佳劑量時(shí)，單一療法的依澤那太不能或只能提供忽略不計(jì)的治 療益處。依澤那太可以是聯(lián)合GK活化劑以亞最佳劑量給藥，以提供治療益處（例如，少于 500mg/天）。依澤那太也可以聯(lián)合GK活化劑以最佳劑量給藥，以提供協(xié)同治療益處。在一 個(gè)實(shí)施方式中，依澤那太的量是〇. I U g-大約100 U g/天，皮下給藥。在其他實(shí)施方式中，依 澤那太的量的范圍從大約0. 25 y g-大約75 y g/天，從大約0. 5 y g-大約50 y g/天，從大約 I U g-大約25 ii g/天，或從5 ii g-大約10 ii g/天。在其他實(shí)施方式中，依澤那太的量是少 于大約 IOu g/ 天，例如，大約 〇? 25ii g，0. g，I ii g，I. g，2ii g，2. g，3ii g，3. g， 4 y g，4. 5 y g，5 y g，5. 5 y g，6 y g，6. 5 y g，7 y g，7. 5 y g，8 y g，8. 5 y g，9 y g 9. 5 y g/ X。
[0061] IV?治療方法
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療患者的方法，包括給有此需要的患者給藥 包含GK活化劑聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物用于如下方法：
[0063] (a)治療I型和/或II型糖尿??；
[0064] (b)正?；蚪档脱撬剑?br> [0065] (C)改善葡萄糖耐量；
[0066] (d)改善血糖控制；
[0067] (e)降低空腹血糖；
[0068] (f)降低餐后血糖；
[0069] (g)降低糖基化血紅蛋白HbAlc ;
[0070] (h)減慢進(jìn)展、延遲或治療糖尿病并發(fā)癥，例如，糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病 或心血管疾??；
[0071] (i)降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重減輕；
[0072] (j)治療胰腺P細(xì)胞退化；
[0073] (k)改善和/或恢復(fù)胰腺P細(xì)胞功能；
[0074] (1)刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；
[0075] (m)增強(qiáng)葡萄糖磷?；换?br> [0076] (n)維持和/或改善胰島素敏感性；和/或治療高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中正常化血糖水平和改善葡萄糖耐 受的方法，包括給藥患者包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物，其中抗 糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤那太或其可藥用鹽。
[0078] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在患者中改善血糖控制，和/或降低空腹血 糖、降低餐后血糖和/或降低糖基化血紅蛋白ffiAlc的方法，包括給藥有此需要的患者包含 FRI-I或其可藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物，其中抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格 列汀和依澤那太或其可藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法在有此需要的患者中降低HbAlc 的量至少0. 1百分點(diǎn)，或0. 2百分點(diǎn)，或0. 3百分點(diǎn)，或0. 4百分點(diǎn)，或0. 5百分點(diǎn)，或0. 6百 分點(diǎn)，或〇. 7百分點(diǎn)，或0. 8百分點(diǎn)，或0. 9百分點(diǎn)，或一個(gè)百分點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 該方法在有此需要的患者中降低HbAlc到少于7%。在其他實(shí)施方式中，HbAlc水平可以降 低到 5-6. 5%。
[0079] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中減緩進(jìn)展、延遲或治療并發(fā)癥 (例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病或心血管疾?。?，通過(guò)給患者給藥包含F(xiàn)RI-I或其可 藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物，其中抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤 那太或其可藥用鹽。
[0080] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在患者中降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重 減輕的方法，包括對(duì)患者給藥包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物，其 中抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤那太或其可藥用鹽。
[0081] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療患者中胰腺P細(xì)胞退化，和/或改 善和/或恢復(fù)胰腺3細(xì)胞功能，和/或刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，包括 對(duì)患者給藥包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物，其中抗糖尿病藥物選 自二甲雙胍、西格列汀和依澤那太或其可藥用鹽。
[0082] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中維持和/或改善胰島素敏感 性；和/或治療高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，包括對(duì)患者給藥包含F(xiàn)RI-I或其可 藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥的藥物組合物，其中抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤 那太或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于降低胰島素每天的給藥劑量的 方法，包括對(duì)患者給藥包含F(xiàn)RI-I或其可藥用鹽聯(lián)合抗糖尿病藥物的藥物組合物，其中抗 糖尿病藥物選自二甲雙胍、西格列汀和依澤那太或其可藥用鹽。
[0083] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療患者的病況的方法，包括對(duì)患者給藥 GK活化劑聯(lián)合抗糖尿病藥物，其中所述病況選自：代謝性疾?。òùx綜合癥），葡萄糖 耐受不良，糖尿病前期，胰島素抵抗，血糖降低，高血糖，葡萄糖耐量受損（IGT)，X綜合癥， 空腹血糖不良（IFG)，II型糖尿病，I型糖尿病，延遲IGT-II型糖尿病，延遲非胰島素依賴 型II型糖尿病向胰島素依賴型II型糖尿病進(jìn)展，血脂異常，高脂血癥，高脂蛋白血癥，高血 壓，骨質(zhì)疏松，非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD)，糖尿病導(dǎo)致或相關(guān)并發(fā)癥（包括腎病、視網(wǎng)膜 病變、神經(jīng)病、傷口愈合不良））、心血管疾?。ò▌?dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化），降低食物攝 取，調(diào)節(jié)食欲、肥胖、調(diào)解進(jìn)食行為、和增強(qiáng)腸促胰島素的分泌。
[0084] 在另一實(shí)施方式中，II型糖尿病的治療包括給藥小劑量，即，少于GK活化劑或抗 糖尿病藥物之一或兩者的最佳劑量，直到獲得治療效果。當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)GK活化劑或抗糖尿 病藥物任一都只能提供忽略不計(jì)的治療益處。在另一實(shí)施方式中，GK活化劑聯(lián)合抗糖尿病 藥物是同時(shí)或順序給藥，以獲得所需的治療效果。
[0085] 在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于本文所述治療的方法，作為II型糖尿病或 I型糖尿病患者的飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助。
[0086] 本發(fā)明將參考以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。 實(shí)施例
[0087] 藥理學(xué)
[0088] 研究了 GK活化劑聯(lián)合二甲雙胍、西格列汀或依澤那太對(duì)體內(nèi)模型，例如ob/ob小 鼠的不同功能性終點(diǎn)，例如，體重、食物攝取、葡萄糖耐量、空腹或進(jìn)食血漿葡萄糖、血漿胰 島素或胰島素敏感度指數(shù)的效力，與II型糖尿病的遺傳機(jī)制相關(guān)。
[0089] 50只雄性ob/ob小鼠（約6周齡）獲自Charles River,意大利。小鼠單獨(dú)喂養(yǎng)在 聚丙烯籠子內(nèi)，全部時(shí)間可以自由獲取標(biāo)準(zhǔn)膳食（Harlan Teklad Global 2018膳食）和自 來(lái)水。所有動(dòng)物保持在24±2°C和55±20%濕度，反向16h開(kāi)燈/8h關(guān)燈的明暗周期（光 照期約從 17:30-9:30h)。
[0090] 讓動(dòng)物適應(yīng)動(dòng)物設(shè)施兩周。接下來(lái)的一周（即第3周）開(kāi)始每天的動(dòng)物處理方 案（處理動(dòng)物好像它們被給藥一樣，但實(shí)際上并沒(méi)有被稱重或給藥）。一周時(shí)間的處理方 案之后，在基線期（第-6-0天），口服給予動(dòng)物載體，每天一次，共7天，S卩，在將動(dòng)物收集 到動(dòng)物設(shè)施后第3周開(kāi)始給藥。給藥開(kāi)始于每天的08:45,從而大約一半的動(dòng)物在關(guān)燈之 前給藥，而另一半在關(guān)燈之后（09:30)給藥。記錄每天的體重、食物和水的攝取。在基線期 (第-6天），從動(dòng)物的側(cè)尾靜脈抽取血樣（20 ii L)，將樣本放入涂敷鋰肝素的試管（Sarstedt CB300LH)，S卩，從自由進(jìn)食的動(dòng)物抽取樣本。在大約16:00-固定時(shí)間，開(kāi)始抽血，在抽取每 只動(dòng)物樣本后立即移走食物。接下來(lái)的早晨，之前的抽樣后16小時(shí)，再?gòu)膫?cè)尾靜脈抽取血 樣（禁食）（20 iiL)，放入涂敷有鋰肝素的收集管中（Sarstedt CB300LH)。在抽取血樣和給 藥后立即將食物放回給動(dòng)物。在收集后立即離心旋轉(zhuǎn)所有血樣，并在使用商購(gòu)試劑盒和試 劑：Alpco小鼠超敏胰島素試劑盒80-INSMSU_E10;Thermo Scientific Infini ty葡萄糖試 劑TR15421測(cè)定血漿葡萄糖（兩次抽血測(cè)定）和胰島素（單份血液重復(fù)測(cè)定）之前，將血 漿部分凍存（_80°C )。
[0091] 之后，繼續(xù)基線治療。在基線期結(jié)束時(shí)，根據(jù)體重、基線食物和水的攝取、空腹血糖 和胰島素來(lái)將動(dòng)物分配到六個(gè)治療組。小鼠每天口服給藥，（在第一次給藥時(shí)約10周齡） 共14天，分別給予載體或測(cè)試藥物，詳見(jiàn)下表1。
[0092] 表 1:
[0093]
【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物，包含： i) 葡萄糖激酶活化劑，或其可藥用鹽， ii) 抗糖尿病藥物，選自DPP-IV抑制劑，GLP-1類似物，或其可藥用鹽；和 iii) 至少一種可藥用載體、賦形劑、稀釋劑或其混合物。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述葡萄糖激酶活化劑、抗糖尿病藥物，或這兩者以亞最 佳劑量存在。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述葡萄糖激酶活化劑是肝選擇性葡萄糖激酶活化劑。
4. 權(quán)利要求3的組合物，其中所述葡萄糖激酶活化劑是{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其可藥用鹽。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中抗糖尿病藥物是西格列汀或其可藥用鹽。
6. 權(quán)利要求1的組合物，其中抗糖尿病藥物是依澤那太或其可藥用鹽。
7. 治療II型糖尿病的方法，包括向患者給藥一種藥物組合物，其包含葡萄糖激酶活化 劑或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述葡萄糖激酶活化劑、抗糖尿病藥物，或這兩者以亞最佳 劑量存在。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中所述葡萄糖激酶活化劑是肝選擇性葡萄糖激酶活化劑。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述葡萄糖激酶活化劑是{2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其可藥用鹽。
11. 權(quán)利要求7的方法，其中抗糖尿病藥物是西格列汀或其可藥用鹽。
12. 權(quán)利要求7的方法，其中抗糖尿病藥物是依澤那太或其可藥用鹽。
13. 改善血糖控制的方法，包括向患者給藥一種藥物組合物，其包含葡萄糖激酶活化劑 或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述葡萄糖激酶活化劑，抗糖尿病藥物，或這兩者以亞最 佳劑量存在。
15. 權(quán)利要求13的方法，其中所述葡萄糖激酶活化劑是肝選擇性葡萄糖激酶活化劑。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述葡萄糖激酶活化劑是{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其可藥用鹽。
17. 權(quán)利要求13的方法，其中抗糖尿病藥物是西格列汀或其可藥用鹽。
18. 權(quán)利要求13的方法，其中抗糖尿病藥物是依澤那太或其可藥用鹽。
19. 治療患者病況的方法，包括向患者給藥一種藥物組合物，其包含葡萄糖激酶活化劑 或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物，其中所 述病癥選自代謝紊亂、葡糖耐受不良、糖尿病前期、胰島素耐藥、高血糖癥、葡萄糖耐量不良 (IGT)、X綜合癥、空腹葡萄糖不良（IFG)、I型糖尿病、血脂異常、高脂血癥、高脂蛋白血癥、 高血壓、骨質(zhì)疏松、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)、糖尿病導(dǎo)致的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥、心 血管疾病和肥胖。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中i)糖尿病導(dǎo)致的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥選自腎病、視 網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病和傷口愈合不良或ii)心血管疾病，其選自動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化。
21. -種方法，用于正?；蚪档脱獫{葡萄糖、延遲IGT-II型糖尿病、延遲非胰島素依 賴型II型糖尿病向胰島素依賴型II型糖尿病的轉(zhuǎn)化、降低食物攝取、調(diào)節(jié)食欲、調(diào)解進(jìn)食 行為、增強(qiáng)腸促胰島素分泌、改善葡萄糖耐受、降低空腹血糖、降低餐后血糖、降低糖基化血 紅蛋白HbAlc、減緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展、延遲或治療糖尿病并發(fā)癥、降低體重或預(yù)防體重 增加、或促進(jìn)體重減輕、治療胰腺3細(xì)胞退化、改善和/或恢復(fù)胰腺3細(xì)胞功能、刺激和 /或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能、增強(qiáng)葡萄糖的磷?；⒕S持胰島素敏感性、改善胰島素敏感 性、治療高胰島素血癥、或治療胰島素耐受，該方法包括給藥患者藥物組合物，其包含葡萄 糖激酶活化劑或其可藥用鹽和選自DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物或其可藥用鹽的抗糖尿 病藥物。
22. 治療II型糖尿病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，其由葡萄糖激酶活化劑或 其可藥用鹽和選自西格列汀和依澤那太或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物組成。
23. 改善血糖控制的方法，其由如下步驟組成：向患者給藥一種藥物組合物，其由葡萄 糖激酶活化劑或其可藥用鹽和選自西格列汀和依澤那太或其可藥用鹽的抗糖尿病藥物組 成。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK104349790SQ201380024802
【公開(kāi)日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月17日
【發(fā)明者】M·C·瓦爾卡爾斯洛佩茲, T·方 申請(qǐng)人:轉(zhuǎn)化技術(shù)制藥有限責(zé)任公司