專利名稱：一種新路線的依達拉奉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新路線的依達拉奉化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
依達拉奉，化學名稱為3_甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式為分子式 CiciHltlN2O,分子量174. 20，結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula>依達拉奉是一種腦保護劑(自由基清除劑)。臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸 (NAA)是特異性的存活神經(jīng)細胞的標志，腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者 給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中NAA含量較甘 油對照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻 止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。機理研究提 示，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的 氧化損傷。關(guān)于依達拉奉的合成方法，報道有的采用苯胼和丁酮酰胺反應(yīng)制得，但丁酮 酰胺不易得到，而且反應(yīng)緩慢，該方法現(xiàn)在已經(jīng)基本被拋棄；有的采用苯胼和乙酰乙酸 乙酯在乙醇(參見US4857542A，合成實施例1)或水(Dykhanov NN. Ethyl and butyl acetoacetates，Med Prom SSSR，1961，15 (1) :42_45)中回流反應(yīng)制得，該反應(yīng)制得的依達 拉奉純度較差，而且收率不高，只有70 %左右。一種收率高、純度高、成本低的依達拉奉的合成方法成為本發(fā)明目前研究的重點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新路線的依達拉奉化合物的合成方法，以鹽酸苯胼為 起始原料，純度高、收率高、成本低，解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備依達拉奉存在的上述問題。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種新路線的依達拉奉化合物的合成方法，合成路線包括如下過程<formula>formula see original document page 4</formula>具體地，本發(fā)明的依達拉奉合成方法，其特征在于包括如下合成步驟(1)以鹽酸苯胼為起始原料，和氫氧化鈉反應(yīng)生成苯胼；(2)苯胼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反應(yīng)，制得依達拉奉粗品。上述所述的合成步驟，所述的鹽酸苯胼、氫氧化鈉和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為 2 1 1 2 1，優(yōu)選為 1.04 1.04 1。上述所述的合成步驟，苯胼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反應(yīng)2 4小時，優(yōu)選為 2. 5小時。上述所述的依達拉奉的合成方法，還包括精制步驟將依達拉奉粗品溶于異丙 醇-水溶液，加入活性炭吸附，過濾，制得白色結(jié)晶狀粉末精制品。其中異丙醇-水溶液中 異丙醇和水的體積比為1 3 1，優(yōu)選為2 1。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，本發(fā)明提供的依達拉奉的合成方法包括如下步驟(1)以鹽酸苯胼為起始原料，加入到水中，攪拌0. 5小時，加入等摩爾的氫氧化鈉， 攪拌0.5小時，生成苯胼；(2)往上述反應(yīng)液中滴加乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)放熱，升溫至回流反應(yīng)2. 5小時，停 止加熱，攪拌冷到室溫，過濾，干燥后得到淡黃色顆粒狀粗品；(3)加入體積比為2 1的異丙醇-水溶液，加入活性碳，吸附回流1小時，熱過 濾，冷卻至室溫析出白色固體，過濾干燥，得白色結(jié)晶狀粉末精制品。與現(xiàn)有依達拉奉的制備方法相比，本發(fā)明方法以鹽酸苯胼為起始原料代替苯胼使 生產(chǎn)成本降低，目前市售苯胼價格為45000元/噸，而鹽酸苯胼的價格為36000元/噸，并 且通過加入氫氧化鈉反應(yīng)原位制得高純度苯胼減少了雜質(zhì)對反應(yīng)的影響，再通過和乙酰乙 酸乙酯反應(yīng)制得依達拉奉粗品，使收率大幅提高。進一步地，本發(fā)明采用異丙醇-水溶液進 行重結(jié)晶，使得依達拉奉的純度大幅提高，達到了 99%以上。常規(guī)采用無水乙醇重結(jié)晶產(chǎn)品 純度僅96%左右。，因此，使用本發(fā)明方法制備依達拉奉，成本降低，產(chǎn)品收率和純度均大幅 提高，解決了目前的技術(shù)難點。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應(yīng)被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1依達拉奉的合成(1)稱取13. 5g鹽酸苯胼(94mmol)，加入到IOOml水中，攪拌0. 5小時，加入等摩 爾的氫氧化鈉3. 76g，攪拌0. 5小時；
(2)往上述反應(yīng)液中滴加11. 7g乙酰乙酸乙酯(90mmol)，反應(yīng)放熱，升溫至回流反 應(yīng)2. 5小時，停止加熱，攪拌冷到室溫，過濾，干燥后得到淡黃色顆粒狀粗品15. 5g ；(3)將上述粗品加入30ml體積比為2 1的異丙醇-水溶液，加入2g活性碳， 回流1小時，熱過濾，冷卻至室溫析出白色固體，得白色結(jié)晶狀粉末14. 8g，收率為90%， mpl29°C，純度為 99. 9%0實施例2依達拉奉的合成(1)稱取15g鹽酸苯胼(I(Mmmol)，加入到120ml水中，攪拌0.5小時，加入等摩爾 的氫氧化鈉4. 16g，攪拌0. 5小時；
(2)往上述反應(yīng)液中滴加13g乙酰乙酸乙酯(lOOmmol)，反應(yīng)放熱，升溫至回流反 應(yīng)2. 5小時，停止加熱，攪拌冷到室溫，過濾，干燥后得到淡黃色顆粒狀粗品16. 7g ；(3)將上述粗品加入40ml體積比為2 1的異丙醇-水溶液，加入2. 5g活性碳， 回流1小時，熱過濾，冷卻至室溫析出白色固體，得白色結(jié)晶狀粉末16. lg，收率為88.9%， mpl28°C，純度為 99. 9%0 實施例3依達拉奉的合成(1)稱取22g鹽酸苯胼(152mm0l)，加入到200ml水中，攪拌0.5小時，加入等摩爾 的氫氧化鈉6. 08g，攪拌0. 5小時；(2)往上述反應(yīng)液中滴加19g乙酰乙酸乙酯(146mm0l)，反應(yīng)放熱，升溫至回流反 應(yīng)3小時，停止加熱，攪拌冷到室溫，過濾，干燥后得到淡黃色顆粒狀粗品24. Sg ；(3)將上述粗品加入50ml體積比為2 1的異丙醇-水溶液，加入3g活性碳， 回流1小時，熱過濾，冷卻至室溫析出白色固體，得白色結(jié)晶狀粉末23. 2g，收率為87. 8%， mpl28°C，純度為 99. 9%0對比實施例將乙酰乙酸乙酯65g(0. 5mol)和無水乙醇180ml混合，攪拌下于50°C滴加苯胼 54g(0. 5mol)和無水乙醇30ml組成的溶液，滴畢回流2小時，蒸出乙醇60ml，冷卻，抽濾，晶 體用冷無水乙醇洗滌2次，真空干燥，得淡黃色結(jié)晶70g。無水乙醇重結(jié)晶2次，得淡黃白色 晶體56g(收率65% )。
權(quán)利要求
一種新路線的依達拉奉化合物FSA00000058679700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依達拉奉化合物的合成方法，其特征在于包括如下合成步 驟(1)以鹽酸苯胼為起始原料，和氫氧化鈉反應(yīng)生成苯胼；(2)苯胼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反應(yīng)，制得依達拉奉粗品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的依達拉奉的合成方法，其特征在于所述的鹽酸苯胼、氫氧化 鈉和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為2 1 1 2 1，優(yōu)選為1.04 `1.04 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的依達拉奉的合成方法，其特征在于苯胼再和乙酰乙酸乙酯混 合回流反應(yīng)2 4小時，優(yōu)選為2. 5小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的依達拉奉的合成方法，其特征在于還包括精制步 驟將依達拉奉粗品溶于異丙醇-水溶液，加入活性炭吸附，過濾，制得白色結(jié)晶狀粉末精 制品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的依達拉奉的合成方法，其特征在于精制步驟中異丙醇_水溶 液中乙異丙醇和水的體積比為1 3 1，優(yōu)選為2 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項所述的依達拉奉的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)以鹽酸苯胼為起始原料，加入到水中，攪拌0.5小時，加入等摩爾的氫氧化鈉，攪拌 0.5小時，生成苯胼；(2)往上述反應(yīng)液中滴加乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)放熱，升溫至回流反應(yīng)2.5小時，停止加 熱，攪拌冷到室溫，過濾，干燥后得到淡黃色顆粒狀粗品；(3)加入體積比為2 1的異丙醇-水溶液，加入活性碳，吸附回流1小時，熱過濾，冷 卻至室溫析出白色固體，過濾干燥，得白色結(jié)晶狀粉末精制品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新路線的依達拉奉，該方法以鹽酸苯肼為起始原料，和氫氧化鈉反應(yīng)生成苯肼；然后苯肼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反應(yīng)，制得依達拉奉粗品；再將依達拉奉粗品溶于異丙醇-水溶液，加入活性炭吸附，過濾，制得白色結(jié)晶狀粉末精制品。本發(fā)明方法成本低，產(chǎn)品收率高、純度高。
文檔編號C07D231/26GK101830852SQ20101012831
公開日2010年9月15日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司