專利名稱：用于治療ibd的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物組合物的活性成分，所述活性成分具有在治療炎癥性腸病方面具有更好性能和/或相互協(xié)同治療功能。
背景技術：
炎癥性腸病(IBD)是引起小腸、結腸炎癥、并且通常涉及三種病原未知的腸胃紊亂、即潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和未確定型結腸炎的疾病的統(tǒng)稱，炎癥性腸病具有許多與過敏性腸道綜合癥相同的癥狀，包括腹痛、慢性腹瀉、體重下降、和使得明確診斷極其困難的痙攣。潰瘍性結腸炎，也稱為UC，是最常見的炎癥性腸病，并且感染消化道(GI)多個區(qū)域，尤其是下消化道，并且更尤其是結腸和/或直腸。幾無例外地，在向鄰近接觸部分或整個結腸擴散之前，UC發(fā)病于直腸。所述疾病的活動是間歇式的，包括復發(fā)和靜止周期。在中度UC，結腸粘膜表現(xiàn)為充血和顆粒狀，其中，更嚴重的情況下，微點狀潰瘍是存在的，并且粘膜典型地脆化，并可能自發(fā)地流血?？肆_恩氏病在小腸和大腸中為主。患病的病人通常在小腸的最遠端和大腸的起始部分(盲腸區(qū)域)具有更深的炎癥，但是所述炎癥可能位于消化道的任意部分?，F(xiàn)在已為人熟知的是，這些疾病通常與并發(fā)的消化道癌相關，尤其是結直腸癌，并且盡管機理尚未證實，可能導致在多重嚴重的炎癥發(fā)作期內(nèi)發(fā)生的并發(fā)的病變、增殖和惡性侵及的途徑，在專利申請W095/18622中公開。在這一背景下，尋找治療IBD的有效方法是必要的。到目前為止，現(xiàn)有的藥物治療不能夠治愈IBD，但是傾向于盡可能的降低腸炎?，F(xiàn)有的治療基本上依賴于疾病的嚴重程度，這有些時候可能導致患病結腸的手術切除。對于潰瘍性結腸炎，大多數(shù)人們通過含有氨基水楊酸類、如5-氨基水楊酸(5-ASA)或4-氨基水楊酸G-ASA)的藥物終身治療，以幫助控制炎癥。5-ASA在化學上與阿司匹林相關，具有相同的止痛、退燒和抗炎癥功能。它是非類固醇抗炎藥物(NSAID)的一種，而且在治療克羅恩氏病中使用多年，尤其是對于潰瘍性結腸炎，它明顯地降低了發(fā)作機會。包含氨基水楊酸類的不同的適用的衍生物已被揭露了它們的功效，并且市場上有售。例如，含5-ASA和磺胺嘧啶的柳氮磺吡啶，其功能是幫助向腸提供抗炎藥物。在發(fā)炎腸組織中形成的白細胞游出的增加、異常細胞因子產(chǎn)生、花生四烯酸代謝物(尤其是白細胞三烯B4)產(chǎn)生的增加、和增加的自由基，均存在于患有炎癥性腸病的病人中。5-ASA 口服或局部給藥允許藥物局部作用于患病區(qū)域，因為它能夠被結腸和腸分泌薄壁細胞吸收，在這里它的效力依賴于粘膜的濃度，通過抑制白細胞趨化反應、降低細胞因子和白細胞三烯產(chǎn)生、和清除自由基。關于這一功能機理的一種描述以及劑量影響的評述在 Campieri 等人〈〈Optimum dosage of 5-aminosalicylic acid as rectal enemas in patients with active ulcerative colitis》，內(nèi)臟，1991 (8)第擬9_931 頁、和 Wallace J. L.等人〈〈Inhibition of leukotriene synthesis markedly accelerates healing in a rat model of inflammatory bowel disease》，腸胃病學，1989，96 (1) :29-36頁被公開。
脫氫皮質(zhì)(甾)醇，((11β)-11，17，21_三羥基孕甾-1，4-二烯-二酮)，是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，在治療炎癥疾病中具有明顯的重要性。它在US3134718中被公開， 并且一般來說，以有效的治療炎癥和免疫性疾病而被熟知。實際上，脫氫皮質(zhì)(留)醇的磷酸鈉鹽已知被用于治療各種各樣的情況，包括過敏狀態(tài)、皮膚疾病、內(nèi)分泌紊亂、腫瘤性疾病、和風濕性疾病，而醋酸鹽已知被用于眼藥制劑。產(chǎn)品是現(xiàn)在市場是可見的口服劑形式， 如Cortancyl (脫氫皮質(zhì)(甾)醇醋酸鹽)或Medrol (甲基脫氫皮質(zhì)(甾)醇)，以及灌腸劑，如Predsol (脫氫皮質(zhì)(甾)醇磷酸鹽)。脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)也是已知的。目前市場上可見的是其鈉鹽的形式，如Solupred 、或I^redocol 產(chǎn)品，以及幾種包括PMSB的控釋口服劑型被公開，例如在W02003/68196中。另外，其它在新的IBD藥物治療研究中的改進已經(jīng)帶來幾種新的類固醇藥物的發(fā)展，如巰氫可的松三甲基乙酸鹽、氟地松丙酸鹽、倍氯米松二丙酸鹽以及布地縮松，其看上去是一種目前具有極高效力的糖皮質(zhì)激素。具體的組合物是已知的，如W000/M338，其公開了可用于治療IBD的布地縮松與5-ASA組合物的例子。然而，現(xiàn)有技術中的改進通常被醫(yī)生的考慮所限制，為了確定活性組分在特定吸收點的給藥，然而現(xiàn)有劑型的效力仍然被所用活性組分的物理性能和治療效力所限制。因為PMSB容易降解，需要提供改進的、能夠提供更高治療功效的組合物。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，PMSB或其制藥學可接受的鹽與5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽相配合，帶來了可用于治療IBD的具有極高穩(wěn)定性的劑型。而且，還出乎意料的發(fā)現(xiàn)，這兩種活性成分的混合物帶來了具有相互協(xié)同效應的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括a.脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物或其制藥學可接受的鹽(PMSB)，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，以及b. 5-ASA，其衍生物或制藥學可接受的鹽。根據(jù)一種實施例，本發(fā)明所述藥物組合物的劑型為粉末、顆?；驊腋瑑?yōu)選為以片劑、灌腸劑、泡沫劑、口服劑型、立即釋放劑型、延遲釋放劑型或持續(xù)釋放劑型。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述藥物組合物適用于于直腸給藥。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述藥物組合物包括PMSB與5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽的組合，以固體藥物制劑形態(tài)，優(yōu)選為重構成灌腸劑。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述藥物組合物實質(zhì)上沒有緩沖液。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述藥物組合物還包括增粘劑，用量范圍優(yōu)選為從大約 0. 05至2. 5%重量百分比，更優(yōu)選為用量范圍從大約1至1.75%重量百分比.根據(jù)另一實施例，所述增粘劑選自阿拉伯膠、長角豆膠、瓊脂膠、黃原膠、瓜爾豆膠、糊精、木糖醇、赤藻糖醇、黃芪膠、果糖、山梨酸、泊洛沙姆、卡拉膠、乙二胺四乙酸、纖維素衍生物、羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素，并且優(yōu)選為瓊脂膠。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于重構灌腸劑的組合物，包括(i)脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)或其制藥學可接受的鹽——優(yōu)選為料粒的脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，以及5-ASA，其衍生物或制藥學可接受的鹽；(ii) 一種瓶子，作為復合制劑，同時地、獨立地或按順序地治療應用。根據(jù)一種實施例，所述組分(ii)是空的，被水填充或被料粒(i)填充。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述組合物包括相互協(xié)同作用量的組分a)和b)。根據(jù)另一實施例，a b的重量比從大約1 1至1 200，優(yōu)選為從大約1 20 至 1 150。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述組合物包括總量從大約10至50mg的組分a)，優(yōu)選為20至40mg，更優(yōu)選為大約31. 4mg,以及總量從大約0. 5至5克的組分b)，優(yōu)選為從1至 4克，更優(yōu)選為大約1.0克。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述組合物包括31. ^ig脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽和1. 0克5-ASA。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明所述組合物用于治療炎癥性腸病，尤其是潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及使用脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸類化合物或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，與5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽一起使用，用來同時地、獨立地或按順序地進行治療。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及使用脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸類化合物或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，與5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽相配合的使用，用于進行制備穩(wěn)定的粉末、顆粒、灌腸劑、懸浮劑、泡沫劑、口服劑型，優(yōu)選為用于重構灌腸劑的料粒。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及制備根據(jù)本發(fā)明所述組合物的工藝，包括將a)脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸類化合物或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽與b)5-ASA、其衍生物或其制藥學可接受的鹽相結合的步驟，任意其它制備成粉末、顆粒、灌腸劑、泡沫劑、口服劑型、立即釋放劑型、延遲釋放劑型、或持續(xù)釋放劑型的步
馬聚ο根據(jù)一種實施例，本發(fā)明所述工藝包括通過在包含所述組分a)和b)的顆粒中加入水來重構灌腸劑的步驟。
具體實施例方式本發(fā)明基于出乎意料的發(fā)現(xiàn)a)脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB) 和b)5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽相結合提供的組合物，相比于僅包含a)PMSB的現(xiàn)有技術組合物，在水中更加穩(wěn)定。本發(fā)明尤其有利于治療炎癥性腸病，如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。由于用于治療IBD的藥物需要給藥至受傷區(qū)域，必須將混合物局部給藥至直腸或下腸道，即通過使用灌腸劑或泡沫劑。然而，PMSB和5-ASA通常分別在水介質(zhì)中制備劑型， 通常變得快速降解，這導致產(chǎn)品治療效力的降低。因此，現(xiàn)在可以通過使用a)和b)的混合物來提供保持不變的劑型，或者為了儲存目的或增加組合物一旦給藥進入人體后的穩(wěn)定性。
相似地，口服劑型經(jīng)過胃部穿過消化道，并且通常被制備劑型以使藥物在通過胃部以后釋放。這避免了 5-ASA的潰瘍性作用，但是也引導藥物輸送至腸道受傷部分。因此， 使用接觸胃液時保持穩(wěn)定的組合物是有利的。更普遍地，本發(fā)明所述組合物對于在制劑過程中需要加入水的任意劑型是有用的，如傳統(tǒng)顆粒。根據(jù)一種實施例，本發(fā)明所述組合物可以實質(zhì)上沒有緩沖液。盡管現(xiàn)有技術通常需要緩沖液以確保在給藥時間內(nèi)組合物的穩(wěn)定性，然而出乎意料的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明含有PMSB 和5-ASA的組合物，例如重構成含有兩種活性組分的顆粒，甚至在pH值低至4. 5時是穩(wěn)定的。不再需要使用醋酸鹽緩沖液(PH值4. 5 4. 8)。另外，還發(fā)現(xiàn)使用這些緩沖液實際上增加了所述活性組分的降解，實施例中提供了穩(wěn)定性測試。術語“實質(zhì)上沒有”指的是本發(fā)明方面的所述組合物可以實際上和現(xiàn)實上可行的不含緩沖液。第一組分a)是脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸類化合物或其制藥學可接受的鹽。 在本申請中，所述術語“PMSB”指的是脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物以及任意其制藥學可接受的鹽。例如脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸類化合物可以優(yōu)選地是鈉鹽。一般情況下，31. 4mg的PMSB鈉鹽相當于20mg的脫氫皮質(zhì)(甾)醇游離堿。因此， 根據(jù)本發(fā)明所述的組合物含有PMSB或其制藥學可接受的鹽的量相對于大約6至3aiig、優(yōu)選為大約13至^mg、并且更優(yōu)選為大約20mg脫氫皮質(zhì)(甾)醇游離堿。本申請中，我們針對含量和比例提及基于PBMS的重量。5-ASA組分b)可以是其鹽或金屬絡合物的形式，也包含在本發(fā)明混合物中。鹽通過與酸反應制備，例如諸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸之類的氫鹵酸，硫酸，磷酸，硝酸，或諸如醋酸、苯甲酸、肉桂酸、草酸、蟻酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和1，2-萘二磺酸之類的有機酸。金屬絡合物通過基礎有機分子與無機或有機金屬鹽制備，例如諸如鈣和鎂的第二主族金屬、諸如鋁、錫、鉛的第三和第四主族金屬、以及諸如鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅和鋅的第一至第八副族金屬的鹵化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、磺酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽，活性組分b)的衍生物也可以被使用。例如任意含有5-ASA的藥物可以被用于本發(fā)明，例如如下非限制性的舉例異普沙拉嗪、巴沙拉嗪、柳氮磺吡啶、柳氮比林、柳氮磺吡啶、 奧沙拉嗪或美沙拉嗪、氧化衍生物、前體藥物等，或者其混合物。一般情況下，純的5-氨基水楊酸和脫氫皮質(zhì)(甾)醇的間磺基苯甲酸鈉鹽(PMSB)被使用，其它活性組分如治療有效的藥物可以加入。本發(fā)明還基于出乎意料的發(fā)現(xiàn)含有a)脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽 (PMSB)或一種其制藥學可接受的鹽以及b) 5-氨基水楊酸(5-ASA)的組合物提供相互協(xié)同的治療作用。所述組合物的協(xié)同效應在如下事實中可明顯看出組分a)和b)的組合物的治療效果大于任一活性組分單獨使用或與基于單獨組分活性相配合的任一添加劑活性。這在實例1中被闡釋。當脫氫皮質(zhì)(留)醇或任意一種脫氫皮質(zhì)(留)醇衍生物或其制藥學可用的鹽與組分b)、其衍生物或制藥學可接受的鹽相配合的情況下，它的協(xié)同效果與PMSB不同。脫氫皮質(zhì)(留)醇衍生物或其制藥學可接受的鹽是甲基強的松龍、甲基強的松龍醋酸酯、甲基強的松龍琥珀酸鈉、脫氫皮質(zhì)(留)醇醋酸酯或脫氫皮質(zhì)(留)醇磷酸鈉。一般情況下，大約比例(重量比)的組分a) b)是能夠產(chǎn)生協(xié)同效應的比例。所述協(xié)同尤其在例如比例從大約1 1至大約1 200、優(yōu)選為從大約1 20至大約1 150 被觀察到。例如，所述組分可以以從大約1 1至大約1 200、大約1 20至大約1 150、 或大約1 20至大約1 50、或大約1 100至大約1 150的比例被提供。根據(jù)本發(fā)明所述的具有協(xié)同作用的組合物可以是，例如粉末、顆粒、灌腸劑、片劑、 口服劑型、立即釋放劑型、持續(xù)釋放劑型或泡沫劑的形式，并且完全依賴于所選擇的給藥的方式。一般情況下，泡沫劑、懸浮劑和灌腸劑被選擇進行對結腸局部使用，而片劑被用于口服給藥。根據(jù)本發(fā)明另一實施例，組分a)和b)代表協(xié)同作用的藥劑，并且被同時、分別、或相繼使用進行治療炎癥性腸病，如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。例如，服用PMSB片劑和美沙拉嗪灌腸劑給藥在恰當?shù)谋壤那闆r下同時進行，能夠得到所述協(xié)同效應，一旦所述組分被提供，它們可以同時、獨立地、或相繼服用，以得到所述協(xié)同效應。 例如，含有5-ASA和PMSB的混合物可以被服用、或者在5-ASA灌腸劑給藥之前服用延遲釋放的脫氫皮質(zhì)(甾)醇片劑。本發(fā)明所述藥物組合物還可以含有任意制藥學可接受的輔料或其混合物。傳統(tǒng)的制藥學輔料包括用于劑型的那些物質(zhì)，例如，增粘劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑、粘結劑、崩解劑、載體、著色劑、防腐劑、滲透劑、或藥皮材料。制藥學可接受的輔料的例子包括但不限于乳糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、甘露醇、磷酸二鈣、木糖醇、糖、蔗糖、玉米淀粉、水解淀粉(麥芽糊精)、改性玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、干淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、山梨糖醇、二氧化硅、微晶纖維素、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、烷基纖維素如甲基纖維素或乙基纖維素、白明膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、硬質(zhì)酰醇富馬酸鈉、聚乙二醇、十八酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯和滑石、膠體二氧化硅、磷酸三鈣、及其混合物。適用的滲透劑包括氯化鈉和二甲基亞砜。增粘劑有助于引入到灌腸劑組合物中。由于特定類型的劑型被準備用于局部使用，增粘劑為被給予的懸浮劑提供合適的凝膠性能，以使其保持在直腸或結腸上部。這種輔料的例子包括膠，例如阿拉伯膠、長角豆膠、瓊脂膠、黃原膠、瓜爾豆膠、糊精、木糖醇、赤藻糖醇、黃芪膠、果糖、山梨酸、泊洛沙姆、卡拉膠、乙二胺四乙酸或纖維素衍生物，如羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。瓜爾豆膠尤其是有效，根據(jù)另一優(yōu)選實施例，所述瓜爾豆膠顆粒尺寸為至少75%的瓜爾豆膠顆粒小于74 μ m。增粘劑的類型和用量可以通過在制備灌腸劑過程中能夠阻止重構之后的粉末或顆粒沉降的方式中進行選擇。例如為了得到粘滯懸液形式的灌腸劑，1至1. 75%重量濃度的增粘劑可以被使用。或者，例如為了制備膠體形狀的灌腸劑，2%濃度的增粘劑被使用。例如，片劑劑型可以含有作為輔料的、任意制藥學可用的潤滑劑、粘結劑、崩解劑、 稀釋劑、載體、任意防腐劑或其混合物。例如，為了阻止微生物的滋生，泡沫劑和灌腸劑還可以含有防腐劑。為了增加乳液/懸浮液、泡沫增強劑、粘膜粘著劑或緩沖試劑，和任意其它對于本領域技術人員來講可用的添加劑的穩(wěn)定，泡沫劑可以含有乳化劑以改善氣體推進劑和增稠劑的溶解性。其它輔料被《藥物輔料手冊(Handbookof Pharmaceutical excipients)》，1994 年第2版，美國制藥協(xié)會，華盛頓，ISBN 091730668, Wade A. ,Weller PJ.主編。另一個目的是提供制備所述組合物的方法和本發(fā)明套裝，這一技術對本領域技術任意來講是可用的。一種工藝一般包括將組分a)和b)以恰當?shù)牧肯嘟Y合?？紤]到一套套裝部分的情況下，組分a)和b)可以如下方式相結合，它們一起被出售，但是保持在分別獨立的容器中，附有給病人的書面使用說明。使用說明可以包括組分a) 和b)持續(xù)的、按順序的或分別給藥的規(guī)定。使用說明還可以包括兩種獨立的組分混合進最終給藥劑型的規(guī)定。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，任意組分a)和b)可以是獨立地為粉末、灌腸劑、泡沫劑、口服劑型、立即釋放劑型、片劑、或持續(xù)釋放劑型。根據(jù)另一實施例，組分a)和b) —起制備劑型，并與瓶子和給病人的書面使用說明相結合，以重構成備用的灌腸劑。例如，特定的一套套裝組分或本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物將是相同的市售產(chǎn)品劑型， 配有盛裝含有PMSB和5-ASA的顆粒的第一容器，第二容器例如空瓶和給病人的、教給他們?nèi)绾螌㈩w粒在水介質(zhì)中混合以重構灌腸劑的書面使用說明。或者，瓶子可以已經(jīng)盛裝滿水， 并與一份指示相結合，所述的指示給病人提供通過將顆粒加入盛有水的瓶子中來重構灌腸劑的說明。根據(jù)另一實施例，所述瓶子可以盛裝含有組分a)和b)的顆粒，并與一份指示相結合，所述的指示給病人提供通過將水加入盛有顆粒的瓶子中來重構灌腸劑的說明。為了制備本發(fā)明所述組合物，當組分a)和b)相結合，一般工藝可選地包括另外的步驟調(diào)節(jié)結構以符合粉末、顆粒、灌腸劑、泡沫劑、片劑、口服劑型、立即釋放劑型、或持續(xù)釋放劑型的劑型。例如，本發(fā)明范圍內(nèi)的灌腸劑通過含有PMSB和5-ASA的顆粒加入到水中被重構。灌腸劑可以通過傳統(tǒng)技術制備，通過將獨立地顆?；蚍勰┬问降慕M分a)和b)相聯(lián)合制備懸浮液。例如，本發(fā)明灌腸劑可以通過將含有組分a)的灌腸劑和含有組分b)的另一種灌腸劑相混合而產(chǎn)生，或通過將顆粒或粉末形式的組分a)和b)在水介質(zhì)中相混合而產(chǎn)生。本發(fā)明范圍內(nèi)的灌腸劑還可以重構自含有PMSB和5-ASA的顆粒加入到水中。片劑可以通過將組分a)和b)的顆粒以恰當?shù)牧肯嘟Y合、以及最終的與額外的輔料顆粒的混合物進一步擠壓被制備成立即或持續(xù)釋放片劑。泡沫劑制備工藝可以包括第一步驟包括將組分a)和b)或還與其它適用于泡沫劑組合物的輔料相混合。所得混合物接下來可以被加壓。所述新型的組合物或套裝可以給予患有IBD的病人，如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。恰當?shù)膭┝繎斎Q于疾病的嚴重程度和考慮的劑型，例如，如果本發(fā)明組合物作為具有長時間有效的持續(xù)緩釋劑型被給藥，或者組分的量可以相應地裝藥。下述實例僅僅列舉了本發(fā)明的幾種實施例，并不解釋為對本發(fā)明范圍的限制。實例實例1TNBS結腸炎的誘發(fā)，和5-ASA、PMSB以及5-ASA和PMSB的具有協(xié)同效應混合物的
根據(jù)政府指南，在認可的機構中進行動物實驗，動物為每個籠子內(nèi)裝五個，并且可自由使用標準鼠飼料和自來水。結腸炎的誘發(fā)在6周齡的C57bl6鼠上進行。它們在接受TNBS (三硝基苯磺酸) (40 μ 1,150mg/kg)溶于0. 9% NaCl和100%乙醇的1 1混合物中進行直腸給藥前，進行麻醉90 120分鐘?？刂剖蠼邮?. 9% NaCl和100%乙醇的1 1混合物或使用相同技術接受生理鹽水。在TNBS給藥4天后動物被殺死。5-ASA以及類固醇的抗炎效果通過每天將這些化合物由直腸途徑給藥進行評估，最終給藥體積為50μ 1，結腸炎誘發(fā)前的頭3天以及所有實驗過程中(結腸炎誘發(fā)后的4天)給藥。5-ASA的劑量為0.5mg(50yl，lg/100ml 供應物)、65mM，PMSB的劑量為2. 34mg/kg/天?？紤]到鼠的脫氫皮質(zhì)(留)醇或其衍生物的可能被給藥劑量比人類病人更多，一般情況下，是5倍的量，因此，本實例中明確地舉例說明根據(jù)本發(fā)明的具有協(xié)同效應的組合物。結腸炎的宏觀評定由兩個調(diào)查者隨機進行。每個鼠的結腸在解剖顯微鏡(放大倍數(shù)，XO下被檢驗，以根據(jù)Wallace標準評估宏觀組織損傷。基于反應炎癥的特征，如充血、腸變厚、和潰瘍面積，宏觀組織損傷得分范圍在從0到10之間。Wallace標準定義如下。 0分代表不存在炎癥，1分為充血而沒有潰瘍，2分為充血并帶有粘膜增厚，沒有潰瘍，3分代表潰瘍但沒有結腸壁增厚，4分代表兩處或以上潰瘍或發(fā)炎處，5分代表兩處或以上超過 Icm范圍的潰瘍和發(fā)炎處，從6分到10分代表潰瘍或炎癥處從2增至6cm。結果顯示，通過提供協(xié)同效應的PMSB與5-ASA的混合物治療的結腸炎鼠中發(fā)現(xiàn)組織損傷程度降低。事實上，僅使用PMSB進行治療的組(P組)的Wallace評分為1.83，使用5-ASA進行治療的組(A組)為1. 25，使用兩種產(chǎn)品的具有協(xié)同效應混合物進行治療的組 (A+P組)為0. 5。未治療鼠的對照組得分僅為3. 4。這些結果轉換為作用百分比，相比于未治療(對照組)鼠的Wallace得分。 Wallace得分3.4因此代表作用百分比為0%，得分為0(無組織損傷)代表100%作用。根據(jù)本實驗，A組顯示作用百分比為63%，P組為46%，A+P組為85%?；旌衔镏谢钚越M分的作用可以根據(jù)Colby公式進行計算預測，并且作用的比較被觀察到。Colby公式為E = X+Y- (XXY) /100，其中，E為當活性組分5-ASA和脫氫皮質(zhì)(甾) 醇PMSB被混合使用時預測的作用率，單位為％。X為當活性組分5-ASA單獨使用時的作用率，表示為未治療對照的％。它是A組的得到的Wallace分數(shù)轉換的作用率。Y為當活性組分PMSB單獨使用時的作用率，表示為未治療對照的％。它是P組的得到的Wallace分數(shù)轉換的作用率。在本案中，對于5-ASA與PMSB混合物，預期作用率為63+46-(63*46/100) = 80%, 這一預測值遠低于使用具有協(xié)同效應混合物治療的測試結果。實例2美沙拉嗪和脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)的相容性被計算。下述混合物被測試1. PMSB和5-ASA干燥粉末混合物；2. PMSB 溶于 IOOml 水；
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3. PMSB和5-ASA溶于IOOml水中的混合物；以及4. PMSB和5-ASA溶于IOOml水中，并使用醋酸鹽緩沖液的混合物。所述制劑的穩(wěn)定性在25°C /60% RH或40°C /75% RH條件下隨著降解被觀察，但在所有情況下，最多為1或3個月。PMSB單獨存在水中的穩(wěn)定性被在一個月室溫條件下的計算所替換。在幾個期間內(nèi)O天、7天、1或3個月)所述測試樣品通過測試PMSB的量及其相關物質(zhì)的存在被分析，根據(jù)歐洲藥典標準，所述測試通過色譜進行。產(chǎn)品規(guī)格設置為31.PMSB,因此所有PMSB含量小于29. 8mg的測試樣品被認為是不穩(wěn)定的。另外，產(chǎn)品規(guī)格被設置含有低于2%的雜質(zhì)。當任意一個其它參數(shù)超出所要求的規(guī)格，檢測終止，所得到的結果見表I。表I 樣品中PMSB含量(單位mg)和/或總的雜質(zhì)(單位％ )
權利要求
1.一種藥物組合物，包括a.脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸鈉鹽；和b.5-ASA，其衍生物或制藥學可接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，劑型為粉末、顆?；驊腋瑑?yōu)選為以片劑、灌腸劑、泡沫劑、口服劑型、立即釋放劑型、延遲釋放劑型或持續(xù)釋放劑型使用。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，適用于直腸給藥。
4.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，包括PMSB以及5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽的混合物為固體藥物劑型，優(yōu)選為重構為灌腸劑。
5.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的藥物組合物，實質(zhì)上不含有緩沖液。
6.根據(jù)權利要求1至5中任意一項所述的藥物組合物，還包括增粘劑，優(yōu)選為重量百分比含量從大約0. 05至2. 5 %，更優(yōu)選為重量百分比含量從大約1至1. 75%。
7.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其中所述增粘劑選自阿拉伯膠、長角豆膠、瓊脂膠、黃原膠、瓜爾豆膠、糊精、木糖醇、赤藻糖醇、黃芪膠、果糖、山梨酸、泊洛沙姆、卡拉膠、乙二胺四乙酸、纖維素衍生物、羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素，并優(yōu)選為瓜爾豆膠。
8.一種用于重構為灌腸劑的組合物，包括(i)脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)JP 5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽；優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，為顆粒的形態(tài)；( )瓶子，用于作為復合制劑進行同時地、獨立地或按順序地治療使用。
9.根據(jù)權利要求8所述組合物，其中，組分(ii)為空的，填充有水或填充顆粒有(i)。
10.根據(jù)權利要求1至9中任意一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括具有相互協(xié)調(diào)作用量的組分a)和b)。
11.根據(jù)權利要求1至10中任意一項所述的組合物，其特征在于，a b的重量比為從大約1 1至大約1 200，優(yōu)選為從大約1 20至大約1 150。
12.根據(jù)權利要求1至11中任意一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括總量為從大約IOmg至50mg的組分a)優(yōu)選為20至40mg，更優(yōu)選為大約31. 4mg ；以及總量從大約0. 5至5克的組分b)，優(yōu)選為從大約1至4克，更優(yōu)選為大約1克。
13.根據(jù)權利要求1至12中任意一項所述的組合物，用于治療炎癥性腸病，尤其是潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。
14.脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸類化合物或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì) (甾)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，同時地、獨立地或按順序地與5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽一起用于治療。
15.脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(留)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，與5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽相配合的應用，用于制備穩(wěn)定的粉末、顆粒、灌腸劑、懸浮劑、泡沫劑、口服劑型、立即釋放劑型、延遲釋放劑型或持續(xù)釋放劑型，優(yōu)選為用于重構為灌腸劑的顆粒。
16.一種制備根據(jù)權利要求1至13中任意一項所述組合物的工藝，包括將a)脫氫皮質(zhì) (甾)醇間磺基苯甲酸類化合物(PMSB)或其制藥學可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸鈉鹽，與b) 5-ASA、其衍生物或制藥學可接受的鹽相組合的步驟，還可以包括另外的調(diào)整成為粉末、顆粒、灌腸劑、懸浮劑、泡沫劑、口服劑型、立即釋放劑型、延遲釋放劑型、或持續(xù)釋放劑型的步驟。
17.根據(jù)權利要求16所述的工藝，包括通過將水加入到含有組分a)和b)的顆粒中重構灌腸劑的步驟。
全文摘要
一種穩(wěn)定的和/或相互協(xié)同的藥物組合物，包括a)脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸類(PMSB)或其可接受的鹽，優(yōu)選為脫氫皮質(zhì)(甾)醇間磺基苯甲酸酯鈉鹽；和b)5-ASA，其衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其可用于直腸給藥。
文檔編號A61P29/00GK102573852SQ201080038822
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權日2009年8月26日
發(fā)明者勞拉·布塔?？? 漢斯·施拉姆, 邁克爾·伊克楚克沃·烏格沃克 申請人:北歐制藥公司, 迪斯法國際私人有限公司