專利名稱：喹唑啉-2(1h)吡啶硫酮類衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一類喹唑啉_2(1H)吡啶硫酮類衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Bcl-2名稱源于B-cell lymphoma/Leukemia-2，它首次是在伴有14、18號染色體易位的淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[1]，隨后人們又發(fā)現(xiàn)了一些在序列上與Bcl-2具有高度同源性的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在一起共同構(gòu)成了 Bcl-2家族。Bcl-2家族是一類與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，根據(jù)它們在細(xì)胞凋亡中所起到的作用，Bcl-2家族蛋白分為“促進(jìn)細(xì)胞死亡”和 “抑制細(xì)胞死亡”兩類。其中，Bcl-xL具有抑制細(xì)胞死亡的功能，它主要分布于線粒體外膜、 核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，在多種癌細(xì)胞如前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌以及急性、慢性淋巴和非淋巴類白血病中，Bcl-xL的表達(dá)量均比正常細(xì)胞高出很多[2_4]，這些過量表達(dá)的 Bcl-xL起到保護(hù)癌細(xì)胞的作用，造成癌細(xì)胞對化療和放射性治療的耐受性。因此，設(shè)計(jì)藥物分子下調(diào)Bcl-xL表達(dá)量或與Bcl-xL結(jié)合，拮抗其抑制細(xì)胞凋亡的功能，可增敏癌細(xì)胞對化療和放射性治療的反應(yīng)[5’6]。目前，單體的三維結(jié)構(gòu)及其與序列源于Bak、Bad、Bim蛋白BH3同源區(qū)域的多肽分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)都已經(jīng)知道[7_11]。分析Bcl-^復(fù)合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)這些多肽分子都是結(jié)合到Bcl-xL蛋白質(zhì)表面一個(gè)由BH3、BH1和BH2區(qū)域圍成的疏水口袋內(nèi)。比較Bcl-xL單體結(jié)構(gòu)與復(fù)合物結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，Bcl-xL與多肽結(jié)合之后，其活性口袋的結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯改變[9’⑵。因復(fù)合物結(jié)構(gòu)較單體結(jié)構(gòu)更能準(zhǔn)確反映蛋白質(zhì)與抑制劑結(jié)合之后的構(gòu)象狀態(tài)，因此我們以復(fù)合物結(jié)構(gòu)中Bcl-xL蛋白質(zhì)構(gòu)象為靶標(biāo)設(shè)計(jì)新的化合物。值得注意的是，Bcl-2家族成員除了與癌癥密切相關(guān)外，它也是一類非常重要的細(xì)胞凋亡調(diào)控因子。目前已知的人類細(xì)胞凋亡途徑有兩個(gè)死亡受體途徑、線粒體途徑。在死亡受體這條途徑中，死亡受體在細(xì)胞凋亡信號誘導(dǎo)下與配體分子結(jié)合，激活CaspaseS及下游的Caspase 3，引起細(xì)胞死亡。被激活的Caspase 8也可以切掉Bid蛋白N末端使其活化為tBid。tBid與Bax蛋白結(jié)合后，引起B(yǎng)ax構(gòu)象發(fā)生改變。變構(gòu)后的Bax聚集到線粒體膜上形成通道，引起線粒體膜膜電位變化，使細(xì)胞色素c游離到線粒體膜外，激活Caspase 9 及下游Caspase 3，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在細(xì)胞凋亡過程中起重要作用的蛋白質(zhì)Bid、Bak、Bad、Bax、Bcl-2和Bcl-xL都屬 Bcl-2家族。其中，Bid、Bax、Bak、Bad屬于“促進(jìn)細(xì)胞死亡”的一類；而Bcl-2、Bcl_xL屬于 “抑制細(xì)胞死亡”的一類。這兩類功能相反的蛋白質(zhì)相互協(xié)調(diào)，共同維持著細(xì)胞凋亡過程的正常進(jìn)行。如果這種平衡被破壞，人就會生病。如癌癥、自體免疫性疾病中出現(xiàn)的過量細(xì)胞增生；神經(jīng)退行性疾病、艾滋病、中風(fēng)等疾病中出現(xiàn)的過量細(xì)胞死亡，都與細(xì)胞凋亡紊亂有關(guān)[13]。鑒于Bcl-2家族在細(xì)胞凋亡過程中所起到的重要作用，國際上許多研究機(jī)構(gòu)和制藥公司都投入精力研究Bcl-2家族調(diào)控細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制以及Bcl-2、Bcl-xL小分子抑制劑藥物研發(fā)。如2005年美國Abbott公司在“科學(xué)”雜志上報(bào)道了他們的Bcl-xL小分子抑制劑-ABT-737[14]。ABT-737在體外可殺死淋巴性白血病、小細(xì)胞肺癌等癌細(xì)胞，在小鼠體內(nèi)可引起小細(xì)胞肺癌的完全消退，其衍生物ABT-757已進(jìn)入一期臨床。由此可見，設(shè)計(jì)作用于Bcl-xL的有機(jī)小分子抑制劑，不但對于發(fā)展新的癌癥治療藥物十分重要，而且對于研究Bcl-2家族成員調(diào)控細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制以及與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病也具有非常重要的意義。目前，我們已經(jīng)設(shè)計(jì)出了一類全新結(jié)構(gòu)、作用于Bcl-xL 的有機(jī)小分子抑制劑DCBL55，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類化合物可誘導(dǎo)A2780、0VCAR-3、H印G2、 BEL-7404、PC-3、K562癌細(xì)胞白血病等多種癌細(xì)胞死亡，進(jìn)一步我們確定Bcl-xL與化合物結(jié)合起關(guān)鍵作用的氨基酸殘基，建立抑制劑構(gòu)效關(guān)系及其與Bcl-xL具體結(jié)合作用模式，并對其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制進(jìn)行研究。參考文獻(xiàn)1. Pegoraro L,Palumbo A,Erikson J,Falda M,Giovanazzo B,EmanueIBS,Rovera
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供了一類由下述通式I所表示的喹唑啉_2(1H)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該類化合物通過與Bcl-2家族中抗細(xì)胞凋亡成員Bcl-2、 Bcl-xL、Mcl-I結(jié)合、引起細(xì)胞凋亡。本發(fā)明的另一目的是提供上述喹唑啉-2 (IH)吡啶硫酮類衍生物的制備方法。本發(fā)明的還一目的是提供一種治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病的藥物組合物。本發(fā)明的還一目的是公開上述喹唑啉-2 (IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病的藥物方面的用途。本發(fā)明的還一目的是公開上述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病的藥物方面的用途。作為本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一類由下述通式I表示的喹唑啉_2(1H)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一類由下述通式I表示的喹唑啉-2(1H)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉-2(IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是札、&各自獨(dú)立地為氫、烷基或烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉-2(IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是 為芳香環(huán)基或脂肪環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉-2(IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是=R4為酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的喹唑啉-2(IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、谷氨酸形成酯后再與無機(jī)堿形成的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽或銨鹽；或與有機(jī)堿形成的甲胺鹽、乙胺鹽、或乙醇胺鹽；或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸形成酯后的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、或乙磺酸鹽。
6.一種權(quán)利要求1所述的喹唑啉-2 (IH)吡啶硫酮類衍生物的制備方法，該方法包括(1)在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，結(jié)構(gòu)式a的化合物和各種結(jié)構(gòu)式b的化合物發(fā)生反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式c的化合物；(2)在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，結(jié)構(gòu)式c的化合物與硫脲反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式d的化合
7.一種治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征是，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的喹唑啉-2 (IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征是，所述的喹唑啉-2 (IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽占該藥物組合物總重量的65% 99. 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病的藥物組合物， 其特征是，所述的藥學(xué)上可接受的載體為氣味劑、香味劑、賦形劑和稀釋液中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1至5之一所述的喹唑啉-2(IH)吡啶硫酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病的藥物方面的用途。
11.權(quán)利要求7至9之一所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類由下述通式I表示的喹唑啉-2(1H)吡啶硫酮類衍生物、其制備方法和其藥物組合物，本發(fā)明還公開了上述喹唑啉-2(1H)吡啶硫酮類衍生物及其藥物組合物在制備治療或預(yù)防癌癥及與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病的藥物中用途。
文檔編號C07D513/04GK102190668SQ20101012839
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者丁曉, 馮鈺 , 劉東祥, 柳紅, 蔣華良, 陳凱先 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所