專利名稱：3-羥基吡啶-4-酮的氟化衍生物的制作方法
3-羥基吡啶-4-酮的氟化衍生物背景能夠?qū)⑷梭w內(nèi)鐵毒性的出現(xiàn)歸類為鐵超載和非鐵超載疾病狀態(tài)。鐵超載疾病狀態(tài)通常存在于經(jīng)過長期輸血的地中海貧血癥患者中和遺傳性血色病患者中。非鐵超載疾病狀態(tài)包括蒽環(huán)介導(dǎo)的心臟中毒、病毒感染、神經(jīng)組織退化疾病、光誘導(dǎo)損傷以及增生性疾病狀態(tài)。在 Tarn 等人，Current Medicinal Chemistry, 2003,10,983-995 和 Hider 等人，BioMetals, 2007, 20,639-654中評述了鐵螯合劑在治療多種疾病中的潛在用途。目前，存在已進入市場的多種鐵螯合劑藥物。那些的實例包括去鐵酮(Ferriprox )、ICL670 (Exjade )、右丙亞胺鹽酸鹽(Zinecard )和甲磺酸去鐵敏(Desferal )。然而，這些化合物中僅有兩個，即去鐵酮和ICL670對除去鐵超載疾病中的鐵為口服活性的。
概述在設(shè)計導(dǎo)致改善的腦暴露的3-羥基吡啶-4-酮中，一種方法是通過在3-羥基吡啶-4-酮的C2或C5或C6位引入三氟乙基來增加螯合劑的親油性(US20080242706)。本發(fā)明部分基于在3-羥基吡啶-4-酮骨架的NI位具有三氟乙基的化合物或在3-羥基吡啶-4-酮骨架的C2位具有2- 二氟乙基的化合物。在設(shè)計新的二齒3-羥基吡啶-4-酮配體(L)時也考慮使用低分子量取代基。在與金屬(M)絡(luò)合時形成MLn配合物，例如FeL3。已知胺有利地優(yōu)先與位于BBB(血腦屏障)的帶負(fù)電的磷脂首基相互作用。通常，堿更好地滲透入CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))(第10章,Blood Brain Barrier in Drug-LikeProperties Concepts, Structure Design and Methods (血腦屏障的類藥物性質(zhì)概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計和方法)，Edward H. Kerns 和 Li Di,Academic Press,Elsevier 2008)。因此,設(shè)計并合成了在3-羥基吡啶-4-酮骨架的C2或NI或C5或C6位具有三氟乙基的一系列氨基衍生物。那些化合物的選擇性實例為2-[1-( 二甲基氨基)-2，2，2_三氟乙基]-3-羥基-I-甲基批唆 _4 (IH)-麗(Apo7041)、5_[1_( 二甲基氛基)-2,2,2- 二氣乙基]-3-輕基-I, 2- 二甲基吡啶-4(1H)-酮(Apo7053)和6_[( 二甲基氨基)甲基]-3-羥基-I-甲基_2_(2，2，2-二氟乙基)批唳-4(1H)_酮(Apo7021)以及2_[( 二甲基氨基)甲基]-3輕基-I-(2, 2,2-三氟乙基)吡啶-4 (IH)-酮(Apo7067)。本發(fā)明部分基于下述偶然發(fā)現(xiàn)，在大鼠的盒式給藥BBB研究中，與去鐵酮相比，諸如2-[I-( 二甲基氨基)-2，2，2-三氟乙基]-3-羥基-I-甲基吡啶-4 (IH)-酮(Apo7041)的氨基衍生物更不趨于BBB滲透。物理化學(xué)研究確定Apo7041 (pKa = 3. 51)比正常脂族胺堿性較小。本發(fā)明的某些選擇性胺衍生物是弱堿，并且PKa為3. 5至6. O。本發(fā)明的弱堿是親脂性的并且也可以具有在生物體系酸性室積聚的能力。另外，本發(fā)明化合物的金屬螯合物可以具有在比去鐵酮的金屬螯合物顯著較低的PH時保持穩(wěn)定的特有性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以用于生物疾病狀態(tài)，例如癌癥、炎性肺部病癥和腎病的治療，其中所述治療需要弱堿以在酸性室中積聚并在弱酸性條件下隔離游離鐵以形成穩(wěn)定的鐵螯合物，這導(dǎo)致鐵的去除。另一方面，具有pKa >6.0的堿性胺的3_羥基吡啶_4_酮的氟化衍生物與諸如Apo7041的弱堿性胺相比具有不同性質(zhì)。這樣的實例是2-[( 二甲基氨基)甲基]-3-羥基-I-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4 (IH)-酮(Apo7067，pKa = 6. I)。Apo7067 比去鐵酮具有更高的親脂性，并且容易滲透大鼠盒式給藥BBB研究中的BBB。本發(fā)明的非氨基氟化3-羥基吡啶-4-酮衍生物通常比去鐵酮具有更高的親脂性并且能夠在腦部區(qū)域積聚。那些化合物的實例是3-羥基-2-甲基-l-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4 (IH)-酮(Apo6995)、3-羥基-2-(羥基甲基)-I- (2,2,2-三氟乙基)吡啶-4 (IH)-酮(Apo7064) ,2-(2, 2- 二氟乙基)~3~ 羥基-I-甲基吡啶-4 (IH)-酮(Apo7080)和 2-(2，2- 二氟-I-羥基乙基)-3-羥基-I-甲基吡啶-4(IH)-酮(Apo7078)。諸如Apo6995的化合物可以用作用于在腦部積聚的低分子量鐵螯合劑。一個可能的用途是治療弗里德賴希共濟失調(diào)，其中鐵去除或再分布的位點在腦部。在本發(fā)明的示例性實施方案中，提供了通式I化合物
權(quán)利要求
1.通式I化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中當(dāng)G1為CH(NR1R2)CF3時，則G3和G4獨立地為H或C1-C4烷基，并且G2為H、C1-C4烷基或環(huán)丙基。
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中當(dāng)G2為(CH2)nCF2R3時，則G1和G3獨立地為H、C1-C4 烷基、CH2OH 或 CH2NR1R2q
4.如權(quán)利要求I至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G2為H時，則G4為H或C1-C4燒基。
5.如權(quán)利要求I至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G3為Il%時，則G1和G4獨立地為H或C1-C4烷基。
6.如權(quán)利要求I至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G3為CH2CF3時，則G1為NR1R2。
7.如權(quán)利要求I至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為CH2NR1R2時，則G2為(CH2)nCF2R3。
8.如權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為CH(R7)CF2H時，則G3和G4獨立地為H或C1-C4烷基，并且G2為C1-C4烷基或環(huán)丙基。
9.如權(quán)利要求I至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為CH(R4)CF3時，則G2為C1-C4烷基或環(huán)丙基，條件是當(dāng)R4為H或OH時，則G3為CH2NR1R2' CH2-A-OH, CH2_A_NHR9。
10.如權(quán)利要求I至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為CH(R4)CF3并且R4為H或OH時,則G4為鹵素。
11.如權(quán)利要求I至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1或G3為CH2OH時，則G2 為(CH2)nCF2R3。
12.如權(quán)利要求I至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為NR1R2時，則G3為CH2CF3, G4為H或C1-C4烷基，并且G2為C1-C4烷基或環(huán)丙基。
13.如權(quán)利要求I至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G4為CH(R8)CF3時，則G1和G3獨立地為H或C1-C4烷基，并且G2為氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基。
14.如權(quán)利要求I至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G3為CH2-A-OH或CH2-A-NHR時，則G4為H或C1-C4烷基，G2為C1-C4烷基或環(huán)丙基，并且G1為CH(R4) CF3，其中R4為H或OH0
15.如權(quán)利要求I至14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G3為CH2NR1R2并且G2為C1-C4烷基或環(huán)丙基時，則G4為H或C1-C4烷基，并且G1為CH (R4) CF3，其中R4為H或0H。
16.如權(quán)利要求I至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為CH(R4)CF3并且R4為H或OH時，則或者G3為CH2NR1R2,或者G4為鹵素。
17.如權(quán)利要求I至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G3為CH(R6)CF3時，則G1為 CH2NR1R2 或 NR1R2。
18.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中G1 為 H、C1-C4 烷基、-CH2OH 或-CH2NR1R2 ；G2 為(CH2)n-CF2R3 ；G3 為 H、C1-C4 烷基、-CH2OH 或-CH2NR1R2 ； G4為H、C1-C4烷基或鹵素； R1和R2或者為(a)兩個獨立的基團或者為(b) —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團； 當(dāng)R1和R2為獨立基團時，R1和R2獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、烯丙基和炔丙基; 當(dāng)R1和R2 —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團時，R1和R2選自哌嗪基、N- (C1-C4烷基)-取代的哌嗪基、嗎啉基和哌啶基；n為1、2或3 ;以及R3為H或F。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中n為I。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中G4為H。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R3為H。
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R3為F。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為H并且G3為甲基。
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為甲基并且G3為H。
25.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為乙基并且G3為H。
26.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為H并且G3為H。
27.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為-CH2OH并且G3為H。
28.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為-CH2We2并且G3為甲基。
29.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為-CH2^e2并且G3為H。
30.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為-CH2OH并且G3為甲基。
31.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中G1為
32.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中G1為甲基并且G3為H。
33.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中G1為H并且G3為甲基。
34.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中G1為-CH2We2并且G3為甲基。
35.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 G1 為-CH(R4)CF3 ； G2為H、C1-C4烷基或環(huán)丙基；G3 為 H、C1-C4 烷基、CH2-A-OH' CH2-A-NHR9 或 CH2NR1R2 ； G4為H、C1-C4烷基或鹵素； R4選自H、OH、NR1R2、咪唑、I，2，4-三唑、哌嗪、N-C1-C4烷基哌嗪、N-芐基哌嗪、N-苯基哌嗪、2-吡啶基哌嗪和-A-NH-Rki ;并且當(dāng)R4為NR1R2'咪唑、1，2，4_三唑、哌嗪、N-C1-C4烷基哌嗪、N-芐基哌嗪、N-苯基哌嗪、2-吡啶基哌嗪或-A-NH-Rki時，R4與G1的-CH部分的連接點為R4的N原子； R1和R2或者為(a)兩個獨立的基團或者為(b) —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團； 當(dāng)R1和R2為獨立基團時，R1和R2獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、烯丙基和炔丙基; 當(dāng)R1和R2 —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團時，R1和R2選自哌嗪基、N- (C1-C4烷基)-取代的哌嗪基、嗎啉基和哌啶基； A為-NH-(CH2)m-CO-或a氨基酸殘基； m為1、2或3 ;以及 R9和Riq獨立地為H或C1-C4烷基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中G2SC1-C4烷基或環(huán)丙基；G3為!!或仏-仏烷基；并且R4選自NR1R2'咪唑、1，2，4_三唑、哌嗪、N-C1-C4烷基哌嗪、N-芐基哌嗪、N-苯基哌嗪、2-吡啶基哌嗪和-A-NH-R'
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中G2為甲基。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中G3為H并且G4為H。
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R4為NR1R2q
40.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R4為A-NHRki；A為D-丙氨?；徊⑶襌ltl為甲基。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1為甲基并且R2為甲基。
42.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1為甲基并且R2為炔丙基。
43.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1為H并且R2為環(huán)丙基。
44.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1為H并且R2為烯丙基。
45.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中NR1R2為哌啶基。
46.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中NR1R2為N-甲基哌嗪基。
47.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中G3為CH2-A-0H、CH2-A-NHR9或CH2NR1R2；G4為H或C1-C4烷基并且R4為H或0H。
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中G2為甲基。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中G4為H。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中G3為CH2NR1R2#為甲基；R2為甲基；并且R4為H0
51.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中G3為CH2NR1R2#為甲基；R2為甲基；并且R4為OH0
52.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中G3為CH2-A-OH；A為L-丙氨酰基；并且R4為0H。
53.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中G3為CH2-A-NHR9；A為L-丙氨?；籖9為甲基；并且R4為0H。
54.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中G3為H或C1-C4烷基；并且G4為鹵素。
55.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中G2為甲基。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中G4為氯。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G3為甲基；并且R4為0H。
58.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G3為甲基；并且R4為H。
59.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G3為甲基；R4為NR1R2；R:為甲基；并且R2為甲基。
60.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G3為H；R4為NR1R2 #為甲基；并且R2為甲基。
61.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G3為H；R4為NR1R2 ;并且NR1R2為哌啶基。
62.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G3為H;并且R4為H。
63.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 G1為H或C1-C4烷基； G2為H、C1-C4烷基或環(huán)丙基； G3為H或C1-C4烷基；G4 為-CH(CF3) (R8)； R8選自NR1R2'咪唑、1，2，4_三唑、哌嗪、N-C1-C4烷基哌嗪、N-芐基哌嗪、N-苯基哌嗪、2-吡啶基哌嗪和-A-NH-Rw ；R8與G1的-CH部分的連接點為R8的N原子； R1和R2或者為(a)兩個獨立的基團或者為(b) —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團； 當(dāng)R1和R2為獨立基團時，R1和R2獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、烯丙基和炔丙基; 當(dāng)R1和R2 —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團時，R1和R2選自哌嗪基、N- (C1-C4烷基)-取代的哌嗪基、嗎啉基和哌啶基； A為-NH-(CH2)m-CO-或a氨基酸殘基； m為1、2或3 ;以及 Rltl為H或C「C4烷基。
64.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中G3為H。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中G1為甲基。
66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中G2為H；R8為-A-NH-Rw ；A為L-丙氨?；?；并且Rici為甲基。
67.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中G2為甲基J8SNR1R2#為甲基并且R2為甲基。
68.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中G2為甲基；R8為NR1R2；R:為H并且R2為甲基。
69.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中G2為甲基；R8為NR1R2;并且NR1R2為哌啶基。
70.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中G2為甲基；R8為NR1R2;并且NR1R2為咪唑基。
71.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中G2為甲基；R8為NR1R2;并且NR1R2為N-甲基哌嗪基。
72.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 G1 為 CH2NR1R2 或 NR1R2 ； G2為C1-C4烷基或環(huán)丙基；G3 為-CH(CF3) (R6)； G4為H或C1-C4烷基； R6為H或OH ;以及 R1和R2或者為(a)兩個獨立的基團或者為(b) —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團； 當(dāng)R1和R2為獨立基團時，R1和R2獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、烯丙基和炔丙基; 當(dāng)R1和R2 —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團時，R1和R2選自哌嗪基、N- (C1-C4烷基)-取代的哌嗪基、嗎啉基和哌啶基。
73.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中G4為H。
74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中G2為甲基。
75.如權(quán)利要求74所述的化合物，其中G1為NR1R2#為甲基；R2為甲基；并且R6為H。
76.如權(quán)利要求74所述的化合物，其中G1為CH2NR1R2#為甲基；R2為甲基；并且R6為OH0
77.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 G1 為-CH(CF2H) (R7)； G2為H、C1-C4烷基或環(huán)丙基； G3為H或C1-C4烷基； G4為H或C1-C4烷基； R7選自H、OH、NR1! 2、咪唑基、1，2，4_三唑基、哌嗪基、N-C1-C4烷基哌嗪基、N-芐基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、2-吡啶基哌嗪基和-CH2-A-NH-Rki ;并且當(dāng)R7為NR1R2'咪唑基、1，2，4-三唑基、哌嗪基、N-C1-C4烷基哌嗪基、N-芐基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、2-吡啶基哌嗪基或-CH2-A-NH-Riq時，R7與G1的-CH部分的連接點為R7的N原子； R1和R2或者為(a)兩個獨立的基團或者為(b) —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團； 當(dāng)R1和R2為獨立基團時，R1和R2獨立地選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、烯丙基和炔丙基; 當(dāng)R1和R2 —起形成包含R1和R2所連接的N的單環(huán)基團時，R1和R2選自哌嗪基、N- (C1-C4烷基)-取代的哌嗪基、嗎啉基和哌啶基； A為-NH-(CH2)m-CO-或a氨基酸殘基； m為1、2或3 ;以及 Rici 為 H、C1-C4 烷基。
78.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中G2為甲基，G3為H，G4為H，并且R7為0H。
79.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中G2為甲基，G3為H，G4為H，并且R7為H。
80.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 G1 為 C(R5) (R6) (CF3)； G2為H、C1-C4烷基或環(huán)丙基； G3為H或C1-C4烷基；以及 G4為H或C1-C4烷基；
81.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中G2為甲基；G3為H;G4為H ;R5為甲基；并且R6為H或0H。
82.如權(quán)利要求81所述的化合物，其中R6為0H。
83.權(quán)利要求I至82中任一權(quán)利要求所述的化合物在治療與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)中的用途。
84.權(quán)利要求I至82中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于治療與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
85.如權(quán)利要求83或84所述的用途，其中所述與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)選自癌癥、肺病、進展性腎病和弗里德賴希共濟失調(diào)。
86.醫(yī)學(xué)治療方法，其包括向患有或疑似患有與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)的個體給予治療有效量的權(quán)利要求I至82中任一權(quán)利要求所述的化合物。
87.如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)選自癌癥、肺病、進展性腎病和弗里德賴希共濟失調(diào)。
全文摘要
提供了為3-羥基吡啶-4-酮衍生物的通式I化合物。所述化合物可以用于治療與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)。所述化合物可以用于制備用于治療與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)的藥物。所述與鐵的毒性濃度有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)可以選自癌癥、肺病、進展性腎病和弗里德賴希共濟失調(diào)。
文檔編號A61P11/00GK102712591SQ201080038314
公開日2012年10月3日 申請日期2010年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者布萊茲·恩澤姆巴, 忻濤, 波恩庫馬爾·沙, 王穎聲, 約蘭塔·瑪麗亞·沃金斯卡, 譚添發(fā), 趙炎青, 里吉斯·梁-童, 麥瑞納·布萊美斯洛瓦 申請人:阿普泰克斯科技公司