專利名稱：二膦酸鹽-前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括藥物學和/或診斷學活性化合物和一個或多個二膦酸鹽基團的前藥，涉及用于生產(chǎn)此類前藥的方法，并涉及用于治療骨相關(guān)疾病如包括轉(zhuǎn)移的骨癌的包含所述前藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
健康骨骼在其整個生命周期中保持重組；每年更新約全部骨架的8%。骨形成和吸收，所謂的重建(remodeling)，處于平衡狀態(tài)，并以參與所述過程的發(fā)育完全的骨、骨形成細胞(成骨細胞)和骨吸收細胞(破骨細胞)為特征。骨重組(restructuring)中的吸收以破骨細胞的皺裙緣(ruffled border)(—種廣泛的細胞膜)與骨表面的結(jié)合開始。表面接觸后，分泌溶酶體酶(如酸性磷酸酶或組織蛋白酶)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteases), ATP依賴的離子泵降低在形成所謂吸收陷窩(lacunas)的骨槽(bonetrough)中的pH值。在吸收階段末期，從骨表面釋放破骨細胞，并且成骨細胞或者其祖細胞遷入陷窩并開始骨形成。骨疾病的特征在于骨形成和骨吸收之間的失衡。例如，當惡性疾病進行時，通常發(fā)生微轉(zhuǎn)移的形成，初步診斷通常不會發(fā)現(xiàn)。轉(zhuǎn)移最常見地形成于肝、肺和骨中。骨轉(zhuǎn)移的癥狀是嚴重的。特別地，由于骨髓中轉(zhuǎn)移的生長，會影響周圍骨質(zhì)(bone substance) 0 一方面，這是由于壓力損害。另一方面，在腫瘤區(qū)，腫瘤細胞分泌改變骨形成和骨吸收之間的天然平衡的物質(zhì)，并因此破壞骨質(zhì)。這些過程通常導致疼痛，并可最終引起很難治愈的骨折。如果影響了脊柱，則存在由于椎體塌陷而壓傷神經(jīng)或骨髓本身的額外的風險。這可導致麻痹和感覺障礙的癥狀。此外，在許多情況中，結(jié)果為含鈣血液的泛濫，所謂的血鈣過多。骨轉(zhuǎn)移遷入高血流和顯著重建的區(qū)域，此處的生長因子和蛋白酶促進腫瘤細胞的增殖和侵入。它們在影像學上分為成骨的(osteoblastic)或溶骨的(osteolytic),該結(jié)果是由于成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收之間的失衡產(chǎn)生的。除了成骨細胞和破骨細胞以外，骨轉(zhuǎn)移由成纖維細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和各自轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤的腫瘤細胞組成，它們一起分泌若干生長因子和蛋白酶，特別是引發(fā)和促進骨轉(zhuǎn)移的基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶和尿激酶。骨轉(zhuǎn)移目前的治療是緩解性的，且基于化學療法、疼痛療法和二膦酸鹽的使用的組合。用二膦酸鹽的治療減少骨折和骨痛的發(fā)生，因而改善生活質(zhì)量，然而并未增加患者的生存時間。為了改善緩解和治療的選擇，急需新的治療方法。—種有前景的治療方法為骨祀向(bone targeting)。特別地,骨組織最顯著的特性為礦化的胞外基質(zhì)，其礦物百分比約70重量％，其主要由磷灰石Caltl (PO4) 6X2組成，其中X為氟化物(氟磷灰石)、羥基(羥磷灰石)或氯化物(氯磷灰石)。此外，有機基質(zhì)約占20
重量水約占10重量％。
以往，提議二膦酸鹽、四環(huán)素、聚丙二酸酯和聚天冬氨酸酯，以及唾液酸作為用于骨靶向的成骨配體，其中已最佳地檢測了二膦酸鹽的物質(zhì)種類。二膦酸鹽為焦磷酸鹽的衍生物，其中中心的且水解不穩(wěn)定的P-O-P鍵被穩(wěn)定的P-C-P鍵所代替。二膦酸鹽導致破骨細胞的失活，但也假設了其他作用機制，如法尼焦磷酸合成酶(farnesyl-pyrophosphate synthase)的抑制或基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制。二膦酸鹽和骨磷灰石之間的未和力非常聞。此外，已研發(fā)出具有抗腫瘤劑的二膦酸鹽衍生物，如順鉬類似物的二膦酸鹽配合物和氨甲蝶呤的二膦酸鹽衍生物。然而，對于順鉬類似物的二膦酸鹽配合物而言，與順鉬相比需要顯著高的劑量。此外，氨甲蝶呤二膦酸鹽衍生物顯示顯著的系統(tǒng)毒性。W0-A-2007/092338公開了包括二膦酸鹽和抗葉酸劑(antifolate)的組合物。此夕卜，W0-A-2008/077241公開了膦酸化糖肽和脂糖肽(lipoglycop印tide)抗生素及其在骨和關(guān)節(jié)感染治療中的使用。W0-A-02/083150和美國專利6，214，812描述了二膦酸鹽綴合物。然而，所有這些文獻都未陳述前藥系統(tǒng)，其能夠選擇性地在期望的作用位點，即骨中/骨上釋放藥物學活性化合物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，構(gòu)成本發(fā)明基礎的技術(shù)問題是提供用于骨相關(guān)疾病如包括骨轉(zhuǎn)移的骨癌的治療的靶向前藥，其應顯示骨中藥物學和/或診斷學活性化合物的更有效的釋放，并且其應顯示與無藥物學和/或診斷學活性化合物相比降低的系統(tǒng)毒性，因而導致較少的副作用。根據(jù)本發(fā)明，通過提供一種如下的前藥解決上述技術(shù)問題，該前藥包括(a)藥物學和/或診斷學活性化合物；(b)結(jié)合至藥物學和/或診斷學活性化合物的可裂解連接子；(C)結(jié)合至可裂解連接子的間隔子基團；和(d)結(jié)合至間隔子基團的一個或多個二膦酸鹽基團。特別地，根據(jù)本發(fā)明的前藥的結(jié)構(gòu)還可由以下結(jié)構(gòu)表示，其中藥物學和/或診斷學活性化合物(a)結(jié)合至可裂解連接子(b)，可裂解連接子(b)結(jié)合至間隔子基團(C)，間隔子基團(C)結(jié)合至一個或多個二膦酸鹽基團(d)
權(quán)利要求
1.一種前藥,其包括 (a)藥物學和/或診斷學活性化合物； (b)結(jié)合至所述藥物學和/或診斷學活性化合物的可裂解連接子； (C)結(jié)合至所述可裂解連接子的間隔子基團；和 (d)結(jié)合至所述間隔子基團的一個或多個二膦酸鹽基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的前藥，其中所述藥物學和/或診斷學活性化合物選自由細胞生長抑制劑、細胞毒劑、細胞因子、免疫抑制劑、抗風濕藥、消炎藥、抗生素、止痛藥、病毒抑制劑和抗真菌劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、細胞周期調(diào)節(jié)劑、MDR調(diào)節(jié)劑、血管阻斷劑、蛋白酶體或蛋白酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、細胞凋亡調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑、血管生成抑制劑、激素或激素衍生物、放射性物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)和吸光物質(zhì)組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的前藥，其中所述藥物學和/診斷學活性化合物為選自由以下組成的組的細胞生長抑制劑N-亞硝基脲類；蒽環(huán)類阿霉素2_吡咯啉蒽環(huán)、嗎啉蒽環(huán)、二乙酰氧基烷基蒽環(huán)、柔紅霉素、表柔比星、依達比星、米托蒽醌和阿美蒽醌，及其任意衍生物；烷基化劑瘤可寧、苯達莫司汀、美法蘭和氧氮磷環(huán)，及其任意衍生物；抗代謝物5-氟尿嘧啶、2'-脫氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、克拉屈濱、氟達拉濱、噴司他丁、吉西他濱、6-硫鳥嘌呤和6-巰基嘌呤，及其任意衍生物；葉酸拮抗劑氨甲蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞或普來曲塞；紫杉烷紫杉醇和多烯紫杉醇，及其任意衍生物；喜樹堿拓撲替康、伊立替康、SN-38、10-羥基喜樹堿、GG211、勒托替康、9-氨基喜樹堿和喜樹堿，及其任意衍生物；長春花生物堿長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺和長春瑞濱，及其任意衍生物；加利車霉素及其任意衍生物；美登木素生物堿及其任意衍生物；奧利斯達汀及其任意衍生物；埃博霉素及其任意衍生物；多卡霉素及其任意衍生物；博來霉素、更生霉素、光輝霉素、絲裂霉素C和順式構(gòu)型的鉬(II)配合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)包括可酶促和/或PH-依賴地裂解的基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)包括選自由以下組成的組的酶促可裂解肽序列-Arg-、-Arg-Arg-> -Phe-Arg-> -Phe-Cit-、-Ile-Pro-Lys-、-Lys-、-Lys-Lys-、-Arg-Lys-、-Leu-Arg-、-Phe-Arg-、-Val-Arg-、-Ala-Leu-Ala-Leu-、-Phe_Lys-、-Phe-Lys-Ala-、_Val_Cit-、-Val-Ala-、-Val-Arg-、-Ala-Phe-Lys-、-D-Ala-Phe-Lys-、-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg-、-Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln-、-Lys-Pro-Ile-Glu-Phe-Nph-Arg-Leu-、-Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-、-Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln_、-Gly-Pro-Gln-Gly-IIe-Trp-Gly-Gln-Λ-Gly-Phe-Leu_Gly-、_Gly_Gly_、-Gly-Gly-GIy-和-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-o
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)包括可在pH值降低時裂解的、并且選自酯鍵、縮醛鍵、縮酮鍵、亞胺鍵、腙鍵、酰腙鍵和磺酰腙鍵或包含三苯甲基的鍵的酸敏感基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項所述的前藥，其中所述可裂解連接子(b)進一步包括選自以下基團之一的自殺式基團
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項所述的前藥，其中所述間隔子基團(c)包括從由馬來酰亞胺基團、鹵代乙酰胺基團、鹵代醋酸酯(鹽)基團、吡啶基硫代基團、乙烯基羰基基團、氮丙啶基團、二硫化物基團和取代或未取代的雙亞乙基組成的組中獲得的單元。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8任一項所述的前藥，其中所述間隔子基團(c)進一步包括η為I至12的整數(shù)的脂族鏈-(CH2)η-、η為I至12的整數(shù)的寡甘醇-(O-CH2-CH2)n、合成聚(乙二醇)或苯環(huán)，可選地由一個或多個選自由F、Cl、Br、I、N02、SO3H, CN、OH、C00H、C1^8烷基和CV6芳基、或其組合組成的組的取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項所述的前藥，其中所述一個或多個二膦酸鹽基團(d)獨立地選自由依替膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、替魯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、I-氨基-1，I-二膦酸甲酯、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、I-羥基乙叉基-1，I- 二膦酸、阿侖膦酸鹽和唑來膦酸鹽組成的組，或者其中一個或多個二膦酸鹽基團(d)獨立地具有以下結(jié)構(gòu)(IIa)至(Va)或(IIb)至(Vb)中之一
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10任一項所述的前藥，其具有以下通式(I)
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的前藥，其中所述單元⑷選自以下結(jié)構(gòu)(VIa)至(VIIIa)或(VIb)至(VIIIb)中之一
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的前藥，其中所述單元(c)選自以下結(jié)構(gòu)(IX)至(XII)中之一
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13任一項所述的前藥，其中所述單元(a)和(b)聯(lián)合起來選自以下結(jié)構(gòu)(XIII)至(XVII)中之一
15.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求I至14任一項所述的前藥，以及可選地藥物學上可接受的載體、藥物學上可接受的佐劑和/或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種前藥，其包括藥物學和/或診斷學活性化合物以及一個或多個二膦酸鹽基團，涉及用于生產(chǎn)此類前藥的方法，以及涉及用于治療骨相關(guān)疾病如骨癌的包括所述前藥的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102665767SQ201080037761
公開日2012年9月12日 申請日期2010年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月25日
發(fā)明者F·克拉茨, K·霍克多爾弗 申請人:Ktb腫瘤研究有限責任公司