專利名稱：唑來膦酸的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種唑來膦酸的合成新方法。
背景技術(shù)：
唑來膦酸(Zoledronic acid)，(1-羥基-2-咪唑-1-基亞乙基)二膦酸一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(I)。是目前臨床研究中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的新一代雙膦酸鹽藥物，治療由腫瘤引起的高鈣血癥(TIH或HCM)，這是與癌癥相關(guān)的最常見的危及生命的代謝并發(fā)癥。
文獻(xiàn)報(bào)道，唑來膦酸的合成以咪唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)與氯乙睛加壓反應(yīng)，再用酸水解制得中間體咪唑乙酸，然后與亞磷酸反應(yīng)得成品。但是這條路線需采用高壓反應(yīng)，設(shè)備要求高，并且在水解中會(huì)產(chǎn)生劇毒的氰化物，對生產(chǎn)人員的保護(hù)和三廢處理均有較高的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)并實(shí)施一條新的合成路線，使反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和，去掉劇毒的氰化物，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，減少環(huán)境污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)的唑來膦酸的合成新方法。
本發(fā)明唑來膦酸的合成新方法是用咪唑與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制備唑來膦酸，其過程如下(一)咪唑乙酸制備方法1、將咪唑和鹵代乙酸乙酯、無水碳酸鉀、丙酮加入到帶有攪拌、冷凝管及溫度計(jì)的三口反應(yīng)容器中，用油浴加熱升溫至30～50℃，反應(yīng)4～6小時(shí)，冷至室溫過濾，常壓回收丙酮至干，殘余的油狀物加水，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑至干，殘余物減壓蒸餾，收集135℃-140℃/5mmHg餾份，得淺黃色油狀物咪唑乙酸乙酯。
其反應(yīng)式為 (X-F、-Cl、-Br、-I)2、將所得的咪唑乙酸乙酯淺黃色油狀物投入到帶攪拌、冷凝管的三口反應(yīng)容器中，加入3～6N鹽酸，用油浴加熱至回流，保持回流2～4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入丙酮冷至0～-10℃放置2小時(shí)，析出白色晶體，過濾，60～90℃干燥至恒重，得到白色咪唑乙酸鹽固體。
其反應(yīng)式為 (二)唑來膦酸的制備1、將咪唑乙酸鹽和亞磷酸、氯苯加入到帶攪拌、冷凝管及溫度計(jì)的三口反應(yīng)器中，控制溫度80℃～100℃，滴加三氯化磷，約1～2小時(shí)滴畢，有大量的黃色稠狀物生成，80～100℃保溫2小時(shí)，傾析法倒出氯苯。
2、殘余物加入6～10N鹽酸回流2～4小時(shí)，加入活性碳，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀物，加入蒸餾水，冷至0～-10℃，析出白色針狀固體，減壓過濾，80～100℃干燥至恒重，得唑來膦酸。其反應(yīng)式為 本發(fā)明唑來膦酸的合成新方法的優(yōu)點(diǎn)是所用原料都是國內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)，原料易得，成本低，工藝流程短，生產(chǎn)效率高，反應(yīng)條件溫和，特別重要的是此工藝不產(chǎn)生劇毒氰化物，極大地減少了環(huán)境污染，保護(hù)了環(huán)境，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為咪唑乙酸制備工藝圖。
圖2為唑來膦酸制備工藝圖。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)圖1所示，咪唑乙酸的制備將300克咪唑和450毫升氯乙酸乙酯、360克無水碳酸鉀、1500毫升丙酮加入3000毫升帶攪拌、冷凝管及溫度計(jì)的三口反應(yīng)瓶中，升溫至回流，保持回流反應(yīng)6小時(shí)，冷至室溫過濾，常壓回收丙酮至干，殘余的油狀物加600毫升水，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，常壓回收溶劑至干，殘余物減壓蒸餾，收集135-140℃/5mmHg餾份，得220克淺黃色油狀物咪唑乙酸乙酯。
其反應(yīng)式為 所得的咪唑乙酸乙酯不必精制直接投入2000毫升帶攪拌、冷凝管的三口反應(yīng)瓶中，加入900毫升4N鹽酸，升溫至回流，保持回流反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除溶劑，約剩150毫升水，加入丙酮600毫升，冷至-5℃放置2小時(shí)，析出白色片狀結(jié)晶，減壓過濾，70℃干燥至恒重，得白色咪唑乙酸鹽酸鹽固體380克。收率53.0％。
其反應(yīng)式為 根據(jù)圖2所示，唑來膦酸的制備將180克咪唑乙酸鹽酸鹽和180克亞磷酸、1000毫升氯苯加入2000毫升帶攪拌、冷凝管及溫度計(jì)的三口反應(yīng)瓶中，升溫至90℃，控溫90-100℃，滴加三氯化磷190毫升，約1小時(shí)滴畢，有大量黃色粘稠狀物生成，90℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，傾析法倒出氯苯，殘余物加入1000毫升8N鹽酸回流2小時(shí)，加適量活性碳回流0.5小時(shí)，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀物，加入400毫升蒸餾水，全部溶清，再加入800毫升丙酮，-5℃放置2小時(shí)，析出白色針狀固體，減壓過濾，80℃干燥至恒重，得唑來膦酸145克。收率48.1％。其反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.一種唑來膦酸的合成新方法，其特征在于(1)用咪唑與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，再用酸水解，得到咪唑乙酸；(2)用咪唑乙酸和亞磷酸反應(yīng)得到唑來膦酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的唑來膦酸的合成新方法，其特征在于咪唑乙酸的制備方法如下(1)將咪唑和鹵代乙酸乙酯、無水碳酸鉀、丙酮加入到帶有攪拌、冷凝管及溫度計(jì)的三口反應(yīng)容器中，用油浴加熱升溫至30～50℃，反應(yīng)4～6小時(shí)，冷至室溫過濾，常壓回收丙酮至干，殘余的油狀物加水，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，常壓回收溶劑至干，殘余物減壓蒸餾，收集135℃-140℃/5mmHg餾份，得淺黃色油狀物咪唑乙酸乙酯；其反應(yīng)式為 (X-F、-Cl、-Brp、-I)(2)將所得的咪唑乙酸乙酯淺黃色油狀物投入到帶攪拌、冷凝管的三口反應(yīng)容器中，加入3～6N鹽酸，用油浴加熱至回流，保持回流2～4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入丙酮冷至0～-10℃放置2小時(shí)，析出白色晶體，過濾，60～90℃干燥至恒重，得到白色咪唑乙酸鹽固體。其反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的唑來膦酸的合成新方法，其特征在于唑來膦酸的制備方法如下(1)將咪唑乙酸鹽和亞磷酸、氯苯加入到帶攪拌、冷凝管及溫度計(jì)的三口反應(yīng)器中，控制溫度80℃～100℃，滴加三氯化磷，約1～2小時(shí)滴畢，有大量的黃色稠狀物生成，80～100℃保溫2小時(shí)，傾析法倒出氯苯；(2)殘余物加入6～10N鹽酸回流2～4小時(shí)，加入活性碳，趁熱過濾，濾液減壓縮濃，得無色油狀物，加入蒸餾水，冷至0～-10℃，析出白色針狀固體，減壓過濾，80～100℃干燥至恒重，得唑來膦酸。其反應(yīng)式為
全文摘要
一種唑來膦酸的制備方法是用咪唑與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制備唑來膦酸，其優(yōu)點(diǎn)是所用原料都是國內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)，原料易得，成本低，工藝流程短，生產(chǎn)效率高，反應(yīng)條件溫和，特別重要的是此工藝不產(chǎn)生劇毒氰化物，極大地減少了環(huán)境污染，保護(hù)了環(huán)境，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/00GK1472215SQ0213885
公開日2004年2月4日 申請日期2002年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日
發(fā)明者胡文倩, 張玉, 張耕 申請人:武漢麥林新技術(shù)開發(fā)有限公司