專利名稱：對比劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中該化合物是含碘化 合物。更具體地，該含碘化合物是含有兩個連接的碘化苯基的化合物。本發(fā)明還涉及這類診斷組合物作為診斷成像中，特別是X-射線成像中的對比劑 的用途，還涉及含有這類化合物的對比介質(zhì)。相關(guān)技術(shù)描述所有診斷成像都基于實現(xiàn)來自體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的不同信號級。因此，在例如X-射線 成像中，為使特定身體結(jié)構(gòu)在該圖像中可見，該結(jié)構(gòu)造成的X-射線衰減必須不同于周圍組 織的X-射線衰減。該身體結(jié)構(gòu)及其周圍環(huán)境之間的信號差常被稱作對比，在增強(qiáng)診斷成像 中的對比的手段方面已作出許多努力，因為身體結(jié)構(gòu)與其周圍環(huán)境的對比越高，圖像質(zhì)量 越高且它們對作出診斷的醫(yī)師的價 值越高。此外，對比越高，在成像程序中可直觀化的身體 結(jié)構(gòu)越小，即提高的對比可產(chǎn)生提高的空間分辨率。圖像的診斷質(zhì)量極大取決于成像程序中的固有噪聲級，且對比度與噪聲級的比率 因此可被認(rèn)為代表診斷圖像的有效診斷質(zhì)量因數(shù)。實現(xiàn)這種診斷質(zhì)量因數(shù)的改進(jìn)長期以來是且仍然是重要的目標(biāo)。在X-射線、磁共 振成像(MRI)和超聲之類的技術(shù)中，改進(jìn)診斷質(zhì)量因數(shù)的一種方法是將配制成對比介質(zhì)的 對比增強(qiáng)材料弓I入成像的身體區(qū)域。因此，在X-射線中，對比劑的早期實例是不溶無機(jī)鋇鹽，其增強(qiáng)它們分布的身 體區(qū)域中的X-射線衰減。在過去50年間，X-射線對比劑領(lǐng)域已經(jīng)被可溶含碘化合物占 據(jù)。含碘化對比劑的市售對比介質(zhì)通常被分類成離子型單體，如泛影葡胺(例如以商品名 Gastrografen 出售)、離子型二聚體，如碘克沙酸鹽(例如以商品名Hexabrix 出售)、非 離子型單體，如碘海醇(例如以商品名Omnipaque 出售)、碘帕醇(例如以商品名Isovue 出售)、碘美普爾(例如以商品名Iomeron 出售)和非離子型二聚體碘克沙醇(以商品名 Visipaque 出售)。最廣泛使用的商業(yè)非離子型X-射線對比劑，如上文提到的那些，被視為安全。含 碘化對比劑的對比介質(zhì)在USA每年用在超過2千萬的X-射線檢查中，且不良反應(yīng)數(shù)被認(rèn)為 可接受。但是，由于對比增強(qiáng)的X-射線檢查要求以總劑量給予最多大約200毫升對比介質(zhì)， 始終希望提供改進(jìn)的對比介質(zhì)。對比介質(zhì)的效用主要取決于其毒性、其診斷效力、其對被給予該對比介質(zhì)的對象 可能具有的不良作用以及儲存簡易性和施用簡易性。由于這類介質(zhì)傳統(tǒng)上用于診斷用途而 非用于實現(xiàn)直接治療作用，通常希望提供對細(xì)胞或身體的各種生物機(jī)制具有盡可能小的影 響的介質(zhì)，因為這產(chǎn)生較低毒性和較低的不良臨床作用。對比介質(zhì)的毒性和不良生物作用 受到配制介質(zhì)的組分，例如溶劑或載體，和對比劑本身及其組分，如離子型對比劑的離子， 以及受到其代謝物的影響。影響對比介質(zhì)毒性的主要因素被確定為是對比劑的化學(xué)毒性、對比介質(zhì)的重量克 分子滲透壓濃度和對比介質(zhì)的離子組成或其欠缺。
碘化對比劑的合意特性是該化合物本身的低毒性(化學(xué)毒性)、其中溶解著該化 合物的對比介質(zhì)的低粘度、對比介質(zhì)的低重量克分子滲透壓濃度和高碘含量(經(jīng)常以每毫 升用于施用的配成的對比介質(zhì)的碘克數(shù)測量)。該碘化對比劑也必須完全可溶于該配制介 質(zhì)，通常水介質(zhì)，并在儲存過程中保持溶解。商品，特別是非離子型化合物的重量克分子滲透壓濃度對含有二聚體和非離子型 單體的多數(shù)介質(zhì)而言是可接受的，盡管仍有改進(jìn)空間。例如在冠狀血管造影術(shù)中，將對比介 質(zhì)的彈丸劑(bolus dose)注入循環(huán)系統(tǒng)造成嚴(yán)重的副作用。在這種程序中，對比介質(zhì)而非 血液短時間流過該系統(tǒng)，且對比介質(zhì)和其替代的血液的化學(xué)和生理化學(xué)性質(zhì)的差異會造成 不合意的不良作用，如心律失常、QT延長和心臟收縮力降低。特別在使用離子型對比劑時 觀察到這類作用，其中滲透毒性(osmotoxic)作用與注射的對比介質(zhì)的高滲性相關(guān)聯(lián)。特 別需要與體液等滲或略微低滲的對比介質(zhì)。低滲透對比介質(zhì)具有特別合意的低腎毒性。該 重量克分子滲透壓濃度是每單位體積的配成的對比介質(zhì)的粒子數(shù)的函數(shù)。在急性腎衰竭患者中，對比介質(zhì)誘發(fā)的腎病仍是碘化對比介質(zhì)應(yīng)用的臨床最 重要的并發(fā)癥之一。Aspelin，P 等人，The New EnglandJournal of Medicine，卷 348 491-499(2003)斷定，在使用碘克沙醇而非低滲透的非離子型對比介質(zhì)時，在高?；颊咧休^ 不可能發(fā)生由對比介質(zhì)誘發(fā)的腎病。被視為高危患者的患者人群部分與日俱增。為了滿足用于整個患者人群的體內(nèi) X-射線診斷劑的連續(xù)改進(jìn)需求，始終希望找到在對比誘發(fā)的腎毒性(CIN)方面也具有改進(jìn) 的性質(zhì)的X-射線對比劑。為了使對比介質(zhì)的注射體積保持盡可能低，非常希望配制具有高的每毫升碘濃 度的對比介質(zhì)，并仍然將該介質(zhì)的重量克分子滲透壓濃度保持在低水平，優(yōu)選低于或接近 等滲性。非離子型單體對比劑，特別是非離子型雙(三碘苯基)二聚體，如碘克沙醇(EP 專利108638)的開發(fā)已提供具有降低的滲透毒性的對比介質(zhì)，從而能用低滲溶液實現(xiàn)對 比有效的碘濃度，并甚至能夠通過包含等離子體離子來校正離子失衡，同時仍使對比介質(zhì) Visipaque 保持所需重量克分子滲透壓濃度(W0 90/01194和WO 91/13636)。該X-射線對比介質(zhì)在商業(yè)高碘濃度下具有相對較高的粘度，在環(huán)境溫度下為大 約15至大約60mPas。通常，對比增強(qiáng)劑是二聚體時的對比介質(zhì)具有比對比增強(qiáng)劑是與該 二聚體對應(yīng)的單體時的相應(yīng)對比介質(zhì)高的粘度。這類高粘度可能為對比介質(zhì)施用人帶來問 題，其需要相對較大的孔針或高外加壓力，并在兒科射線照相術(shù)和在需要快速彈丸(bolus) 施用的射線照相術(shù)中，例如在血管造影術(shù)中特別顯著。含具有兩個通過連接基連接的三碘化苯基的化合物作為活性藥物成分的X-射線 對比介質(zhì)通常被稱作二聚對比劑或二聚體。數(shù)年來，已經(jīng)提出多種碘化二聚體。相關(guān)專利 公開包括 EP 1186305、EP 686046、EP108638、EP 0049745、EP 0023992、WO 2003080554、 W02000026179.W0 1997000240,WO 9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227 和US3678152。如今，具有碘化非離子型二聚體作為活性藥物成分的一種對比介質(zhì)已上 市——含化合物碘克沙醇的產(chǎn)品Visipaque 。含離子型二聚化合物碘克沙酸的化合物 Hexabrix 也已上市。Laboratoires Andre Guerbet 的美國專利 4062934 禾口 Bracco IndustriaChimica S. p. a的US 4139605提出例如用雙-羧酰胺-乙烷連接基連接的對稱或不對稱碘化二聚化合物，并例舉若干這些化合物。但是，美國專利4062934和US 4139605中制成的化合物無 一被開發(fā)和投入市場。因此，仍然希望開發(fā)解決一個或多個上述問題的對比劑。這類試劑應(yīng)理想地在一 個或多個下列性質(zhì)方面具有比市面上的可溶含碘化合物改進(jìn)的性質(zhì)腎毒性、重量克分子 滲透壓濃度、粘度、溶解度、注射量/碘濃度和衰減/輻射劑量，以及對這類碘化化合物而言 已知或已發(fā)現(xiàn)的任何附加不良作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了可用作在至少一種上述標(biāo)準(zhǔn)方面，特別是在腎毒性，重量克分子滲 透壓濃度、粘度和溶解度方面具有所需性質(zhì)的對比介質(zhì)的化合物。該對比介質(zhì)包含含碘的 對比增強(qiáng)化合物，其中含碘化合物是含有兩個連接的碘化苯基的化合物。該含碘的對比增 強(qiáng)化合物可以由市售和相對便宜的原材料合成。發(fā)明詳述
在所附權(quán)利要求書中和在下列說明書中規(guī)定本發(fā)明的新型化合物、它們作為 X-射線對比劑的用途、它們的配方和制造。該對比增強(qiáng)化合物是式⑴的合成化合物
OO
R5^"N'R2R2、IR5
R3lYiY' R1 Rl'Vy' R3
r4JYVyn、,nYVSTn、r4
OIOOIO式(I)及其鹽或光活性異構(gòu)體，其中各R1獨立地相同或不同并且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團(tuán)取代的C1至 C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨立地相同或不同并且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團(tuán)取代的C1至 C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈 烷基部分；各R5獨立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈 烷基部分；且X是指具有3至10個碳原子的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環(huán)己基，或X與相鄰-NR1 基團(tuán)一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。在上式(I)中，各R1取代基優(yōu)選是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。R2基團(tuán)各自優(yōu)選是指氫原子和/或甲基。此外，各R2基團(tuán)優(yōu)選相同，最優(yōu)選的各R2基團(tuán)是指氫原子。R3基團(tuán)各自優(yōu)選是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。此外，各R3基團(tuán)優(yōu)選相同，最優(yōu)選的各R3基團(tuán)是指氫原子或甲基。取代基R4各自優(yōu)選是指單_、二-和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。該烷基更優(yōu) 選在ω位置帶有羥基，且該烷基鏈在α位置不被取代。更優(yōu)選的R4是指單-或二-羥基 化的丙基部分和/或羥基乙基部分。再更優(yōu)選的各R4基團(tuán)也相同，最優(yōu)選是指2，3 二-羥 基丙基部分。取代基R5優(yōu)選是指二 _和三_羥基化的C1至C4直鏈烷基。該烷基更優(yōu)選在ω位 置帶有羥基。更優(yōu)選的R5是二-或三-羥基化的丙基部分、單_或二-羥基乙基部分或羥 基甲基。連接基X優(yōu)選是指直鏈亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。同樣優(yōu)選的是環(huán)狀連接 基，如1，4_亞環(huán)己基或X與相鄰-NR1基團(tuán)一起形成1，4_哌嗪基或4-氨基哌啶基。因此，本發(fā)明的優(yōu)選結(jié)構(gòu)包括式(IIa)至(ΙΙζ14)的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>式(IIa)
<formula>formula see original document page 10</formula>式(IIb)
<formula>formula see original document page 10</formula>式(IIc)
<formula>formula see original document page 10</formula>式(IId)
.OH.OH
HN 人。HN^O
？H I 'YV' I I 'YV1 I ？Η
ΟΙΟΟΙΟ式 (lie)
,OH-OH
HN 人 OHN^O
ΟΙΟΟΙΟ式(IIf)
OHOH
k^OHk^OH
HN人。HN入。
？Η ι 丨YV Ι Ι iYjY1 I ？h
ΟΙΟΟΙΟ式(IIg)
OHOH
HN人OHN人。
ΟΙΟΟΙΟ式(IIh)
OHOH
、人ο、人O
？Η 11YV η η 丨 YV 1 Th
ΟΙΟΟΙΟ式(IIi)
^OH-OH
、人 、人
Η ι 丨YV Ι ι 'TV' Ι h
OIOOIO式(IIj)<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>式(IIp)
<formula>formula see original document page 13</formula>式(IIq)
<formula>formula see original document page 13</formula>式(IIr)
<formula>formula see original document page 13</formula>
式(IIs)
<formula>formula see original document page 13</formula>式(IIt)<formula>formula see original document page 14</formula><image>image see original document page 15</image>
式(IIz)
<image>image see original document page 15</image>
式(IIzl)
<image>image see original document page 15</image>式(ΙΙζ2)
<image>image see original document page 15</image>
式(ΙΙζ3)
<image>image see original document page 15</image>
式(ΙΙζ4)
<image>image see original document page 15</image>
式(IIz5)
<formula>formula see original document page 16</formula>式(ΙΙζ6)<formula>formula see original document page 16</formula>式(ΙΙζ7)
<formula>formula see original document page 16</formula>
式(IIzS)<formula>formula see original document page 16</formula>
式(Πζ9)
<formula>formula see original document page 16</formula>式(IIzlO)<formula>formula see original document page 16</formula>
式(IIzll)
<formula>formula see original document page 17</formula>式(IIzl2)
<formula>formula see original document page 17</formula>式(ΙΙζ13)
<formula>formula see original document page 17</formula>式(ΙΙζ14)在320毫克/毫升的碘濃度下——這是市售碘化對比介質(zhì)的常用濃度，式(I)的 化合物的濃度為大約0. 42Μ(摩爾濃度)。該對比介質(zhì)在這種碘濃度下也是低滲的，這在對 比介質(zhì)的腎毒性方面是有利性質(zhì)。也可以如WO 90/01194和WO 91/13636中解釋的那樣向 該對比介質(zhì)中加入電解質(zhì)以降低心血管影響。式(I)的化合物還包含光活性異構(gòu)體并由于手性碳原子而可能以幾種異構(gòu)形式 存在。此外，該化合物由于由大碘原子的緊鄰造成的酰胺鍵的受限旋轉(zhuǎn)而表現(xiàn)出外型/內(nèi) 型異構(gòu)。包括這兩種對映純的產(chǎn)物以及光學(xué)異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物可用作對比劑并可以用常規(guī)載體和賦形劑配制以制造診斷對比 介質(zhì)。因此，從進(jìn)一步方面考慮，本發(fā)明提供了包含如上所述的式(I)的化合物以及至 少一種生理耐受載體或賦形劑的診斷組合物，例如，在任選含添加的等離子體離子或溶解 氧的注射用水溶液中。本發(fā)明的對比劑組合物可以處于即用濃度或可以是在施用前稀釋的濃縮物形式。 通常，即用形式的組合物具有至少100毫克I/毫升，優(yōu)選至少150毫克I/毫升的碘濃度， 至少300毫克I/毫升，例如320毫克I/毫升的濃度是優(yōu)選的。碘濃度越高，該對比介質(zhì)的 X-射線衰減形式的診斷值越高。但是，碘濃度越高，該組合物的粘度和重量克分子滲透壓濃 度越高。通常，給定對比介質(zhì)的最大碘濃度取決于該對比增強(qiáng)劑，例如該碘化化合物的溶解度，以及粘度和重量克分子滲透壓濃度的容許極限。對通過注射或輸液施用的對比介質(zhì)而言，該溶液在環(huán)境溫度(20°C )下的粘度的 所需上限為大約30mPas，但可容許最多50至60mPas，甚至大于60mPas的粘度。對通過彈 丸注射給予的對比介質(zhì)而言，例如在血管造影程序中，必須考慮滲透毒性作用，且重量克分 子滲透壓濃度應(yīng)優(yōu)選低于10sm/kg H20，優(yōu)選低于850m0sm/kg H20，更優(yōu)選為大約300m0sm/ kg H20。使用本發(fā)明的化合物，可以達(dá)到這類粘度、重量克分子滲透壓濃度和碘濃度指 標(biāo)。實際上，可以用低滲溶液實現(xiàn)有效碘濃度。因此理想的會是通過添加等離子體陽離 子來彌補(bǔ)該溶液的滲透性以降低由彈丸注射后的失衡效應(yīng)造成的毒性作用。合意地以W0 90/01194和W091/13636中推薦的范圍包含這類陽離子。特別地，為提供在所有碘濃度下與血液等滲的對比介質(zhì)，鈉和鈣離子的添加是合 意和可達(dá)到的。等離子體陽離子可以以具有生理耐受的抗衡離子，例如氯離子、硫酸根、磷 酸根、碳酸氫根等(優(yōu)選使用等離子體陰離子)的鹽形式提供。含式(I)的化合物的對比介質(zhì)可以通過注射或輸液施用，例如血管間施用?；蛘?， 含式⑴的化合物的對比介質(zhì)也可以口服施用。對于口服施用，該對比介質(zhì)可以是膠囊、片 劑或液體溶液形式。在進(jìn)一步實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)的化合物的診斷劑和包含式(I)的 化合物以及可藥用載體或賦形劑的診斷組合物。該診斷劑和組合物優(yōu)選用在X-射線診斷中。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括含式⑴的化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射線對比 檢查中的用途和式⑴的化合物用于制造用作X-射線對比劑的診斷組合物的用途。還提供了診斷方法，包括向人體或動物體施用式(I)的化合物，用診斷設(shè)備檢查 該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)。在該診斷方法中，也可以向該身體預(yù)施用式(I)的化合 物。此外，提供成像方法，特別是X-射線成像法，其包括向人體或動物體施用式(I)的 化合物，用診斷設(shè)備檢查該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)，并任選分析該數(shù)據(jù)。在身體成 像方法中，也可以向該身體預(yù)施用式(I)的化合物。制備通式(I)的化合物可以通過多步程序由從現(xiàn)有技術(shù)中獲知或可購得或可容易地 由市售材料制成的原材料合成。式(I)的化合物可以根據(jù)這種通用程序合成
18<image>image see original document page 19</image>用亞硫酰二氯處理可獲自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酸以形成相應(yīng) 的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酰二氯(1)。5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酰二氯接著 與可獲自Aldrich的乙酰氧基乙酰氯反應(yīng)形成所需N-酰基衍生物(2)。N-?；?氨基-2， 4，6-三碘-間苯二酰二氯隨后與適當(dāng)?shù)陌罚?-氨基-1，2-丙烷二醇反應(yīng)形成所需單-酰 胺衍生物(3)。最后通過使適當(dāng)?shù)亩?，?，3_丙二胺、N-甲基-1，3-丙二胺和N，N’_ 二 甲基-1，3-丙二胺、2-羥基乙基氨基丙基胺、1，4_ 二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6_ 二氨 基己烷、1，5-雙(甲基氨基)-3-氧雜戊烷，1，2-雙(2-氨基乙氧基)乙烷、哌嗪、4-氨基哌 啶，1，4_環(huán)己烷二胺(都可獲自Aldrich)或它們的N-取代衍生物，如1-氨基-3-(2-羥基 乙基氨基-丙-1醇(制品A)與所需單酰胺(3)反應(yīng)然后水解保護(hù)基來形成二聚體(4)。中間體的制備制品A將市售叔丁基-N_(2-羥基丙基)氨基甲酸酯(10克，57.0毫摩爾)和三乙胺(12 毫升，85. 6毫摩爾)溶解在二氯甲烷(60毫升)中并冷卻至0°C。向該冰冷溶液中逐滴加入 甲磺酰氯(4. 9毫升，62. 7毫摩爾)并使該反應(yīng)在攪拌下升溫至室溫過夜。隨后用NaOH(lM， 5毫升)猝滅該反應(yīng)。有機(jī)物用水(2X 100毫升)和隨后鹽水洗滌，收集，經(jīng)1%304干燥，過 濾并減壓蒸發(fā)以產(chǎn)生甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基_丙酯(13. 5克)。該粗制甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(13. 5克，53毫摩爾)和2，2- 二甲 基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺(12克，91. 6毫摩爾)在室溫下攪拌過夜。將該混合物溶解在 乙酸乙酯(100毫升)中并用水(3X100毫升)和鹽水洗滌。收集有機(jī)物，經(jīng)MgS04干燥， 過濾并減壓蒸發(fā)以產(chǎn)生油。這通過用乙酸乙酯甲醇洗脫的二氧化硅柱色譜法提純以產(chǎn)生 所需產(chǎn)物{2-[(2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁 酯(4. 74 克，17. 3 毫摩爾)。Mass Spec (ESI)m/z :[M+H]+ = 289. 12. NMR(CDC13 ；300MHz) 8 = 5. 15 (s，br, 1H)，4. 19 (quin, 1H)，4. 02 (t, 1H)，3. 66 (t, 1H)，3. 18 (q, 2H)，2. 70 (m, 4H)，1. 63(quin，2H)，1. 42(s，9H)，1. 40(s，3H)，1. 40(s，3H). 13C NMR(CDC13 ;300MHz) 8 = 156. 00，109. 05,78. 85,75. 23,67. 47,52. 30,47. 91,39. 20,29. 69,28. 35,26. 81,25. 37。將{2-[(2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)_氨基]-丙基}_氨基甲酸叔丁酯(1.5克，5.2毫摩爾)溶解在此1(2隊10毫升)中并在100°C下回流24小時。減壓除 去HC1以產(chǎn)生漿料，并通過用甲醇研制和過濾來分離所需化合物以產(chǎn)生二-HC1鹽形式的 3-(3-氨基-丙基氨基)-丙-1,2-二醇(901毫克，4. 39毫摩爾)?？梢愿鶕?jù)這種程序制備各種N-取代的1，3丙二胺，包括但不限于:3-(3_氨基-丙 基氨基)-丙-1,2-二醇
<formula>formula see original document page 20</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu):C6H16N202[M+H]+ 的計算值 149. 207 實測值 149.16. NMR(CDC13；300MHz) 8 = 9.17 (s, br,1H),8.90 (s, br,1H),8. 23 (s, br,1H), 5. 48 (s, br, 1H)，4. 95 (s, br, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 29-3. 43 (m, 3H)，3. 01 (m, 3H)，2. 87 (m, 2H)， 2. 79 (m, 1H) ,2. 00, (quin, 2H). 13C NMR(CDC13 ；300MHz) 8 = 66. 07，62. 25，49. 00，43. 21， 34. 98,22. 37制品B向[3-(2_羥基乙基氨基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯(900毫克，4.1毫摩爾)在 THF (20毫升)中的溶液中加入BH3在THF中的1M溶液。將該混合物在氮氣下回流24小時。 使該反應(yīng)冷卻并在劇烈攪拌下小心加入水(5毫升)。將該反應(yīng)混合物濃縮至低體積并用6M HC1水溶液(60毫升)處理。將該混合物回流24小時。將該混合物濃縮至干，隨后與甲醇 共蒸發(fā)幾次，以產(chǎn)牛所需2-(3-甲基氨基-丙基氨基)_乙醇(399毫克，2. 46毫摩爾)可以根據(jù)這種程序制備各種N-甲基-N’ -取代的1，3丙二胺，包括但不限于2- (3-甲某氨某-丙某氨某)-乙醇<formula>formula see original document page 20</formula>通過Mass Spec (ESI) m/z 證實結(jié)構(gòu)C6H16N20[M+H]+ 的計算值 133. 207 實測 值 133. 08，4 NMR(CDC13 ；300MHz) 8 = 3.63(t，2H，J = 5.19Hz) ； 2. 78-2. 70 (m，6H)； 1. 70-1. 64(m，2H) ；2. 42 (s，3H)，13C NMR(CDC13 ;75MHz) S = 60. 20 ；51. 37 ；50. 07 ；47. 59 ； 36. 08 ；29. 50。制品C將5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酰二氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中并在有效 攪拌下緩慢加入乙酰氧基乙酰氯(2當(dāng)量)在DMAc中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，第 二天，將該混合物緩慢倒入攪拌的冰水中。濾出沉淀物并干燥產(chǎn)生所需材料?？梢愿鶕?jù)這種程序制備上式(2)的各種化合物，包括但不限于乙酸(3,5-雙-氯 羰某-2，4，6-三碘-苯氨甲酰某)-甲酯
通過1HNMR(CDC13，300MHz)證實結(jié)構(gòu)10. 43(br s, 1H) ；4. 71(s，2H) ；2. ll(s，3H)乙酸2-乙酰氧,某-1-(3，5-雙-氯激某-2,4,6-三碘-苯氨甲酰某)_乙酯<formula>formula see original document page 21</formula>通過1HNMR(CDC13，300MHz)證實結(jié)構(gòu)10. 45 (br s, 1H) ；4. 49-4. 30 (m，3H)； 2. 13(s，6H)。乙酸2，3- 二乙酰氧基-1- (3，5-雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲?；?-丙酯<formula>formula see original document page 21</formula>通過1HNMR(CDC13，300MHz)證實結(jié)構(gòu)8. 08(br s, 1H) ；5. 75-5. 50 (m，2H)； 4.49-4. 10(m，2H) ；2. 29(s，3H) ；2. ll(s，3H) ；2. 09(s，3H)。制品D在干燥燒瓶中在氮氣氛下將來自前一步驟的雙-?；热芙庠贒MAC中。將三乙 胺(2當(dāng)量)添加到該溶液中，于是立即加入3-甲基氨基-丙-1，2-二醇(2當(dāng)量)。攪拌 過夜后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘留物通過使用硅膠的色譜法提純以產(chǎn)生所需產(chǎn)物?？梢愿鶕?jù)這種程序制備上式(3)的各種化合物，包括但不限于乙酸{3-氯羰基-5-「(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲?；? -2,4,6-三碘-苯 氨甲?；?甲酯<formula>formula see original document page 21</formula>通過1HWR(DMS0-D6，300MHz)證實結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；4. 70(s,2H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m, 1H) ； 3. 51-3. 42 (m, 2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2.85(s，3H)； 2. 15(s，3H)乙酸2-乙酰氧,某-1-13-氯,羰某-5-「(2，3_ 二羥某-丙某)-甲某-氨甲酰某]_2， 4，6-三碘-苯氨甲酰某丨-乙酯
通過1HNMR(DMS0-D6, 300MHz)證實結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；4. 70-4. 65 (m, 3H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m，1H) ；3. 51-3. 42 (m，2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2. 85(s，3H)； 2. 15(s，6H)。乙酸2，3- 二乙酰氧某-1-13-氯羰某-5-「(2，3_ 二羥某-丙某)-甲某-氨甲酰 某1-2，4，6_三碘[甲酰某丨-丙酯通過1HNMR(DMS0-D6, 300MHz)證實結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；5. 63-5. 60 (m, 2H)； 4. 40-4. 05 (m，2H) ；4. 0-2. 60 (m，2H) ；3. 46(m，2H) ；3. 30-3. 05 (m，1H) ；2. 85(s，3H) ；2.26 (s， 3H) ；2. 08(s，3H) ；2. 02(s，3H)。制品E將乙酸(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲?；?_甲酯(20克，25. 5毫摩爾) 溶解在無水DMA (100毫升)中，并加入2，2，- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-methanaine (6. 62 毫升，51毫摩爾)。該反應(yīng)在氮氣下在室溫下攪拌24小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀 釋并用冰水(50毫升X3)和鹽水洗滌。收集有機(jī)物，經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生棕色 油。這通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜法提純，以產(chǎn)生粉紅色固體狀的乙酸 {3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-氨甲?；鵠_2，4，6_三碘-苯 氨甲?；鶀_甲酯(13. 85克，17. 5毫摩爾)。可以根據(jù)這種程序制備上式(3)的各種化合物，包括但不限于乙酸13-氯激某-5-「(2，2_ 二甲某_「1，3] 二氧龍環(huán)某甲某)-氡用酰某]_2， 4,6-三碘-苯氨甲?；?甲酯
O I 0通過 Mass Spec (ESI) m/z 證實結(jié)構(gòu)C18H18C1N207[M+H]+ 的計算值 791. 520 實測值
HN O
I OH N^/k^OH
22790. 84，1H NMR (DMSO ; 300MHz) δ = 10. 35-10. 15 (m，1Η，NH)，9. 03-8. 87 (m，1Η，NH)，4. 70 (s， 2H)，4. 25 (m, 1H)，4. 07 (m, 1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 50-3. 10 (m, 2H)，2. 15 (s,3H)，1. 36 (s,3H)， 1. 23(s，3H)。乙酸2-乙酰氧基-l-「3-氯羰基-5-(2, 3- 二羥基-丙基氨甲?；?_2，4,6_三 碘-苯氨甲?；?-乙酯
HN人O O 丨 O通過Mass Spec (ESI) m/z 證實結(jié)構(gòu)=C21H22ClN2O9 [M+H]+ 的計算值 863. 594 實測值 862. 75，1H NMR(CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 6. 39 (s, br, 1H, NH), 5. 63 (s, br, 1H, NH), 4. 64 (m, 1Η)， 4. 50 (m, 1Η)，4. 35 (m, 1H)，3. 78-3. 65 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，2. 28 (d, 3H)，2. 08 (s,3H)，(s, 3H)，1. 43(s，3H)，1. 33(s，3H)制品F將易獲自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘間苯二酸(50克，89. 5摩爾)在50°C 下緩慢溶解在濃硫酸(200毫升)中。隨后將所得紫色溶液逐滴添加到保持在40-50°C的 甲醛(38重量％，100毫升)中。將該溶液在50°C下攪拌2小時，隨后使其冷卻。將該混 合物倒在冰水(3升)上，并過濾收集固體和在真空爐中在50°C下干燥7天以產(chǎn)生2，4， 6-三碘-5-甲基氨基-間苯二酸(55.3克)。Mass Spec (ESI) m/z :[M+H]+ = 574. 36. 13C NMR(DMSO ； 300MHz) δ = 169. 84，152. 75，149. 44，90. 49，80. 00，35. 55。將2，4，6-三碘-5-甲基氨基-間苯二酸(50克，87. 3毫摩爾)在亞硫酰二氯(275 毫升，1. 41摩爾)和DMF(1毫升)中在70°C下攪拌72小時。減壓除去亞硫酰二氯并使所 得固體在乙酸乙酯(400毫升)和冰水(200毫升)之間分相。收集有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥， 過濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜法提純以產(chǎn)生2，4， 6-三碘-5-甲基氨基-間苯二酰二氯(30. 93克，50. 7毫摩爾)。可以根據(jù)這種程序制備上式⑴的各種化合物，包括但不限于2，4，6_三 碘-5-甲基氨基-間苯二酰二氯
HN^
νΦν
O 丨 O通過13C NMR(DMS0 ;300ΜΗζ)證實結(jié)構(gòu) δ = 169. 42，154. 03，149. 85，89. 82，75. 23， 35. 58。制品G將2，4，6-三碘-5-甲基氨基-間苯二酰二氯(20克，32. 8毫摩爾)溶解在DMA (60毫升)中，并加入乙酰氧基乙酰氯(15. 32毫升，142毫摩爾)。在氮氣鼓過反應(yīng)混合物的同 時，將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物緩慢倒在冰水(300毫升)上并過濾分離白 色固體。將該固體溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。收集乙酸乙酯，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸 發(fā)產(chǎn)生白色固體。這通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜法提純以產(chǎn)生乙酸[(3， 5_雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨甲?；鵠-甲酯(16. 25克，22. 9毫摩爾)。可以根據(jù)這種程序制備上式(1)的各種化合物，包括但不限于乙酸[(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯基)_甲基-氨甲?；鵠-甲酯
<formula>formula see original document page 24</formula>
通過MassSpec (ESI) m/z 證實結(jié)構(gòu)[Μ+Η] + =710· 73. 1H NMR (CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 4. 32(s，2H)，3· 26(s，3H)，2· 13(s，3H)13C NMR (CDCl3 ；300MHz) δ = 170. 11，165. 19，151. 89， 147. 88,95. 91,84. 21,62. 39,34. 17,20. 47。制品H將乙酸[(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯基)_甲基-氨甲?；鵠-甲酯(16.25 克，22. 9毫摩爾)和3-甲基氨基-1，2，-丙二醇(4. 42毫升，45. 8毫摩爾)在DMA (80毫升) 中在室溫下攪拌72小時。該混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀釋并用冰水/鹽水(50 50， 20毫升X3)洗滌。收集有機(jī)物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。該產(chǎn)物通過用DCM:甲 醇洗脫的二氧化硅柱色譜法提純以產(chǎn)生乙酸({3-氯羰基-5-[(2,3- 二羥基-丙基)-甲 基-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨甲酰基)_甲酯(5. 42克，6. 96毫摩爾)?？梢愿鶕?jù)這種程序制備上式(3)的各種化合物，包括但不限于乙酸({3-氯羰基-5-[(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲?；鵠_2，4，6_三碘-苯 基}_甲基-氨甲?；?_甲酯<formula>formula see original document page 24</formula>
通過Mass Spec (ESI) m/z 證實結(jié)構(gòu)[M+H] + = 778. 72。制品IN-(羥基乙基)-氨基-2,3-丙二醇
<formula>formula see original document page 24</formula>
將市售縮水甘油(0. 17摩爾，11毫升)在0°C下逐滴添加到攪拌的乙醇胺(1當(dāng) 量，1.4摩爾，84.3毫升)中。一旦添加完成，在攪拌過夜的同時，使該反應(yīng)升溫至室溫。該 產(chǎn)物隨后蒸餾(乙醇胺首先在60°C下在ITorr下蒸餾，所需產(chǎn)物在170°C下在ITorr下蒸 餾)。獲得清澈油狀的產(chǎn)物，將其冷卻成清澈粘稠漿體(0. 122摩爾，收率=12%).通過13C NMR(D20 ；300MHz)證實結(jié)構(gòu) δ = 50. 21，50. 86，60. 36，64. 20，70. 63. 1H NMR (D2O, 300ΜΗζ) δ = 2. 55-2. 75 (m, 4H) 3. 45-3. 7 (m, 4H) 3. 75-3. 85 (m, 1H)制品T2-「(2,2-二甲基-「1,31 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-氨基1 -乙醇
<formula>formula see original document page 25</formula>用HCl在二氧雜環(huán)己烷(33. 5毫升，134毫摩爾)中的溶液處理N-(羥基乙基)-氨 基-2，3-丙二醇(16. 5克，122毫摩爾)。向該溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15. 3克，147 毫摩爾)、DMAC(50毫升)和催化量的對-甲苯磺酸(0. 006摩爾，1. 16克)。將該混合物在 室溫下攪拌24小時。隨后加入三乙胺(1毫升)，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將該粘稠粗制 混合物溶解到三乙胺(30毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中并在室溫下攪拌30分鐘。過濾 該混合物，收集的固體用乙酸乙酯洗滌數(shù)次。該濾液隨后在高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在40°C下 蒸發(fā)以產(chǎn)生黃色液體(0. 122摩爾，99%收率)。通過NMR證實結(jié)構(gòu)。1HNMR(D2O ；300ΜΗζ) δ = 1. 40 (s，3Η) 1. 46 (s，3Η) 2. 75-2. 8 (m， 4H) 3. 7-3. 75 (m, 3H) 4. 17 (dd, 1H) 4. 37 (dd, 1H)制品K乙酸2-乙酰氧某-1_{3-氯羰某-5_「(2，2-二甲某_「1，31 二氧戊,環(huán)某甲 某)-(2-羥某乙某)-氡用酰某1 -2，4，6-三碘-[甲酰某丨-乙酯
<formula>formula see original document page 25</formula>向乙酸2-乙酰氧基-1- (3，5-雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲?；?-乙酯(20 克，0.026摩爾)在無水DMAC (20毫升)中的冰冷溶液中逐滴加入2-[ (2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)_氨基]-乙醇(4. 6克，0.026摩爾)在DMAC (20毫升)中的溶液， 隨后三乙胺( 3克)。將該混合物在室溫下攪拌24小時，隨后倒在冰水(0. 75升)上。 形成白色沉淀。將其收集并用冷水洗滌。隨后將濾餅溶解在乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。收 集有機(jī)物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。該產(chǎn)物通過用石油醚/乙酸乙酯洗脫的二氧化 硅柱色譜法提純。通過NMR和massspec分析大致在80%乙酸乙酯洗脫的兩個峰，并表明兩 者都含有所需材料。將這些合并后分析以產(chǎn)生所需產(chǎn)物(10毫摩爾，收率=38% )。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C23H26ClI3N2Oltl[M+H]+ 的計算值 906. 64，實測值 906. 93。1H NMR (CDCl3 ； 300MHz) δ = 1. 33 (2s, 3H) 1. 45 (2s. 3H) 2. 02 (s, 3H) 2. 26 (s, 3H) 3-3. 5 (m, 4H) 3. 5-3. 9 (m, 3H) 3. 9-4. 3 (m, 2H) 4. 5 (m, 1H) 4. 6-4. 8 (m, 2H) 5. 62 (NH 單峰，1H)可以根據(jù)這種程序制備上式(3)的各種化合物，包括但不限于乙酸{3-氯羰基-5-「(2,2-二甲基-「1,31 二氧戊環(huán)基甲基)_(2_羥基乙 ；S)-辦腦1-2，4，6_ 二石典-總申腦1-_旨
<formula>formula see original document page 26</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)C2(1H22C113N2O8 [M+H]+ 的計算值 834. 57，實測 值 834.93。1H NMR (CDCl3 ； 300MHz) δ = 1. 33 (2s，3Η) 1. 48 (2s. 3Η) 2. 26 (s，3Η) 3-3. 5 (m， 3H) 3. 5-4. 3 (m, 5H) 4. 4 (m, 1H) 4. 76 (1H NH)制品L(2-羥某-1-羥某甲某-乙某)_ t[某甲酸叔丁酯<formula>formula see original document page 26</formula>將2-氨基-1，3-丙二醇(5. O克，54. 9毫摩爾)溶解在無水THF(175毫升)中并 加入三乙胺(7.7毫升)。該溶液在冰浴中冷卻并經(jīng)15分鐘逐份加入二-叔丁基碳酸酯 (11. 98克，54. 9毫摩爾)。使該溶液升溫至環(huán)境溫度并攪拌90分鐘。蒸發(fā)溶劑并加入水 (250毫升)，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(4X125毫升)中。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸 鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。通過從熱乙酸乙酯-汽油(1 3)中重結(jié)晶，分離產(chǎn)物以產(chǎn)生光澤薄 片5. 18克(49%收率)。通過1HNMR (300MHz，CDCl3)證實結(jié)構(gòu)1. 44 (s，9H)，3. 08-3. 17 (m，1H)， 3. 61-3. 84(m，4H)。制品M乙酸3-乙酰氧,某-2-叔丁氧,某羰某氨某-丙酯 <formula>formula see original document page 26</formula>
將(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(5. O克，26. 1毫摩爾)溶解 在吡啶(50毫升)中并加入乙酸酐(50毫升)。在TLC表明沒有留下原材料時，將該溶液在 環(huán)境溫度下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解在乙酸乙酯(120毫升)中并用稀鹽酸(3X50毫升)、碳酸氫鈉溶液(50毫升)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生無色油 (7. 2 克，99%收率)。通過1HNMR(300MHz, CDCl3)證實結(jié)構(gòu)1. 42 (s，9H)，2. 05 (s，6H)，4. 00-4. 20 (m， 4H)，4. 76-4. 88 (m, 1H)。制品N2~乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基_乙基-三氟乙酸銨
<formula>formula see original document page 27</formula>將乙酸3-乙酰氧基-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酯(7. 2克)溶解在三氟乙酸(40 毫升)中并在環(huán)境溫度下攪拌。起泡一開始快速，并在1小時后停止，此時在減壓下除去揮 發(fā)物，從而以定量收率產(chǎn)生粘稠油狀的產(chǎn)物。通過1HNMR(300MHz，CDCl3)證實結(jié)構(gòu)2. 12 (s，9H)，3. 83-3. 91 (m，1H)， 4. 27-4. 46 (m, 4H)。制品0乙酸3-乙酰氧基-2-Γ3- (2-乙酰氧基-乙酰氨基)~5~氯羰基_2,4,6_三碘-苯 甲?；被?-丙酯<formula>formula see original document page 27</formula>將乙酸(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲?；?_甲酯(4. 82克，6. 92毫摩 爾)與三乙胺(2毫升，15. 8毫摩爾)一起添加到2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基-三 氟乙酸銨(2.0克，6. 92毫摩爾)在二甲基乙酰胺(30毫升)中的溶液中。將該溶液在40°C 下加熱18小時，然后在60°C下加熱4小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(350毫升)稀釋并 用冰水(4X50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上使 用乙酸乙酯和汽油洗脫劑的色譜法提純該粗產(chǎn)物以產(chǎn)生白色固體泡沫狀的產(chǎn)物(1. 11克， 38%收率)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C19H18Cl I3N2O9 [M+H]+ 的計算值 834. 53，實測 值 834. 84制品P
(5-氨基-2, 2-二甲基-「1,31 二氧雜環(huán)己烷基)-甲醇
<formula>formula see original document page 28</formula>將Tris鹽酸鹽(51克，324毫摩爾)懸浮在無水DMF (100毫升)中并加入2，2_ 二 甲氧基丙烷(39克，374毫摩爾)，隨后加入對-甲苯磺酸(2. 6克，13. 5毫摩爾)。該混合 物在密封燒瓶中在環(huán)境溫度下攪拌18小時，此時產(chǎn)生清澈溶液。加入三乙胺(2. 5毫升) 并蒸發(fā)溶劑。將該粘稠粗材料溶解在三乙胺(40毫升)中并加入乙酸乙酯(750毫升)，在 攪拌30分鐘后濾出銨鹽的白色沉淀物。蒸發(fā)濾液，從而以大約85%收率產(chǎn)生無色液體狀的 產(chǎn)物。通過1HNMR (300MHz, CDCl3)證實結(jié)構(gòu)1. 38 (s，3H)，1，41 (s，3H)，3. 48 (s，2H)， 3. 53(d，2H)和 3. 77(d，2H)。制品Q乙酸「3-氯羰基-5-(5_羥基甲基-2, 2-二甲基-「1,31 二氧雜環(huán)己烷基氨甲 酰某)-2，4，6-三碘-[甲酰某1 -甲酯
<formula>formula see original document page 28</formula>將(5-氨基-2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)己烷_5_基)-甲醇(9. 5克，58. 9毫摩 爾)溶解在二甲基乙酰胺(100毫升)中并加入三乙胺(2毫升)。加入乙酸(3，5_雙-氯 羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲酰基)-甲酯(21. O克，30. 2毫摩爾)并將該混合物在氮氣下在 60°C下加熱24小時。冷卻后，加入乙酸乙酯(1.2升)，該溶液用冰水(4X120毫升)、鹽水 洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過在硅膠上的色譜法，獲得白色固體狀的 純產(chǎn)物(8. 32克，34%收率)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)C19H2(1C113N2O8 [M+H]+ 的計算值 820. 546，實測 值 818. 89制品R4- 二芐基氨基-丁烷-1, 2, 3-三醇
<formula>formula see original document page 28</formula>根據(jù)EP675IO5 (Bi)制備。<formula>formula see original document page 29</formula>
將4-二芐基氨基-丁烷-1，2，3-三醇(10. O克，33. 2毫摩爾)溶解在無水DMF (10 毫升)中，并加入甲醇(30毫升)和在二氧雜環(huán)己烷中的氯化氫(11毫升，4N)。在15分鐘 后，通過減壓蒸發(fā)，除去甲醇和過量氯化氫。加入二甲氧基丙烷(4.0克，38. 4毫摩爾)和 對-甲苯磺酸(催化量)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。加入三乙胺(0. 5毫 升)并減壓除去溶劑。該殘留物不溶解在三乙胺(4-5毫升)中，因此加入乙酸乙酯(150毫 升)，并濾出固體。將濾液濃縮以產(chǎn)生油狀的粗產(chǎn)物。通過在硅膠上的色譜法，以8. 18克， 72%的總收率獲得純化產(chǎn)物混合物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C21H27NO3[M+H]+ 的計算值 341. 454，實測值 324. 08制品T乙酸{3-氯羰基-5-「2-(2,2-二甲基-「1,31 二氧戊環(huán)基)羥基乙基氨甲 酰某1 -2，4，6-三碘-[甲酰某丨-甲酯和乙酸{3-氯激某-5-「(5-羥某甲某-2，2- 二甲 ；S -「1，31 二氧艦-4-聊;S )-辦酉媒1-2,4,6-Hit-總1 -申酉旨階混勁勿
形式制備 <formula>formula see original document page 29</formula>將2-二芐基氨基-1_(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)_4_基)-乙醇和{5_[(二 芐基氨基)_甲基]_2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基}-甲醇的混合物(2. 32克，14. 4 毫摩爾)溶解在二甲基乙酰胺中，并加入三乙胺(4毫升，28. 8毫摩爾)，然后加入乙酸(3， 5_雙-氯羰基_2，4，6-三碘-苯氨甲?；?-甲酯(10. 0克，14. 4毫摩爾)。將該混合物在 40°C下攪拌24小時，然后冷卻，用乙酸乙酯(150毫升)稀釋并用冰水(4X30毫升)、鹽水 洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生固體泡沫狀的粗產(chǎn)物。通過在硅膠上的色譜法，以白色固體泡沫形式獲得純產(chǎn)物(4. 9克，42%收率)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C19H2tlCl I3N2O8 [M+H]+ 的計算值 820. 546，實測 值 818. 88實施例1N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3- 二羥基-丙基)(2-羥基-乙酰氨某)-甲某-t[甲酰某1-2,4,6-三碘-苯甲酰某氡某1-丙某)-5-(2_羥某-乙酰氡某)-2， 4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 30</formula>
將1，3-丙二胺(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)添加到乙酸{3_氯羰基_5_[ (2， 3-二羥基-丙基)-甲基-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯氨甲?；鶀-甲酯(2. 5g，3. 27毫 摩爾)在DMA(5毫升)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)直至反應(yīng)不再繼續(xù)。將該反 應(yīng)混合物萃取到乙酸乙酯中并用水洗滌以除去DMA。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濾液在真空下 濃縮以產(chǎn)生所需化合物，其不經(jīng)提純即用于下一步驟。將該粗材料溶解在最少量的甲醇中 并用氨水處理。該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌并通過LC-MS監(jiān)測。于是，將反應(yīng)混合物濃縮至 干，溶解在最少量水中，過濾并通過制備HPLC提純以產(chǎn)生所需最終產(chǎn)物。也可以通過在2M HCl水溶液中回流該粗混合物1小時來進(jìn)行完全脫保護(hù)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C31H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1446. 06 實測值 1446.49根據(jù)實施例1的程序，可以制備實施例2至32和39至43的下列對稱二聚化合 物實施例25-(2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(3-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-5- (2，3- 二羥某-mmmM)-甲某-1[甲酰某ι -2，4，6-三碘-苯甲酰某 氨某丨-丙某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 30</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.81實施例3N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' -(3-{3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-5_(2，3,4-三羥 某-丁酰某氨某)-甲某-氨甲酰某1-2,4,6-三碘-苯甲酰某氨某丨-丙某)-2，4，6_三碘-N-甲某-5-(2,3,4-三羥某-丁酰某氨某)_間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 31</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O16[M]+ 的計算值 1566. 198 實測值 1566.88實施例4N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N' -{3-「3-(2,3_ 二羥基-丙基氨甲?；?(2_ 羥 基_乙酰氨基)-2,4, 6-三碘-苯甲酰基氨基1 -丙基丨-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三 碘-間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 31</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C29H32I6N6O12[M]+ 的計算值 1418. 038 實測值 1418. 83實施例5N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N' - (3- {3-「(2,3- 二羥基-丙基)-(2-羥基乙基)-氨 甲?；? -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2, 4,6-三碘-苯甲?；被?丙基)-5- (2-羥基-乙 酰氨某)-N- (2-羥某乙某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 31</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.71實施例65- (2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N‘ - (3_ {3_「(2, 3~ 二羥 某-丙某)-(2-羥某乙某)-氡用酰某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯 甲酰某氨某丨-丙某)-N- (2-羥某乙某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 32</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O16[M]+ 的計算值 1566. 16 實測值 1566.71實施例75-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-N-(2,3,4-三羥基-丁基)-N‘ ~{5~(2~ 羥 某-乙酰氨某)-3-「2，4，6-三碘-3- (2，3，4-三羥某-丁某氨甲酰某)-苯甲酰某氡某1 - M 基丨-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 32</formula>
Ν-(2,3- 二羥基-丙基)-Ν' -(3-{3-「(2,3- 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基1-5-「(2-羥基-乙?；?-甲基-氨基1-2,4,6-三碘-苯甲酰基氨基丨-丙基)-5-「(2-羥 基-乙?；?-甲基-氨基1-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 32</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H4OI6N6O12 [M]+ 的計算值 1474. 11 實測值 1474. 64實施例9N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N ‘ _「3_「{3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)_5-(2_ 羥基-乙 酰氨某)-甲某-氨甲酰某1-2,4,6-三碘-苯甲酰某丨-甲某-氨某)-丙某1-5-(2_羥 基_乙酰氨基)-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 32</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H40I6N6O12 [M]+ 的計算值 1474. 11 實測值 1474. 80實施例105- (2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N‘ -「3_ ({3_「(2, 3_ 二羥某-丙某)-5-(2，3-二羥某-丙酰某t[某)-甲某-t[甲酰某1-2,4,6-三碘-苯甲酰 基丨-甲基-氨基)_丙基1-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 33</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1534. 16 實測值 1533. 98實施例11N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N‘ -(3_丨「3_(2, 3~ 二羥基-丙基氨甲酰基)_2,4,6_三 碘-苯甲酰某1 -5- (2-羥某-乙酰氡某)-甲某-氡某丨-丙某)-5- (2-羥某-乙酰氡某)-2， 4,6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 33</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C31H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1446. 06 實測值 1446. 87實施例125- (2，3- 二羥基-丙酰基氨基)-N- (2，3~ 二羥基-丙基)-N' -(3~{「3_ (2，3~ 二羥 基_丙基氨甲酰基)-5- (2, 3- 二羥基-丙?；被?-2,4,6-三碘-苯甲?；? -甲基-氨 基丨-丙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 33</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.86實施例13N-(2,3-二羥基-丙基)-N' _「3_({3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-(2_ 羥基乙基)-氨 甲?；? -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；?甲基-氨基)-丙基1 -5- (2-羥 基_乙酰氨基)-N-(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1534. 16 實測值 1534. 75實施例145- (2, 3- 二羥基-丙?；被?-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N‘ -「3_ ({3_「(2, 3_ 二 羥基-丙基)-(2_羥基乙基)-氨甲酰基1-5-(2,3_ 二羥基-丙?；被?-2,4,6_三碘-苯 甲?；?甲基-氨基)-丙基I-N-(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰 胺
<formula>formula see original document page 34</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C37H48I6N6O16[M]+ 的計算值 1594. 21 實測值 1594. 75實施例15N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N' _「3_「{3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)_甲基-氨甲酰 某1-5-K2-羥某-乙酰某)-甲某-氡某1-2,4,6-三碘-苯甲酰某丨-甲某-氡某)-丙 基1 -5-「(2-羥基-乙?；?-甲基-氨基1 -2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 34</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O12 [M]+ 的計算值 1502. 16 實測值 1502. 76實施例16N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 某1 -5- (2-羥某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某氨某丨-丙某)-5- (2-羥某-乙酰氨 基)-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 34</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C32H38I6N6O12 [M]+ 的計算值 1460. 08 實測值 1462. 84實施例175-(2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(4-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-甲某-1[甲酰某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯甲酰某 氨某丨-丁某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 35</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H42I6N6O12 [M]+ 的計算值 1520. 13 實測值 1520.7實施例18N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' -{4~「3_(2,3- 二羥基-丙基氨甲?；?-2,4,6_ 三 碘-5- (2, 3,4-三羥基-丁?；被?-苯甲?；被? - 丁基丨-2,4,6-三碘-5- (2, 3,4-三 羥基_ 丁?；被?-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 35</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H42I6N6O15[M]+ 的計算值 1552. 13 實測值 1552. 6實施例195-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_Ν' -(5-{3~Γ (2, 3~ 二 羥某-丙某)-甲某-氨甲酰某1 -5- (2，3- 二羥某-丙酰某氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某 氨某丨-戊,某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 35</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1534. 16 實測值 1534. 6實施例205-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(6-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-甲某-1[甲酰某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯甲酰某 氨基丨-己基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 36</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H46I6N6O13[M]+ 的計算值 1548. 18 實測值 1548.7實施例21N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N' -{2_「2_({3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)_ 甲基-氨甲 酰某1-5-(2_羥某-乙酰氡某)-2，4，6_三碘-苯甲酰某丨-甲某-氡某)-乙氧某1-乙 基”} -5-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 36</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C34H42I6N6O13[M]+ 的計算值 1504. 13 實測值 1504. 6實施例22N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' ~{2~「2_(2~{3~「(2,3- 二羥基-丙基)_ 甲基-氨甲 酰某1 -5- (2-羥某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某氨某丨-乙氧某)-乙氧某1 -乙 基丨-5-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺
<image>image see original document page 36</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C34H42I6N6O14[M]+ 的計算值 1520. 13 實測值 1521. O
實施例235- (2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N ‘ ~{2~「2_ (2~ {3~Γ(2, 3- 二羥基-丙基)-甲基-氨甲?；? -5- (2, 3- 二羥基-丙?；被?-2,4,6-三碘-苯甲 酉先;S氡某1 -乙氧某)-乙氧某l-Z,3j￡l-2,4,6- Hit -N-甲;S -丨、曰 35 二甲酉先M
<formula>formula see original document page 37</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C36H46I6N6O16[M]+ 的計算值 1580. 19 實測值 1580.9實施例24N-(2,3-二羥基-丙基)-3-(4-{3-「(2,3_ 二羥基-丙基)_甲基-氨甲酰 基1 -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；?哌嗪-1-羰基)-5- (2-羥基-乙 酰氨某)-2，4，6-三碘-N-甲某-苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 37</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C32H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1458. 07 實測值 1458. 77實施例253-(2,3- 二羥基-丙?；被?-N-(2,3- 二羥基-丙基)_5_(4-{3-「(2,3- 二羥 某-丙某)-甲某-氨甲酰某1-3-(2，3_ 二羥某-丙酰某氨某)-2，4，6_三碘-苯甲酰某丨-哌 嗪-1-羰基)-2,4,6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺
<image>image see original document page 37</image>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C34H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1518. 15 實測值 1518.83
實施例26N- (2, 3- 二羥基-丙基)-3-14-「3_ (2, 3- 二羥基-丙基氨甲?；?(2-羥基-乙 酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；? -哌嗪-1-羰基丨-5-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三 碘-苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 38</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C30H32I6N6O12[M]+ 的計算值 1430. 01 實測值 1430. 67實施例27N-(2,3-二羥基-丙基)-N' _ (4_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基1 -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲酰基氨基丨-環(huán)己基)-5- (2-羥基-乙酰 氨某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 38</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C34H40I6N6O12 [M]+ 的計算值 1486. 12 實測值 1486.8實施例285-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_Ν' -(4-{3~Γ (2, 3~ 二 羥某-丙某)-甲某-氨甲酰某1 -5- (2，3- 二羥某-丙酰某氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某 氨基丨-環(huán)己基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 38</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C36H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1546. 17 實測值 1546.7實施例29N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 某1 -5- (2-羥某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某氨某丨-丙某)-5- (2-羥某-乙酰氨 基)-N' -(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 39</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H40I6N6O13[M]+ 的計算值 1490. 11 實測值 1490. 91實施例305-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(3-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-甲某-1[甲酰某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯甲酰某 氨基丨-丙基)-N' -(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 39</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C35H44I6N6O15[M]+ 的計算值 1550. 16 實測值 1551. 81實施例31N, N丨-雙-(2,3-二羥基-丙基)4-{3-「3-(2,3-二羥基-丙基氨甲酰 某)-5- (2-羥某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某氨某1 -丙某丨-5- (2-羥某-乙酰氨 某)-2，4，6_三碘-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 39</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C32H38I6N6O14[M]+ 的計算值 1492. 08 實測值 1492. 73實施例32N-(2, 3- 二羥基-丙基)-Ν' -{1-Γ3-(2,3- 二羥基-丙基氨甲酰基)(2_ 羥 基_乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；? -哌啶-4-基丨-5-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 40</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C32H38I6N6O14[M]+ 的計算值 1444. 076 實測值 1444. 63實施例335-(2-羥基-乙酰氨基)-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N' -{3-「3-(2_羥 基-1-羥基甲基-乙基氨甲酰基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；?3j￡l-M3j￡l-2,4,6- Hit-丨、曰 35 二 甲酉先 M
<formula>formula see original document page 40</formula>將乙酸3-乙酰氧基-2- [3- (2-乙酰氧基-乙酰氨基)_5_氯羰基_2，4，6_三碘-苯 甲?；被鵠-丙酯(2.0克，2.4毫摩爾)溶解在二甲基乙酰胺(15毫升)中，并加入1， 3_ 二氨基丙烷(70毫克，1.0毫摩爾)和三乙胺(0.33毫升，2. 4毫摩爾)。將該溶液在環(huán) 境溫度下攪拌24小時，然后用乙酸乙酯(150毫升)稀釋和用冰水(4X30毫升)洗滌。將 產(chǎn)物洗出到水相中，將其蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物(1. 5克)。通過Mass Spec (ESI)m/z證實結(jié)構(gòu) C41H44I6N6O18[M]+ 的計算值 1670. 26 實測值 1640. 86將粗制乙酸3-乙酰氧基-2-[3-{3-[3_(2-乙酰氧基乙酰氧基甲基-乙基 氨甲?；?-5-(2_乙酰氧基-乙酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲?；被鵠-丙基氨甲酰 基} -5- (2-乙酰氧基-乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲?；被鵠-丙酯(1. 5克)溶解在 甲醇(10毫升)中，并加入水(10毫升)。加入濃氨水(3毫升)，將該溶液在環(huán)境溫度下攪 拌18小時。將反應(yīng)蒸發(fā)至干，將殘留物溶解在水中并通過制備hplc提純以在凍干后產(chǎn)生 白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C29H32I6N6O12 [M]+ 的計算值 1418. 04 實測值 1418. 65根據(jù)實施例33的程序，可以制備二聚化合物，包括實施例34的那些。實施例345-(2-羥基-乙酰氨基)-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N' _(3-丨「3-(2_羥 基-1-羥基甲基_乙基氨甲?；?-5-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；? -甲 某-氨某丨-丙某)-2，4，6-三碘-N'-甲某-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 41</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C31H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1446. 06 實測值 1446. 67實施例355-(2-羥基-乙酰氨基)-N_(2-羥基-1,1-雙-羥基甲基-乙 基)-N' -{3-「3-(2_羥基-1,1-雙-羥基甲基-乙基氨甲?；?-5-(2_羥基-乙酰氨 某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某氨某1 -丙某丨-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 41</formula>將(5-氨基-2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)己烷_5_基)-甲醇(9. 5克，58. 9毫摩 爾)溶解在二甲基乙酰胺(100毫升)中，并加入三乙胺(2毫升)。加入乙酸(3，5_雙-氯 羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲?；?_甲酯(21. O克，30. 2毫摩爾)，并將該混合物在氮氣下 在60°C下加熱24小時。冷卻后，加入乙酸乙酯(1.2升)，該溶液用冰水(4X120毫升)、鹽 水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過在硅膠上的色譜法，獲得白色固體狀 的純產(chǎn)物(8. 32克，34%收率)。然后該產(chǎn)物在2M HCl水溶液和MeOH的1 1混合物中回 流1小時后完全脫保護(hù)，于是將反應(yīng)混合物濃縮至干，溶解在最少量水中，過濾并通過制備 HPLC提純以產(chǎn)生所需最終產(chǎn)物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C31H30I6N6O14[M]+ 的計算值 1478. 091 實測值 1478. 84實施例36N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基1 -5-(2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲酰基氨基丨-丙基)-2,4,6-三碘-N-甲 某-5- (2，3，4-三羥某-丁酰某氨某)-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 41</formula>將1，3_丙二胺(1當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)添加到乙酸{3-氯羰基-5-[(2，3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯氨甲?；鶀-甲酯(1當(dāng)量)在DMA(100 毫升)中的溶液中。將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入乙酸2，3- 二乙酰氧基-1- {3-氯 羰基-5-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯氨甲?；鶀-丙酯(當(dāng) 量)在DMA(2毫升)中的溶液，并將該混合物在40°C下加熱2天。將該反應(yīng)混合物萃取到 乙酸乙酯中并用水洗滌以除去DMA。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生所需化 合物，其不經(jīng)提純即用于下一步驟。將該粗材料溶解在最少量的甲醇中并用氨水處理。該 反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌并通過LC-MS監(jiān)測。于是，將反應(yīng)混合物濃縮至干，溶解在最少量水 中，過濾并通過制備HPLC提純以產(chǎn)生所需最終產(chǎn)物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.74
根據(jù)實施例36的程序，可以制備不對稱二聚化合物，包括實施例37和38的那些。實施例375- (2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N‘ - (3_ {3_「(2, 3- 二羥 某-丙某)-甲某-t[甲酰某1-5-(2_羥某-乙酰氡某)-2，4，6_三碘-苯甲酰某氡某丨-丙 基)-2,4,6_三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺
<formula>formula see original document page 42</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C32H38I6N6O13[M]+ 的計算值 1476. 08 實測值 1476.76實施例38N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基1-5-(2,3_ 二羥基-丙?；被?-2,4,6_三碘-苯甲酰基氨基丨-丙基)-2,4,6_三 碘-N-甲某-5-(2,3,4-三羥某-丁酰某氨某)_間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 42</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu)=C34H42I6N6O15[M]+ 的計算值 1536. 13 實測值 1536.81實施例395-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N‘ -{3-「3_(2, 3- 二羥 某-丙某氨甲酰某)-5-(2，3_ 二羥某-丙酰某氨某)-2，4，6_三碘-苯甲酰某氨某1-丙 某丨-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 43</formula>
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu):C31H36I6N6014[M]+ 的計算值 1478. 05 實測值 1478. 83實施例405-(2, 3- 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2, 3~ 二羥基-丙基)-N‘ ~{5~「3_(2, 3~ 二羥 某-丙某氨甲酰某)-5-(2，3_ 二羥某-丙酰某t[某)-2，4，6_三碘-苯甲酰某氡,某1-戊, 某丨-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 43</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu):C33H4。I6N6014[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.82實施例41N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N‘ - {3_「「3_ (2, 3- 二羥基-丙基氨甲?；?_5_ (2_ 羥 基-乙酰氨基)-2,4,6_三碘-苯甲酰基1-(2_羥基乙基)-氨基1-丙基丨-5-(2-羥基-乙 酰氨基)-2,4,6-三碘-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 43</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu):C31H36I6N6013[M]+ 的計算值 1462. 05 實測值 1462. 66實施例423-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N_(2,3- 二羥基-丙基){4_「3_(2, 3_ 二羥 某-丙某氨甲酰某)-3-(2，3_ 二羥某-丙酰某氨某)-2，4，6_三碘-苯甲酰某]-哌嗪-1-羰 基丨-2,4,6-三碘-苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu):C32H36I6N6014[M]+ 的計算值 1490. 06 實測值 1490.74實施例43N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' -{3-「3-(2,3_ 二羥基-丙基氨甲?；?(2_ 羥 基_乙酰氨基)-2,4, 6-三碘-苯甲?；被? -丙基丨-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三 碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺<formula>formula see original document page 44</formula>通過 Mass Spec (ESI)m/z 證實結(jié)構(gòu):C3。H34I6N6012 [M]+ 的計算值 1432. 03 實測值 1433. 29
權(quán)利要求
式(I)的化合物式(I)及其鹽或光活性異構(gòu)體，其中各R1獨立地相同或不同并且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團(tuán)取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨立地相同或不同并且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團(tuán)取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且各R5獨立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且X是指具有3至10個碳原子的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環(huán)己基，或X與相鄰-NR1基團(tuán)一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。FPA00001088750100011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R1取代基是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。
3.如權(quán)利要求1和2所述的化合物，其中各R2是指氫原子和/或甲基。
4.如權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中各R3基團(tuán)是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。
5.如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其中各R2是指氫原子，且各R3是指甲基。
6.如前述權(quán)利要求任一項所述的化合物，其中各R4是指單_、二-和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4在ω位置帶有羥基，并在α位置不被取代。
8.如權(quán)利要求6和7所述的化合物，其中所有R4相同并且是2，3-二羥基丙基部分。
9.如前述權(quán)利要求任一項所述的化合物，R5是指二_和三_羥基化的C1至C4直鏈烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中該烷基在ω位置帶有羥基。
11.如權(quán)利要求9和10所述的化合物，其中R5是二_或三羥基化的丙基部分、單_或 二 _羥基乙基部分或羥基甲基。
12.如前述權(quán)利要求任一項所述的化合物，其中該連接基X是指具有3至10個碳原子 的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環(huán)己基，或X與相鄰-NR1基團(tuán)一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基 哌啶基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中該連接基X是指直鏈亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。
14.如前述權(quán)利要求任一項所述的化合物，其是N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3-{3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-5-(2_羥基-乙酰氨 基)_甲基-氨甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-(2_羥基-乙酰氨基)-2， 4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?_甲基-氨甲?；鵠_2，4，6-三碘-苯甲?；?基}_丙基)-2，4，6_三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3-{3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-5-(2，3，4_ 三羥基-丁 ?；被?_甲基-氨甲?；鵠_2，4，6-三碘-苯甲?；被鶀-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲 基-5- (2,3,4-三羥基-丁?；被?-間苯二甲酰胺；5-(2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-(2，3，4-三羥基-丁基)-N' -{5-(2-羥 基_乙酰氨基)-3-[2，4，6-三碘-3- (2,3,4-三羥基-丁基氨甲?；?-苯甲?；被鵠_丙 基}_間苯二甲酰胺；5- (2-羥基-乙酰氨基)-N- (2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N‘ - {3-[3- (2-羥基-1-羥 基甲基-乙基氨甲?；?-5-(2_羥基-乙酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲?；被鵠-丙基}-2， 4,6-三碘-間苯二甲酰胺；5- (2-羥基-乙酰氨基)-N- (2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-N‘ - {3- [3- (2-羥 基-1，1-雙-羥基甲基-乙基氨甲酰基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰 基氨基]-丙基} _2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - (3- {3-[(2,3- 二羥基-丙基)-(2-羥基乙基)-氨甲酰 基]-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；被鶀 _丙基)-5- (2-羥基-乙酰氨 基)-N- (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_ (2-羥基乙基)_氨甲酰基]-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯 甲酰基氨基} _丙基)-N- (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - {3-[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲?；?_5_ (2-羥基-乙 酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲?；被鵠-丙基} -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-間 苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N ‘ -(3-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基]-5_[(2-羥基-乙?；?-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-5-[(2_羥 基-乙?；?_甲基-氨基]_2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' _[3-({3-[(2，3-二羥基-丙基)-5-(2_羥基-乙酰氨 基)_甲基-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯甲?；鶀_甲基-氨基)_丙基]-5-(2-羥基-乙 酰氨基)_2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -[3-({3_[ (2，3-二羥 基-丙基)-5_(2，3-二羥基-丙酰基氨基)-甲基-氨甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯甲?；鶀-甲 基-氨基)_丙基]-2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3-{[3-(2，3-二羥基-丙基氨甲?；?-2，4，6-三碘-苯甲?；鵠-5- (2-羥基-乙酰氨基)_甲基-氨基} _丙基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4， 6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' - (3-{[3-(2，3-二羥 基_丙基氨甲?；?-5- (2，3- 二羥基-丙酰基氨基)_2，4，6-三碘-苯甲酰基]-甲基-氨 基}_丙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2_羥基-乙酰氨基)-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N' -(3-{[3-(2_羥 基-1-羥基甲基_乙基氨甲?；?-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基]-甲 基-氨基} _丙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N ‘ - [3- ({3- [ (2，3- 二羥基-丙基)_ (2-羥基乙基)-氨甲 ?；鵠-5- (2-羥基-乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲酰基}-甲基-氨基)-丙基]-5- (2-羥 基_乙酰氨基)-N- (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2, 3- 二羥基-丙?；被?-N-(2，3- 二羥基-丙基)-N' -[3-({3_[ (2，3- 二羥 基-丙基)_ (2-羥基乙基)_氨甲?；鵠-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯 甲?；鶀_甲基-氨基)_丙基]-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲酰 胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -[3-({3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基]-5_[(2-羥基-乙酰基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲?；鶀_甲基-氨基)_丙 基]-5-[(2-羥基-乙?；?-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲酰胺； N-(2，3-二羥基-丙基)-N ‘ -(3-{3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基]-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；被鶀 _丙基)-5- (2-羥基-乙酰氨 基)-2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(4_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲酰基]-5- (2，3- 二羥基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；?基}_ 丁基)-2，4，6_三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' _{4-[3-(2，3-二羥基-丙基氨甲?；?-2，4，6_三 碘-5- (2,3,4-三羥基-丁?；被?-苯甲?；被鵠-丁基} _2，4，6-三碘-5- (2，3，4-三 羥基_ 丁?；被?“間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙酰基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(5_{3_[ (2，3-二羥基-丙基)_甲基-氨甲?；鵠-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨 基} _戊基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(6_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲酰基]-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯甲?；?基}-己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(6_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲?；鵠-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯甲?；?基}-己基)_2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-3- (4- {3-[(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲?；鵠_5_ (2-羥 基_乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲酰基}-哌嗪-1-羰基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4， 6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺；3- (2，3- 二羥基-丙?；被?-N- (2，3- 二羥基-丙基)-5- (4- {3- [(2,3- 二羥基-丙 基)_甲基-氨甲?；鵠-3_(2，3-二羥基-丙?；被?-2，4，6_三碘-苯甲?；鶀-哌 嗪-1-羰基)-2，4，6-三碘-N-甲基-苯甲酰胺；N-(2, 3- 二羥基-丙基)-3-{4-[3-(2，3_ 二羥基-丙基氨甲酰基)_5_(2-羥基-乙 酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲?；鵠-哌嗪-1-羰基} -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三 碘-苯甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N ‘ -(4-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基]-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基} _環(huán)己基)-5- (2-羥基-乙酰 氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(4_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲酰基]-5- (2，3- 二羥基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；?基}-環(huán)己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -{l-[3-(2，3-二羥基-丙基氨甲?；?-5-(2_羥基-乙酰 氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；鵠-哌啶-4-基} -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-間 苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N ‘ -(3-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基]-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；被鶀 _丙基)-5- (2-羥基-乙酰氨 基)-N' - (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲?；鵠-5- (2，3- 二羥基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；?基}_丙基)-N' _(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N, N'-雙-(2，3- 二羥基-丙基)-N- {3-[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲酰基)_5_ (2-羥 基_乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲?；被鵠-丙基} -5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三 碘-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N ‘ -(3-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰 基]-5- (2-羥基-乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲 基-5- (2,3,4-三羥基-丁?；被?-間苯二甲酰胺；5-(2，3_ 二羥基-丙?；被?-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲酰基]-5_(2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲酰基氨基}-丙 基)-2，4，6_三碘-N-甲基-間苯二甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' - (3-{3-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-5-(2， 3-二羥基-丙?；被?-2，4，6_三碘-苯甲酰基氨基}-丙基)-2，4，6_三碘-N-甲 基-5- (2,3,4-三羥基-丁?；被?-間苯二甲酰胺；5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-N- (2，3- 二羥基-丙基)-N ‘ - {3- [3- (2，3- 二羥基-丙 基氨甲?；?-5- (2，3- 二羥基-丙酰基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲?；被鵠-丙基} -2，4， 6-三碘-間苯二甲酰胺；5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-N- (2，3- 二羥基-丙基)-N ‘ - {5- [3- (2，3- 二羥基-丙 基氨甲?；?-5- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯甲?；被鵠-戊基} _2，4， 6-三碘-間苯二甲酰胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N ‘ - {3- [ [3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲?；?~5~ (2-羥基-乙 酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲?；鵠-(2-羥基乙基)_氨基]-丙基} -5- (2-羥基-乙酰氨 基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺；3- (2，3- 二羥基-丙?；被?-N- (2，3- 二羥基-丙基)-5- {4- [3- (2，3- 二羥基-丙基 氨甲?；?-3- (2，3- 二羥基-丙?；被?-2，4，6-三碘-苯甲?；鵠-哌嗪-1-羰基} _2， 4,6-三碘-苯甲酰胺；和N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - {3-[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲?；?-5- (2-羥基-乙 酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲酰基氨基]-丙基}-5-(2_羥基-乙酰氨基)-2，4，6_三 碘-N'-甲基-間苯二甲酰胺。
15.包含如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合物的診斷劑。
16.包含如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合物以及可藥用載體或賦形劑的診 斷組合物。
17.包含如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合物以及可藥用載體或賦形劑的 X-射線診斷組合物。
18.含有如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射 線對比檢查中的用途。
19.如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合物用于制造用作X-射線對比劑的診斷 組合物的用途。
20.診斷方法，包括向人體或動物體施用如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合 物，用診斷設(shè)備檢查該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)。
21.診斷方法，包括用診斷設(shè)備檢查預(yù)施用如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化 合物的身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)。
22.成像方法，特別是X-射線成像法，其包括向人體或動物體施用如前述權(quán)利要求任 一項所述的式(I)的化合物，用診斷設(shè)備檢查該身體，并匯編來自該檢查的數(shù)據(jù)，并任選分 析該數(shù)據(jù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中該化合物是含碘化合物。更具體地，該含碘化合物是通式(1)的含有兩個連接的碘化苯基的化合物及其鹽或光活性異構(gòu)體，其中各R1獨立地相同或不同并且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團(tuán)取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨立地相同或不同并且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨立地相同或不同并且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團(tuán)取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且各R5獨立地相同或不同并且是指被最多6個-OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且X是指具有3至10個碳原子的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環(huán)己基，或X與相鄰-NR1基團(tuán)一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。本發(fā)明還涉及這類診斷組合物作為診斷成像中，特別是X-射線成像中的對比劑的用途，還涉及含有這類化合物的對比介質(zhì)。
文檔編號A61K49/04GK101820923SQ200880111023
公開日2010年9月1日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者D·G·溫, I·M·紐恩頓, J·M·帕斯摩爾, V·莫里森-伊維森 申請人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司