專利名稱：Raf抑制劑化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，用于制備所述化合物的方法以及所述化合物在治療中的用途。更具體地來說，本發(fā)明涉及適用于抑制Raf激酶和用于治療由Raf激酶介導(dǎo)的病癥的某些取代的化合物。
背景技術(shù)：
Raf/MEK/ERK通路對(duì)于細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、增殖和腫瘤發(fā)生而言是關(guān)鍵性的。Li，Nanxin 等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment. ” Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三種同工型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在這三種同工型中，研究顯示B-Raf起主要的MEK激活劑的作用。B-Raf是人類癌癥中最常突變的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于臨床前靶標(biāo)確認(rèn)、流行病學(xué)和成藥性的抗癌治療的一種優(yōu)良靶標(biāo)。正在開發(fā)用于抗癌治療的B-Raf的小分子抑制劑。Nexavar (甲苯磺酸索拉非尼)是一種多激酶抑制劑(包括抑制B-Raf)，且被批準(zhǔn)用于治療患有晚期腎細(xì)胞癌和不可切除的肝細(xì)胞癌的患者。其它Raf抑制劑也已被公開或已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制劑也是已知的，參見例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公布2006/0189627、美國(guó)專利申請(qǐng)公布2006/0281751、美國(guó)專利申請(qǐng)公布2007/0049603、美國(guó)專利申請(qǐng)公布2009/0176809、國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2007/002325、國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2007/002433、國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2008/028141、國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2008/079903、國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2008/079906和國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO2009/012283。國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2006/066913、國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2008/028617和國(guó)際專利申請(qǐng)公布WO 2008/079909也公開了激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及的化合物是Raf激酶的抑制劑，特別是B-Raf抑制劑。某些過度增殖性病癥是以Raf激酶功能的過度活化為特征，例如，以蛋白突變或過度表達(dá)為特征。因此，本發(fā)明化合物適用于治療過度增殖性病癥，諸如癌癥。更具體來說，本發(fā)明的一個(gè)方面提供式I化合物
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是CR7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C3烷基；R4是任選被0H、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C3-C4環(huán)烷基或任選被0H、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C1-C6烷基；R5是氫或C1-C3烷基；R6是氫或NRwR11 ；R7是氫；RW是氫；并且Rn是氫、C1-C3烷基、(Ctl-C3烷基)C3-C6環(huán)烷基、(Ctl-C3烷基)苯基、(Ctl-C3烷基)3-6元雜環(huán)基或(Ctl-C3烷基)5-6元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基和雜芳基任選被Cj-3燒基或齒素取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C3燒基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中式I的殘基
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2和R3是F。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是F且R2是Cl并且R3是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是Cl且R2是F并且R3是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是F且R2是甲基并且R3是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基且R2是F并且R3是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基、乙基、丙基、丁基、異丁基、-CH2C1、_CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、環(huán)丙基甲基、苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣代-3- 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3^ -NHCH2CH2CH3^ -N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基、丙基、丁基、異丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、_CH2CH2CF3、環(huán)丙基甲基、_NHCH2CH2CH3、-N (CH3) CH2CH3^-N (CH3) 2或吡咯烷。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2F15
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是丙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫或甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫或NRiqR11；R10是氫；Rn是氫、C1-C3 烷基、(Ctl-C3 烷基)OR13、(C0-C3 烷基)C3-C6 環(huán)烷基、(Ctl-C3 烷基)苯基、(Ctl-C3 烷基)3-6元雜環(huán)基或(Ctl-C3烷基)5-6元雜芳基，任選被CV3烷基或齒素取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是NRkiR11;R1(I是氫；并且R11是氫、C1-C6 烷基、(Ctl-C3 烷基)OR13、(C0-C3 烷基)C3-C6 環(huán)烷基、(Ctl-C3 烷基)苯基、(Ctl-C3 烷基)3-6元雜環(huán)基或(Ctl-C3烷基)5-6元雜芳基，所述基團(tuán)任選被CV3烷基或齒素取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫、NH2、-NHCH3>-NHCH2CH.3、-NHCH2CH2CH3^ -NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2OH, -NH(環(huán)丙基)、-NH (環(huán)丁基)、-NHCH2 (苯基)、-NH (4-氟苯基)、-NH (4-氯苯基)、_NHNH2、-NH (I-甲基-IH-吡唑-3-基)、-NH (四氫呋喃-3-基)或-NHCH2CH2 (6-嗎啉代)。
26.根據(jù)權(quán)利要求I或3-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是氫。
27.選自以下的式I化合物
28.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
29.預(yù)防或治療由b-Raf調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
30.預(yù)防或治療癌癥的方法，其包括對(duì)需要此治療的哺乳動(dòng)物單獨(dú)施用或與具有抗癌性質(zhì)的一種或多種其它化合物組合施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是肉瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是癌。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌是鱗狀細(xì)胞癌。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌是腺瘤或腺癌。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣疾病、淋巴樣疾病、毛細(xì)胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸_直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金氏病或白血病。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療過度增殖性疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物作為b-Raf抑制劑在制備用于治療進(jìn)行癌癥治療的患者的藥物中的用途。
40.用于治療過度增殖性疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物。
41.用于治療癌癥的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
式I化合物適用于抑制Raf激酶。本申請(qǐng)公開了使用式I化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞的此類病癥或相關(guān)病理學(xué)病狀的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102666498SQ201080038238
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者I.阿利亞加斯, J.岡茲納, J.魯?shù)婪? R.普爾克, S.格拉德爾, S.馬蒂厄, 文朝陽 申請(qǐng)人:健泰科生物技術(shù)公司