專利名稱：用于治療藥癮和改善藥癮相關行為的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種單獨的或結合了其他藥物的氨基甲酸酯化合物用于治療藥物濫用成癮和改善與藥癮(尤其是阿片樣物質)有關的行為的用途。更具體而言，本發(fā)明涉及一種包含單獨的或結合了其他藥物的氨基甲酸酯的藥物組合物或用單獨的或結合了其他藥物的氨基甲酸酯化合物治療藥癮或改善與藥癮或藥物濫用有關的行為的用途。
背景技術：
物質成癮——例如藥物濫用——和所產(chǎn)生的成癮相關的行為是大量的社會問題和經(jīng)濟問題，這些問題繼續(xù)發(fā)展并產(chǎn)生破壞性后果。對濫用的藥物一例如可卡因、煙堿、甲基苯丙胺、嗎啡、海洛因、乙醇、苯環(huán)利定、亞甲二氧基甲基苯丙胺一或其他濫用的藥物的成癮傾向已被與其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的mesotelencephalic多巴胺(DA)強化/獎賞通路(reward pathway)的藥理作用相聯(lián)·系。在這些通路中的多巴胺能傳遞是通過Y-氨基丁酸(GABA)調(diào)節(jié)的。幾乎所有濫用的藥物(包括煙堿)都已顯示出哺乳動物伏核中細胞外多巴胺濃度的急劇增加。這種增加是明顯與這些化合物的成癮傾向有關?；谶@種獨特的生物化學特征，減弱或取消該響應的藥物對物質濫用的治療可特別有效。物質成癮可通過使用合法和非法物質而發(fā)生。煙堿、可卡因、苯丙胺明(amphetamine)、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、嗎啡、苯環(huán)利定(PCP)、亞甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，和其他成癮物質是容易得到的并且被大多數(shù)美國人常規(guī)使用。許多濫用的藥物是自然發(fā)生的。例如，可卡因是一種來自古柯植物(Erythroylon古柯)葉的天然存在的非苯丙胺刺激物。古柯葉僅含有約0.5%純可卡因生物堿。當咀嚼古柯葉時，只釋放出相對適度量的可卡因，并且胃腸吸收緩慢。當然，這解釋了為何實施咀嚼古柯葉從來不是拉丁美洲的公共衛(wèi)生問題。所述情形隨著生物堿自身的濫用而急劇改變。已發(fā)現(xiàn)成癮藥物(例如煙堿、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、嗎啡、苯環(huán)利定和亞甲二氧基甲基苯丙胺)會提高(在一些情況下直接地提高，在其他情況下間接地或甚至經(jīng)突觸傳遞提高)前腦的mesotelencephalic獎賞/強化回路中的多巴胺(DA),推測產(chǎn)生構成藥物使用者“興奮(high) ”增強的大腦獎賞。這些DA系統(tǒng)功能的改變也牽涉在藥癮中和恢復藥癮中用藥習慣的復發(fā)中。例如，可卡因通過結合至多巴胺運送蛋白(DAT)并防止DA再攝取入突觸前末梢而作用于這些DA系統(tǒng)。存在大量證據(jù)表明煙堿、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、嗎啡、苯環(huán)利定、亞甲二氧基甲基苯丙胺和其他濫用的藥癮傾向是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的(CNS’)獎賞/強化通路中的再攝取阻斷相聯(lián)系。例如，可卡因誘導的細胞外DA增加已與其對嚙齒動物的獎賞和成癮作用相聯(lián)系。在人體中，.sup. lie-可卡因的藥代動力學結合特征表明對標記的可卡因的攝取是直接與自我報告的“興奮”相互關聯(lián)。此外，暴露于與可卡因有關的環(huán)境的人類可卡因上癮者提示有經(jīng)驗的增加的可卡因藥癮，其會受DA受體拮抗劑氟哌啶醇拮抗?；诳煽ㄒ虺砂a傾向和前腦的DA獎賞/強化回路之間的假定聯(lián)系，已提出許多用于治療可卡因成癮的藥理學策略。過去，一種治療策略是直接將具有高親和力的可卡因類似物靶向于DAT，從而阻斷可卡因的結合。另一種治療策略是通過使用DA激動劑或拮抗劑直接調(diào)節(jié)突觸的DA。又一種治療策略是通過特異性靶向于功能性結合的但生物化學上不同的神經(jīng)遞質系統(tǒng)而間接地或經(jīng)突觸調(diào)節(jié)突觸的DA。許多藥物已表明用于使可卡因使用者戒掉其依賴性。某些治療劑是得到“多巴胺耗竭假說(dopamine depletion hypothesis) ”支持。很確定的是,可卡因阻斷多巴胺再攝取，急劇增加突觸的多巴胺濃度。然而，在可卡因存在下，突觸的多巴胺被代謝為3-甲氧酪胺并釋放。多巴胺的突觸損失要求機體增加多巴胺合成，其通過給予可卡因后酪氨酸羥化酶活性增加而證明。當前體供應耗竭時，產(chǎn)生多巴胺缺乏。 上述假說導致測試溴麥角環(huán)肽(多巴胺受體激動劑)。另一個方法是給予金剛烷胺(多巴胺釋放體)。又一個方法——也給予多巴胺耗竭假說——是提供多巴胺前體，例如L-多巴。激動劑不是優(yōu)選的治療劑。一種給定的激動劑可作用于多種受體、或不同細胞上的類似受體，不只是作用于特定受體或需要刺激的細胞。隨著藥物耐受性的發(fā)展(通過受體數(shù)量和對藥物親和力的變化)，對激動劑的耐受性也可發(fā)展。激動劑溴麥角環(huán)肽的具體問題是，例如，其可自身產(chǎn)生藥物依賴性。因此，過去所用的治療策略不會緩解患者對可卡因的藥癮。而且，通過使用某些激動劑(例如溴麥角環(huán)肽)，患者可能將一種藥癮替換為另一種藥癮。另一種經(jīng)常濫用的藥物是煙堿。生物堿(-)_煙堿存在于卷煙和抽吸或咀嚼的其他煙草制品中。已發(fā)現(xiàn)煙堿促成多種疾病，包括癌癥、心臟病、呼吸道疾病和其他病癥，對于這些疾病，煙草使用是一個危險因素，特別是對于心臟病。已發(fā)生對抗煙草使用的強烈活動，目前常識是停止煙草使用會引起大量不舒適的脫癮癥狀，包括易怒、焦慮、坐立不安、注意力不集中、頭暈、失眠、震顫、增加的饑餓和體重增加，當然，還有對煙草的強烈藥癮。對煙堿的成癮傾向已與獎賞/強化作用及其對腦的獎賞系統(tǒng)中DA神經(jīng)元的作用相聯(lián)系(Nisell等人，1995 ;Pontieri，等人，1996)。例如，急性系統(tǒng)給予煙堿以及大量其他濫用的藥物，會使伏核(NACC)中細胞外DA水平增加，伏核是獎賞系統(tǒng)的一個重要成分(Damsma 等人，1989 ；DiChiara and Imperato, 1988 ；Imperato 等人，1986 ；Nisell 等人，1994a，1995 ;Pontieri等人，1996)。類似地，煙堿融合入嚙齒動物的腹側蓋區(qū)(VTA)會使NACC中DA水平明顯增加(Nisell等人，1994b)。已報道少數(shù)藥劑可用于治療煙堿依賴，包括煙堿替代療法，例如煙堿口香糖、經(jīng)皮的煙堿膏藥、鼻腔噴霧、煙堿吸入器和丁氨苯丙酮，其為吸煙停止的第一種非煙堿治療(Henningf ield, 1995 ；Hurt,等人，1997)。不幸地，煙堿替代療法包括給予煙堿，其經(jīng)常導致煙堿脫癮和隨后對煙草制品的復發(fā)使用。因此，需要一種具有有利副作用特征的療法，以緩解煙堿脫癮癥狀，包括對煙堿的長期藥癮。其他已知的成癮物質有，麻醉性鎮(zhèn)痛藥例如嗎啡、海洛因以及天然的和半合成的其他阿片樣物質。濫用阿片樣物質誘發(fā)耐受性和依賴性。停止使用阿片樣物質的脫癮癥狀在強度上變化很大，其取決于多種因素，包括所用阿片樣物質的劑量、阿片樣物質對CNS的作用持續(xù)耗竭的程度、長期使用的持續(xù)時間、和阿片樣物質從受體中移除的速率。這些脫癮癥狀包括渴求、焦慮、煩躁不安、呵欠、出汗、流淚、流鼻涕、坐立不安和失目民、興奮增盛、瞳孔散大、骨骼疼痛、背部疼痛和肌肉疼痛、豎毛、潮熱和寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、腹瀉、體重減輕、發(fā)熱、血壓增高、脈搏和呼吸速率增加、肌肉顫搐、和下肢踢腿運動。與阿片樣物質注射相關的醫(yī)學并發(fā)癥包括在CNS中的許多種病理變化，包括蒼白球中的退化性變化、脊椎灰質壞死、橫貫性脊髓炎、弱視、神經(jīng)叢炎、周圍神經(jīng)病變、帕金森綜合征、智能缺陷、人格改變、以及肌肉和周圍神經(jīng)中的病理變化。皮膚和全身器官的感染也是非常常見的，包括葡萄球菌性肺炎、結核病、心內(nèi)膜炎、敗血癥、病毒性肝炎、人免疫缺陷癥病毒(HIV)、瘧疾、破傷風和骨髓炎。阿片樣物質成癮的預期壽命明顯減少，由于超劑 量、藥物相關性感染、自殺和殺人。用于治療阿片樣物質依賴的藥劑包括美沙酮(其為一種阿片樣物質)和阿片樣物質拮抗劑(主要有納洛酮和納曲酮)。可樂定已顯示出抑制阿片樣物質脫癮的一些元素但遭受低血壓和鎮(zhèn)靜的副作用，其可相當極端。行為改變的心理治療和訓練經(jīng)常是在與藥劑相聯(lián)合使用的輔助治療。需要一種具有更有利的副作用特征的療法，以緩解阿片樣物質成癮和脫癮癥狀。乙醇可能是在大多數(shù)文化中最經(jīng)常使用和濫用的鎮(zhèn)靜劑并且是發(fā)病率和死亡率的主要原因。反復攝取大量乙醇可影響機體中的幾乎每個器官系統(tǒng)，特別是胃腸道、心血管系統(tǒng)、和中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。胃腸道影響包括胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝硬化、和胰腺炎。另外，乙醇濫用增加食管、胃和胃腸道其他部位的癌癥率。心血管影響包括高血壓、心肌病和其他肌病、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的水平明顯升高。這些心血管影響促進心臟病的風險明顯增加。乙醇濫用可通過肌無力、癱瘓(parathesias)、和周圍感覺降低顯示于周圍神經(jīng)病變中。中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響包括認知缺陷、小腦中的嚴重記憶缺陷退化性變化、和乙醇誘導的持續(xù)遺忘疾病，其中編碼新記憶的能力嚴重損傷。通常，這些影響與維生素、特別是B族維生素缺乏有關。乙醇依賴或成癮的個體顯示出以下癥狀和物理變化，包括消化不良、惡心、胃氣脹、食管靜脈曲張、痔瘡、震顫、不穩(wěn)定步態(tài)、失眠、勃起機能障礙、睪丸尺寸減小、與睪酮水平降低有關的女性化效應、自然流產(chǎn)、和胎兒酒精綜合征。與乙醇停止或脫癮有關的癥狀包括惡心、嘔吐、胃炎、嘔血、口干、面容泡狀浮腫(puffy blotchy complexion)、和外周性水腫。乙醇成癮和脫癮的普遍接受的治療是通過給予一種溫和的安定劑例如氯氮卓(chlordiazepoxide)而實現(xiàn)。通常,也給予維生素,特別是B族維生素。任選地,也給予硫酸鎂和/或葡萄糖。惡心、嘔吐和腹瀉隨主治醫(yī)生的意見下對癥治療。也可給予雙硫侖用于幫助維持戒癮。如果在給予雙硫侖的同耗盡乙醇，則乙醛累積產(chǎn)生惡心和低血壓。需要一種具有更有利的副作用特征的療法，以緩解乙醇成癮和脫癮癥狀。近來，已報道多藥濫用或組合藥物濫用已經(jīng)以令人擔憂的速率增加。例如，可卡因和海洛因經(jīng)常以已知為“快速丸(speedballing)”的藥物結合物形式一起濫用。所述報道增加被認為是增加使用者欣快的協(xié)同效應的結果。在許多實例中，藥物販售者將多種藥物濫用組合以增加“興奮”的強度。這是特別普遍的，其中藥物使用者是常規(guī)顧客并且已形成對單獨藥物的耐受。大多數(shù)時間，藥物使用者未察覺這種危險的組合。苯環(huán)利定(通常已知為PCP)描述為分離作用。這意指思想感覺與機體分離。PCP在20世紀50年代首先作為手術麻醉劑使用。由于PCP的非常不良的副作用(例如驚厥和幻覺)，其使用被停止。PCP的非法使用的第一例報道源于20世紀60年代末期。然而，由于大量的不良經(jīng)驗的報道，PCP失去流行。在20世紀70年代，PCP的使用通過其自身或與其他非法藥物 (例如大麻和可卡因)組合而再次出現(xiàn)。PCP繼續(xù)成為一種被濫用的物質。許多人在使用其一次后將不會選擇再次使用。其他人持續(xù)并且規(guī)則地使用PCP。對于疼痛的麻木作用，對感情和身體二者，是為何其他人說他們使用PCP的一個原因。PCP是可為丸劑、粉劑或液體懸浮劑形式的合成物質。其可被抽吸、鼻腔吸入、口服攝入或靜脈給予。短期效應可持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天并且包括快速呼吸、升高血壓和心率、升高體溫、大量出汗、姿勢異常和肌肉抽搐(muscle jerking)。更高的劑量可引起嘔吐、視力模糊、驚厥和昏迷。PCP的長期影響包括幻覺重現(xiàn)(flashbacks)、語言問題、記憶缺失、焦慮、抑郁和回避社交。頻繁的使用者報道需要增加攝取以維持“興奮”。對于PCP濫用，沒有已知的被接受:治療。亞甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)——通常已知為“搖頭丸(ecstacy) ”——是一種具有刺激和致幻覺特性的合成的精神藥物。MDMA在1912年作為一種可能的食欲抑制劑而首先被合成。MDMA的非法使用直至20世紀80年代末期才變得普遍。MDMA經(jīng)常是口服攝取的并且其作用可持續(xù)四至六小時。使用者說MDMA產(chǎn)生明顯積極的情感和極端的放松。據(jù)說MDMA還抑制對吃、喝和睡眠的需要。因此，MDMA使用有時導致嚴重的脫水或虛脫。MDMA使用者可遭遇與苯丙胺和可卡因使用者類似的問題。另外，MDMA可引起意識錯亂、抑郁、睡眠問題、焦慮、和妄想癥。MDMA使用的身體效應包括肌張力、無意識咬牙、惡心、視力模糊、衰弱和寒戰(zhàn)或出汗。MDMA使用的長期效應僅僅開始經(jīng)歷科學分析。國家心理健康研究所(NationalInstitute of Mental Health)在1998年進行的對慣常的MDMA使用者的研究揭示了對傳遞血清素的腦神經(jīng)元的損傷。血清素是一種涉及多種關鍵功能的重要生物化學物質，所述功能包括學習、睡眠和情緒整合。研究結果表明MDMA使用者具有發(fā)生永久性腦損害的危險，其可以抑郁、焦慮、記憶缺失和其他神經(jīng)精神障礙表達其本身。對于MDMA濫用，沒有已知的并且被接受的治療。因此，需要在治療濫用的藥物成癮中提供新的方法，其可通過改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)中濫用的藥物的藥理作用而緩解患者的藥癮。還需要提供新的方法以治療結合藥物濫用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療藥癮的方法，其包含對需要治療的哺乳動物給予治療有效量的結構式(I)的化合物或其可藥用鹽或酯
權利要求
1.一種用于治療藥癮的組合物，其包含治療有效量的具有結構式(I)的化合物或者其可藥用鹽或酯作為活性成分其中 R選自氫，I至8個碳原子的低級烷基，選自F、Cl、Br和I的鹵素，I至3個碳原子的烷氧基，硝基，羥基，三氟甲基，和I至3個碳原子的硫代烷氧基； X為I至3的整數(shù)，條件是當X為2或3時R可相同或不同； R1和R2可相同或彼此不同，并且獨立地選自氫、I至8個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基、3至7個碳原子的環(huán)烷基； R1和R2可連接形成被選自氫、烷基和芳基的成員取代的5元至7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)化合物包含I至2個氮原子和O至I個氧原子，并且氮原子不直接彼此連接或不直接與氧原子連接。
2.權利要求I的組合物，其中所述化合物由以下結構表示
3.權利要求I的組合物,其中R為氫且X= I。
4.權利要求I的組合物,其中R、Rl和R2為氫且X= I。
5.權利要求I的組合物，其中所述具有結構式(I)的化合物為基本上不含其他對映異構體的對映異構體，或者為其中所述具有結構式(I)的化合物的一種對映異構體占優(yōu)勢的對映異構體混合物。
6.權利要求5的組合物，其中ー種對映異構體占優(yōu)勢至約90%或更大的程度。
7.權利要求6的組合物，其中ー種對映異構體占優(yōu)勢至約98%或更大的程度。
8.權利要求5的組合物，其中所述對映異構體為由結構式(Ia)表示的⑶或(L)對映異構體
9.權利要求8的組合物，其中ー種對映異構體占優(yōu)勢至約90%或更大的程度。
10.權利要求9的組合物，其中ー種對映異構體占優(yōu)勢至約98%或更大的程度。
11.權利要求8的組合物，其中Rx、Rl和R2為氫且X為I。
12.權利要求5的組合物，其中所述對映異構體為由結構式(Ib)表示的(R)或⑶對映異構體
13.權利要求12的組合物，其中ー種對映異構體占優(yōu)勢至約90%或更大的程度。
14.權利要求14的組合物，其中ー種對映異構體占優(yōu)勢至約98%或更大的程度。
15.權利要求12的組合物，其中所述對映異構體為(R)-(i3_氨基-苯丙基)氨基甲酸酷。
16.權利要求15的組合物，其中所述(R)- ( β -氨基-苯丙基)氨基甲酸酯的對映異構體占優(yōu)勢至約90%或更大的程度。
17.權利要求16的組合物，其中所述(R)-(P-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯的對映異構體占優(yōu)勢至約98%或更大的程度。
18.權利要求I至權利要求17的組合物，其中所述成癮藥物為至少ー種選自以下的藥物煙堿、阿片樣物質、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、こ醇、海洛因、嗎B非、苯環(huán)利定(PCP)和亞甲ニ氧基甲基苯丙胺(MDMA)。
19.權利要求18的組合物，其中所述藥物為可卡因。
20.權利要求18的組合物，其中所述化合物的治療有效量為約O.01mg/kg/劑量至約·300mg/kg/ 劑量。
21.具有結構式(I)的化合物或者其可藥用鹽或酯用于治療藥癮的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物的用途和一種治療受試者對濫用藥物的藥癮的方法，其中所述組合物包含氨基甲?；衔锘蛘咂淇伤幱名}或酯作為活性成分，并且所述方法包含給予治療有效量的氨基甲?；衔锘蛘咂淇伤幱名}或酯。
文檔編號A61P25/30GK102695502SQ201080038115
公開日2012年9月26日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權日2009年6月26日
發(fā)明者S·J·李, S·M·梅爾尼克 申請人:愛思開生物制藥株式會社