專利名稱：1－羥基－2－吡啶酮類化合物用于治療皮膚感染的用途的制作方法
皮膚感染在很大程度上是由于致皮膚病細(xì)菌或真菌引起的。根據(jù)具體的病原體，皮膚感染采用抗細(xì)菌劑或抗真菌劑進(jìn)行治療。
在所有患者中，約70％的皮膚細(xì)菌感染是由葡萄球菌和鏈球菌引起的。皮膚細(xì)菌感染的另一個(gè)重要病原體是變形桿菌屬。其他可以在需氧和厭氧條件下生長的細(xì)菌如腸球菌、大腸桿菌、綠膿假單胞菌和克雷白氏桿菌屬作為皮膚感染病原體的機(jī)會(huì)要小得多。
最近，酵母菌作為皮膚感染的病原體已受到了越來越多的重視，特別是對(duì)于免疫抑制的患者，在這些患者中，酵母菌在皮膚粘膜和全身的擴(kuò)散可能會(huì)成為治療性問題。
由于細(xì)菌通常沒有明顯的角蛋白酶活性(這是感染開始所必需的)，因此真菌感染通常是出現(xiàn)細(xì)菌繼發(fā)性感染的起始點(diǎn)。
因此，本發(fā)明涉及同時(shí)適用于局部治療皮膚真菌感染和細(xì)菌感染的物質(zhì)。迄今為止，還無法得到作為單一制劑用于治療皮膚感染的本發(fā)明的局部廣譜抗感染劑。
在選擇用于抗菌治療的試劑時(shí)，必需特別考慮抗藥性的發(fā)生。特別是在長期治療的情況下，應(yīng)通過傷口涂片測(cè)定病原體菌譜并檢測(cè)所用組合物對(duì)病原體菌譜的影響。此外，還必需注意接觸敏感性和無法耐受的反應(yīng)。特別是已用于治療皮膚感染多年的新霉素和慶大霉素，致敏的危險(xiǎn)性非常高。
對(duì)于非常常見的皮膚葡萄球菌感染，常將紅霉素和克林霉素與慶大霉素一起使用。這些藥物可以局部使用(主要用來治療痤瘡)，也可以全身性給藥。
但是，由于全身性給藥已進(jìn)行了許多年，對(duì)治療具有抗性的抗慶大霉素以及抗紅霉素和克林霉素菌株已大量產(chǎn)生，甚至對(duì)現(xiàn)代的回旋酶抑制劑如氧氟沙星也產(chǎn)生了抗藥性。在追溯研究中，Th.Forssmann等(H+G,69卷，第12部分，1994,828-832頁)分析了在預(yù)先用抗生素治療的痤瘡患者中痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌對(duì)抗生素的抗藥性。
研究表明，對(duì)于丙酸桿菌，有36％出現(xiàn)了對(duì)紅霉素的抗藥性，有11％出現(xiàn)了對(duì)克林霉素的抗藥性。對(duì)于表皮葡萄球菌，90％出現(xiàn)了對(duì)紅霉素的抗藥性，有40％出現(xiàn)了對(duì)克林霉素的抗藥性。
腸球菌對(duì)慶大霉素抗藥性數(shù)量的不斷增加(在來自各中心的分離物中高達(dá)50％)使得有理由認(rèn)為同樣的菌株也會(huì)對(duì)許多其他物質(zhì)、包括萬古霉素產(chǎn)生抗藥性(Martindale，第30版，1993，171,2)。
同樣的問題也存在于對(duì)慶大霉素耐藥的金黃色葡萄球菌中，該菌株通常對(duì)甲氧苯青霉素和氧氟沙星也不敏感(Martindale，第30版，1993,171,2，自己的研究)。
從文獻(xiàn)中還可以了解到，在常規(guī)的抗生素中，交叉抗藥性的發(fā)生率越來越高。因此，對(duì)于僅用紅霉素預(yù)先進(jìn)行治療的患者，在20％的患者中也觀察到了對(duì)克林霉素的抗藥性。
由于上述原因，目前已不再將用于全身給藥的抗生素也用于局部給藥作為治療標(biāo)準(zhǔn)。
在尋找局部應(yīng)用的抗生素活性物質(zhì)的新治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，驚奇地發(fā)現(xiàn)1-羥基-2-吡啶酮類物質(zhì)不僅可以用作抗真菌劑廣泛用于治療，而且還非常適用于細(xì)菌性皮膚感染的局部治療。
在最近的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，1-羥基-2-吡啶酮類化合物對(duì)皮膚感染中出現(xiàn)的細(xì)菌種類具有連續(xù)的抗菌譜，特別是對(duì)于抗生素抗性菌株也可以具有抗菌活性。在1-羥基-2-吡啶酮類化合物已知的抗真菌特性基礎(chǔ)上，這對(duì)于成功地治療皮膚感染是一個(gè)極為重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵谟帽景l(fā)明的物質(zhì)進(jìn)行治療時(shí)，不再需要進(jìn)行細(xì)菌鑒定和隨后的抗藥性實(shí)驗(yàn)，從而使治療費(fèi)用大為降低。
因此，本發(fā)明涉及游離或鹽形式的式Ⅰ的1-羥基-2-吡啶酮類化合物在生產(chǎn)用于局部治療由真菌和細(xì)菌引起的皮膚感染的藥物中的用途
其中R1、R2和R3彼此相同或不同，分別是氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，R4是含有6-9個(gè)碳原子的飽和烴基，或式Ⅱ的基團(tuán)
其中X 是S或O，Y 是氫原子或最多2個(gè)鹵原子如氯和/或溴，Z 是單鍵或二價(jià)基團(tuán)O、S、-CR2-(R=H或(C1-C4)-烷基)或含有2-10個(gè)碳的其它二價(jià)基團(tuán)，并且，可選擇地，氧和/或硫原子以鏈的形式連接，其中-如果基團(tuán)中含有2個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子的話-后者必須被至少兩個(gè)碳原子彼此隔開，并且其中兩個(gè)鄰近的碳原子也可以通過雙鍵彼此連接在一起并且碳原子的自由價(jià)鍵被H和/或(C1-C4)-烷基飽和，Ar 是含有最多兩個(gè)環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)可被最多三個(gè)選自氟、氯、溴、甲氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基取代。
在基團(tuán)“Z”中，碳鏈成員優(yōu)選為CH2基團(tuán)。如果CH2基團(tuán)被C1-C4-烷基取代，CH3和C2H5是優(yōu)選的取代基?；鶊F(tuán)“Z”的例子是-O-,-S-,-CH2-,-(CH2)m-(m=2-10),-C(CH3)2-,-CH2O-,-OCH2-,-CH2S-,-SCH2-,-SCH(C2H5)-,-CH=CH-CH2O-,-O-CH2-CH=CH-CH2O-,-OCH2-CH2O-,-OCH2-CH2CH2O-,-SCH2CH2CH2S-,-SCH2CH2CH2CH2O-,-SCH2CH2OCH2CH2O-,-SCH2CH2OCH2CH2O-CH2CH2S-or-S-CH2-C(CH3)2-CH2-S-.
基團(tuán)“S”是硫原子，基團(tuán)“O”是氧原子。符號(hào)“Ar”指苯基或稠合的系統(tǒng)如萘基、四氫萘基和茚基，以及分離的系統(tǒng)，例如從聯(lián)苯基、二苯基烷烴、二苯基醚和二苯基硫醚衍生的系統(tǒng)。
式Ⅰ中，烴基R4是烷基或環(huán)己基，所述環(huán)己基也可以通過亞甲基或亞乙基與吡啶酮環(huán)連接，或可以含有一個(gè)內(nèi)甲基。R4還可以是芳族基團(tuán)，但是，優(yōu)選該芳族基團(tuán)通過至少一個(gè)脂族碳原子與吡啶酮基團(tuán)相連。
式Ⅰ化合物的重要例子是6-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基甲基]-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，6-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基甲基]-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，6-(聯(lián)苯基-4-氧甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，6-(4-苯基-苯氧基甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，6-[4-(2,4-二氯芐氧基)苯氧基甲基]-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，6-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基甲基]-1-羥基-3,4-二甲基-2-吡啶酮，6-[4-(2,4-二氯芐基)苯氧基甲基]-1-羥基-3,4-二甲基-2-吡啶酮，6-[4-(肉桂基氧基)苯氧基甲基]-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，1-羥基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基甲基]-2-吡啶酮，1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-吡啶酮，1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-吡啶酮，1-羥基-4-甲基-6-正己基、-6-異己基-、-6-正庚基-、-6-異庚基-2-吡啶酮，1-羥基-4-甲基-6-辛基-或-6-異辛基-2-吡啶酮，特別是1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基甲基-或-6-環(huán)己基乙基-2-吡啶酮，其中的各環(huán)己基還可以帶有一個(gè)甲基，1-羥基-4-甲基-6-(2-二環(huán)[2,2,1]庚基)-2-吡啶酮，1-羥基-3,4-二甲基-6-芐基-或-6-二甲基-芐基-2-吡啶酮或1-羥基-4-甲基-6-(β-苯乙基)-2-吡啶酮。
術(shù)語“飽和的”是指不含脂族多重鍵、即不含烯鍵或炔鍵的基團(tuán)。術(shù)語“局部”是指局部作用于皮膚。術(shù)語“真菌”是指所有在細(xì)胞壁中含有纖維素或殼多糖、在細(xì)胞核內(nèi)含有染色體的不含葉綠素的細(xì)胞。具體地講，真菌包括酵母、霉菌、皮膚真菌、頭發(fā)真菌和芽生真菌。術(shù)語“細(xì)菌”是指具有異養(yǎng)或自養(yǎng)代謝的微生物，它具有無染色體的細(xì)胞核。細(xì)菌包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物，特別是可以在人或動(dòng)物的皮膚表面生長的微生物，例如葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬和變形桿菌屬這些皮膚致病菌，以及其它在需氧和厭氧條件下生長的細(xì)菌如腸球菌、大腸桿菌、假單胞菌和克雷白氏桿菌屬。術(shù)語“抗生素抗性”指微生物對(duì)活性化合物在治療上可以達(dá)到的活性化合物的濃度不敏感的特性。
上述式Ⅰ化合物可以以游離的形式或鹽的形式使用，優(yōu)選以游離的形式使用。
如果使用有機(jī)堿，優(yōu)選采用低揮發(fā)性的堿，例如低分子量的鏈烷醇胺如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲氨基-丙醇、2-氨基-2-甲基丙二醇、三異丙醇胺。其它低揮發(fā)性堿的例子是，例如乙二胺、己二氨、嗎啉、哌啶、哌嗪、環(huán)己基胺、三丁基胺、十二烷胺、N,N-二甲基十二烷胺、十八烷胺、9-十八碳烯胺、芐胺、二芐基胺、N-乙基芐基胺、二甲基十八烷胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌嗪、4-甲基環(huán)己基胺、N-羥乙基嗎啉。也可以使用季銨氫氧化物的鹽如三甲基芐基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨或四乙基氫氧化銨，此外，還可以使用胍及其衍生物、特別是其烷基化產(chǎn)物。但是，也可以使用例如低分子量烷胺如甲胺、乙胺或三乙胺作為成鹽試劑。本發(fā)明所用的化合物適宜的鹽還包括與無機(jī)陽離子形成的鹽，例如堿金屬鹽，特別是鈉鹽、鉀或銨鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽；以及與二價(jià)或三價(jià)陽離子形成的鹽，例如鋅、鋁或鋯鹽。
制劑中所用的式Ⅰ活性化合物可以根據(jù)，例如US 2540218中所述的方法制備。
對(duì)于所述化合物的本發(fā)明的用途，適宜的制劑是液體至半固體藥物制劑，特別是溶液劑、霜?jiǎng)?、軟膏和凝膠制劑，優(yōu)選采用凝膠制劑，因?yàn)槠浠钚曰衔锏尼尫泡^快。這些制劑的生產(chǎn)可以根據(jù)本身已知的方式通過加入本發(fā)明所用的活性化合物來完成。對(duì)于上述1-羥基-2-吡啶酮類化合物，本發(fā)明的制劑可以含有一種化合物或兩種或多種化合物的組合。
在本發(fā)明的制劑中，活性化合物的摻入量通常在約0.1-約5％之間，優(yōu)選0.5-1％。
使用本發(fā)明的藥物局部治療皮膚感染時(shí)，可以達(dá)到非常好的治愈效果。本發(fā)明的組合物還可用于治療痤瘡、酒糟鼻(一種病因仍不清楚的疾病)和紅癬，一種由極小棒桿菌引起的皮膚假性霉菌病。
實(shí)施例1本發(fā)明的制劑具有如下組成1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮 0.50％羥乙基纖維素 1.50％聚乙二醇-7甘油椰油酸酯(glycerylcocoate) 5.00％1,2-丙二醇 10.00％異丙醇 20.00％去離子水63.00％實(shí)施例2本發(fā)明的制劑具有如下組成1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-(1H)-吡啶酮 1.00％聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆934P) 0.70％氫氧化鈉 0.20％二辛基磺基琥珀酸酯鈉鹽 0.05％二辛基十二烷醇 7.50％異丙醇 25.00％去離子水65.55％實(shí)施例3
本發(fā)明的制劑具有如下組成1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-(1H)-吡啶酮0.50％聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆940) 0.50％氫氧化鈉0.20％聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯3.50％肉豆蔻酸異丙酯 10.00％乙醇 20.00％去離子水 65.30％實(shí)施例4本發(fā)明的制劑具有如下組成1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮1.00％羥丙基纖維素1.00％1,2-丙二醇 2.50％乙醇 20.00％去離子水 75.50％實(shí)施例5本發(fā)明的制劑具有如下組成1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-(1H)-吡啶酮1.00％異丙醇 25.00％聚乙二醇400 5.00％去離子水 69.00％實(shí)施例6本發(fā)明的制劑具有如下組成1-羥基-4-甲基-6-(三甲基-戊基)-2-(1H)-吡啶酮 1.00％2-辛基十二烷醇 5.00％液體石蠟5.00％鯨蠟醇 5.00％硬脂醇 5.00％肉豆蔻醇5.00％聚氧乙烯-20-脫水山梨醇單硬脂酸酯3.00％脫水山梨醇單硬脂酸酯2.00％去離子水 69.00％實(shí)施例7活性試驗(yàn)測(cè)定1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-(1H)-吡啶酮對(duì)皮膚致病性革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌的抗菌活性。
通過瓊脂稀釋試驗(yàn)在Mueller-Hinton瓊脂中測(cè)定最低抑制濃度(MIC)。首先將化合物以10％的濃度溶于二甲亞砜，然后用瓊脂以相同的梯度進(jìn)行倍比稀釋，從而使最終的有效濃度在128μg/ml至1μg/ml之間。將待測(cè)試菌株的隔夜培養(yǎng)物用液體培養(yǎng)基稀釋并用作接種物。將細(xì)菌懸浮液(1×105cuf/ml)涂抹在含有活性化合物的瓊脂板表面。除金黃色葡萄球菌的甲氧苯青霉素抗藥性菌株(MRSA)和表皮葡萄球菌的甲氧苯青霉素抗藥性菌株(MRSE)外，在37℃下24小時(shí)后計(jì)算出MIC值(MRSA和MRSE:30℃下48小時(shí))。
將不再能觀察到生長的最低濃度指定為MIC。
所研究的抗生素抗性細(xì)菌可以利用已知的方法，從已發(fā)現(xiàn)抗生素抗性的患者或醫(yī)院中分離。對(duì)于上述其它菌種，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)其種名和屬名分離得到或從菌種保藏中心得到。結(jié)果
1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-(1H)-吡啶酮對(duì)需氧菌的體外抗菌活性
n=研究的菌株數(shù)；括弧內(nèi)的數(shù)值是測(cè)定了所述MIC的試驗(yàn)菌株。
1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2-(1H)-吡啶酮對(duì)厭氧菌的體外抗菌活性。
(試驗(yàn)用Wilkins-Chalgren瓊脂(Oxoid)在瓊脂稀釋試驗(yàn)中完成)。
在非常窄的1-羥基-2-吡啶酮濃度范圍內(nèi)，所有試驗(yàn)菌株的生長均受到了抑制。對(duì)于對(duì)使用抗生素如甲氧苯青霉素、氧氟沙星和萬古霉素的治療具有抗藥性的菌株也是如此。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的1-羥基-2-吡啶酮類化合物在生產(chǎn)用于局部治療由真菌和細(xì)菌引起的皮膚感染的藥物中的用途
其中R1、R2和R3彼此相同或不同，分別是氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，R4是含有6-9個(gè)碳原子的飽和烴基，或式Ⅱ的基團(tuán)
其中X 是S或O，Y 是氫原子或最多2個(gè)鹵原子如氯和/或溴，Z 是單鍵或二價(jià)基團(tuán)O、S、-CR2-(R=H或(C1-C4)-烷基)或含有2-10個(gè)碳的其它二價(jià)基團(tuán)，并且，可選擇地，氧和/或硫原子以鏈的形式連接，其中-如果基團(tuán)中含有2個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子的話-后者必須被至少兩個(gè)碳原子彼此隔開，并且其中兩個(gè)鄰近的碳原子也可以通過雙鍵彼此連接在一起并且碳原子的自由價(jià)鍵被H和/或(C1-C4)-烷基飽和，Ar 是含有最多兩個(gè)環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)可被最多三個(gè)選自氟、氯、溴、甲氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基取代。
2．權(quán)利要求1的用途，其中，所用的式Ⅰ化合物中Ar是從聯(lián)苯基、二苯基烷烴或二苯基醚衍生的二環(huán)系統(tǒng)。
3．權(quán)利要求1或2的用途，其中，式Ⅰ化合物在R4位置含有環(huán)己基。
4．權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中，式Ⅰ化合物在R4位置含有結(jié)構(gòu)式為-CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3的辛基。
5．權(quán)利要求1所述的用途，其中，所用的化合物為1-羥基-4-甲基-6-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基甲基]-2(1H)-吡啶酮、1-羥基-4-甲基-6-環(huán)己基-2(1H)-吡啶酮或1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮。
6．權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，用于局部治療由革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性微生物，特別是可以在人或動(dòng)物的皮膚表面生長的微生物引起的皮膚感染。
7．權(quán)利要求6所述的用途，用于局部治療由選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、變形桿菌屬、棒狀桿菌屬和丙酸桿菌屬的一種或多種皮膚致病菌所引起的或由其它在需氧或厭氧條件下生長的細(xì)菌如大腸桿菌、腸球菌、假單胞菌和克雷白氏桿菌屬所引起的皮膚感染。
8．權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中，所治療的細(xì)菌性皮膚感染是由抗生素抗性細(xì)菌所引起的。
9．權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中，所治療的是痤瘡、酒糟鼻或紅癬。
10．權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療由抗生素抗性細(xì)菌所引起的細(xì)菌性皮膚感染的藥物中的用途。
11．權(quán)利要求10所述的用途，其中，所治療的是痤瘡、酒糟鼻或紅癬。
全文摘要
式Ⅰ的化合物適于生產(chǎn)用于局部治療由真菌和細(xì)菌引起的皮膚感染的藥物。
文檔編號(hào)C07D213/00GK1231610SQ97198265
公開日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1997年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月27日
發(fā)明者M·博恩, K·T·克拉米爾, A·馬庫斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司