專利名稱：雜芳基取代的噻唑及其作為抗病毒劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了雜芳基取代的噻唑化合物。本發(fā)明還包括制備這些化合物的方法。本發(fā)明進一步包括含有雜芳基取代的噻唑化合物的藥物組合物和使用這些化合物的方法，包括使用所述化合物治療丙型肝炎感染的方法。

背景技術(shù)：
據(jù)估計，世界人口的3％被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80％變?yōu)槁愿腥?，至?0％發(fā)展成肝硬化，1-4％發(fā)展成肝細胞癌。在美國，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病最普遍的病因之一，據(jù)報道占急性病毒性肝炎的約15％、慢性肝炎的60-70％、以及肝硬化、晚期肝病和肝癌的多達50％。在美國、澳大利亞和大多數(shù)歐洲國家中，慢性HCV感染是肝移植最常見的原因。在美國，丙型肝炎每年造成估計10000至12000人死亡。盡管HCV感染的急性期通常伴有溫和的癥狀，但是一些證據(jù)顯示僅有約15％至20％的感染者會清除HCV。
HCV是有包膜的單鏈RNA病毒，其含有約9.6kb的正鏈基因組。HCV在分類上屬于黃病毒科肝病毒屬的成員。已表征出至少4種HCV病毒株，即GT-1至GT-4。
HCV生活史包括進入宿主細胞；翻譯HCV基因組、多蛋白加工和復制酶復合物組裝；RNA復制以及毒粒組裝和釋放。HCV RNA基因組的翻譯產(chǎn)生超過3000個氨基酸長的多蛋白，其通過至少兩種細胞蛋白酶和兩種病毒蛋白酶來加工。HCV多蛋白是 NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
已有報道，細胞信號肽酶和信號肽肽酶負責從非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的N端三分之一(C-E1-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介導在NS2-NS3位點的第一順式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介導在NS3-NS4A接頭處的第二順式切割。然后NS3-NS4A復合物在三個下游位點切割以分離剩余的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。所述多蛋白的精確加工被聲稱對于活性HCV復制酶復合物的形成是關(guān)鍵的。
一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的復制酶復合物就進行組裝。所述復制酶復合物是細胞質(zhì)型和膜結(jié)合型的。所述復制酶復合物的主要酶活性包括在NS3中的絲氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性、以及NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性。在RNA復制過程中，產(chǎn)生基因組RNA的互補負鏈拷貝。所述負鏈拷貝用作合成額外的正鏈基因組RNA的模板，該模板可參與翻譯、復制、包裝或其任何組合以產(chǎn)生后代病毒。功能性復制酶復合物的組裝已被描述為HCV復制機制的組成部分。2005年4月11日提交的臨時申請60/669,872“PharmceuticalCompositions and Methods of Inhibiting HCV Replication”通過參考以整體并入本文，其公開內(nèi)容涉及所述復制酶復合物的組裝。
目前對丙型肝炎感染的治療通常包括施用與利巴韋林相組合的干擾素，例如PEG化干擾素(IFN)。如持續(xù)病毒學應答(SVR)所測定的目前療法的成功性取決于患者所感染的HCV病毒株以及患者對治療方案的依從性。只有50％的感染HCV GT-1株的患者表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學應答。直接作用的抗病毒劑(如ACH-806、VX-950和NM 283(NM 107的前藥))正處于治療慢性HCV的臨床開發(fā)階段。由于缺少治療某些HCV株的有效療法以及由于HCV的高突變率，需要新的療法。本發(fā)明滿足了此需要并且提供了額外的優(yōu)點，其在本文中進行了描述。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了可用于治療和預防丙型肝炎感染的化合物、藥物組合物和使用這些化合物的方法。
一方面，本發(fā)明包括式I和II化合物以及其可藥用鹽。

(式I) (式II) 在式I和II中，變量A、R3、R4、R5、R6和R7具有如下定義。
A是下式的單環(huán)或雙環(huán)基團
其中Q是O、S、N、CH2或不存在；X是N或CH；Y是N或CH；且X和Y中不超過一個是N。
R代表0個或1個或更多個獨立地選自以下基團的取代基 (a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基；以及 (b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基磷酸酯和二-C1-C4烷基磷酸酯、C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基取代。
或者，與相鄰原子共價鍵合的任意兩個R基團可相連接形成5元雜環(huán)基團，其還包含另外1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述5元雜環(huán)基團任選地被取代。
R1不存在或者是氧或C1-C4烷基。
或者，當R和R1與相鄰的碳原子鍵合時，R和R1可相連接形成5元雜環(huán)基團，其包含另外1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，所述5元雜環(huán)基團任選地被取代。
R2是0個或1個或更多個獨立地選自以下基團的取代基 (a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基； (b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；1-C4烷基磷酸酯和C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基取代。
R3是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基或者(單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基。
R4是氫、氨基，或者R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、單-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基或者C2-C6烯基氨基，其各自的烷基或烯基鏈包含0個或1-4個氧原子，并且其各自被氨基、羥基、-COOH、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、單-C1-C4烷基甲酰胺和二-C1-C4烷基甲酰胺以及C1-C4烷基酯中的0個或1個或更多個取代。
R5和R6是L和M，其中R5和R6中之一是L，R5和R6中另一個是M，或者其中 L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 M是C2-C20烴基(carbohydryl)、C2-C20烴基氧基(carbohydryloxy)、C2-C20烷?；?、單-C2-C20烷基氨基或二-C2-C20烷基氨基，其中各烴基、烴基氧基、烷酰基或烷基氨基鏈可包含一個或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且還可以被一個芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5元至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代。
或者，M是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)氧基或者5元或6元雜芳氧基，其各自包含0個、1個或2個選自N、O和S的雜原子，并且被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代。
或者，R5和R6一起形成5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，并且被獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的0個、1個或2個取代基取代。
R7是0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基。
本發(fā)明包括含有本發(fā)明化合物或其鹽的藥物組合物，其含有至少一種可藥用載體。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物和至少一種其它活性劑的藥物組合物。本發(fā)明包括處于容器中的含有本發(fā)明化合物的帶包裝的藥物組合物，其還包含使用所述組合物來治療感染丙型肝炎病毒或疑似感染丙型肝炎病毒的患者的說明書。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療或預防丙型肝炎感染的方法，其包括向需要這種治療或預防的患者提供有效量的本發(fā)明化合物或鹽。
本發(fā)明還包括一種在體內(nèi)抑制HCV復制的方法，其包括向感染HCV的患者施用足以在體外抑制HCV復制子復制的濃度的本發(fā)明化合物或鹽。
參照下面的詳細論述、實例和權(quán)利要求將更清楚地理解本發(fā)明的這些和其它方面。
發(fā)明詳述 術(shù)語 在詳細闡述本發(fā)明之前，提供本文中將要用到的某些術(shù)語的定義可能是有幫助的。利用標準命名法來描述本發(fā)明的化合物。除非另外指明，本文中所用的所有技術(shù)和科學術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的相同。
式I和II包括所有其子式。例如，式I包括式III至V的化合物和其可藥用鹽、前藥以及其它衍生物、水合物和多晶型物。
不使用數(shù)量詞不表示對量的限制，而是表示存在至少一個所指的項目。詞語“或”意為“和/或”。詞語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解釋為開放式用語(即意為“包括但不限于”)。除非文中另有指明，數(shù)值范圍的記載僅僅旨在作為單獨指明落入該范圍內(nèi)的每個單值的簡略表示方法，并且每個單值也包括在本說明書中，就如同在本文中分別單獨記載每個單值一樣。所有范圍的端點均包含在所述范圍中并且可獨立組合。除非文中另有指明或者與上下文明顯矛盾，本文中所述的全部方法都可以以合適的順序?qū)嵤?。除非另外聲明，任何和所有實例或者示例性語言(例如“比如”)的使用僅旨在更好地舉例說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍加以限制。說明書中的語言都不應解釋為表明任何未要求保護的要素是實施如本文所用的本發(fā)明所必需的。除非另有定義，本文所用的科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。
“活性劑”意指當單獨或與另外的化合物、要素或混合物相組合施用給患者時，直接或間接地賦予所述患者生理效應的化合物(包括本發(fā)明化合物)、要素或混合物。所述間接生理效應可以通過代謝物或其它間接機制而產(chǎn)生。當所述活性劑是化合物時，則也包括所述游離化合物的鹽、溶劑化物(包括水合物)，所述化合物的晶體形式、非晶體形式以及任何多晶型。化合物可含有一個或多個不對稱要素，如立體中心、立體軸等(例如不對稱碳原子)，使得所述化合物能夠以不同的立體異構(gòu)形式存在。例如這些化合物可以是外消旋體或光學活性形式。對于具有兩個或更多個不對稱要素的化合物來說，這些化合物還可以是非對映異構(gòu)體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物來說，涵蓋了所有純形式的光學異構(gòu)體及其混合物。另外，具有碳-碳雙鍵的化合物可以是所述化合物的所有異構(gòu)體形式的Z-式和E-式。在這些情況下，可以通過不對稱合成、從光學純的前體進行合成或者通過外消旋體的拆分而得到單個對映體即光學活性形式。外消旋體的拆分還可例如通過常規(guī)方法實現(xiàn)，例如在拆分試劑存在下結(jié)晶，或使用例如手性HPLC柱的色譜法。不論采用何種方法獲得，所有形式都涵蓋于本文。
可以單獨或聯(lián)合使用所有形式(例如溶劑化物、光學異構(gòu)體、對映體、多晶型、游離化合物和鹽)的活性劑。
在某些情形下，本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱要素，如立體中心(包括手性中心)、立體軸等，例如不對稱碳原子，使得所述化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在。例如，這些化合物可以是外消旋體或旋光形式。對于具有兩個或更多個不對稱要素的化合物來說，這些化合物還可以是非對映異構(gòu)體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物來說，應當理解涵蓋了所有光學異構(gòu)體及其混合物。另外，具有碳-碳雙鍵的化合物可以是本發(fā)明所包含化合物的所有異構(gòu)體形式的Z-式和E-式。式I和II包括式I和II化合物的所有手性形式、立體異構(gòu)體、非對映體和對映體。
術(shù)語“手性”指具有不與其鏡像對應物重疊的性質(zhì)的分子。
“立體異構(gòu)體”是具有相同化學構(gòu)成但原子或基團在空間上排列不同的化合物。
“非對映體”是具有兩個或更多個手性中心并且其分子彼此不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應活性?？稍诟叻直娣治龇椒?例如電泳、在拆分試劑存在下結(jié)晶、或利用例如手性HPLC柱的色譜)下分離非對映體混合物。
“對映體”指化合物的兩種立體異構(gòu)體，其彼此為不重疊的鏡像。對映體的50∶50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或處理中不存在立體選擇性或立體特異性的情形下存在。
本文中所用的立體化學定義和慣例通常符合S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D和L或者R和S用于表示分子在其手性中心上的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于指明化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或l意指化合物是左旋的。以(+)或d為前綴的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋體”是兩種對映體的等摩爾(或50∶50)混合物，其沒有光學活性。外消旋混合物可在化學反應或處理中不存在立體選擇性或立體特異性的情形下存在。
當化合物存在多種互變異構(gòu)形式時，本發(fā)明不限于特定的互變體中的任何一種，而是包括所有的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明包括具有存在于化合物中所有可能的同位素原子的本發(fā)明化合物。同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如但不限于氫同位素包括氚和氘，碳同位素包括11C、13C和14C。
本文利用含有變量例如A、R3、R4、R5、R6和R7的通式來描述某些化合物。除非另外指明，本發(fā)明中的各變量均是獨立于其它變量而定義的。因此，如果一個基團被例如0-2個R*取代，則所述基團可被多達2個R*取代并且R*在每次出現(xiàn)時獨立地選自R*的定義。而且，取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物即可。
本文所用的術(shù)語“取代”意指所指定的原子或基團上的任意一個或多個氫被選自所示基團中的基團取代，前提是不超過所指定原子的正常價。當取代基是氧代基(即＝O)時，則所述原子上的2個氫被替代。當芳香族部分被氧代基取代時，所述芳香環(huán)被相應的部分不飽和環(huán)替代。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體即可。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意指暗示化合物足夠穩(wěn)定以致于能在反應混合物分離中保留下來，并隨后被配制成有效的治療劑。
不在兩個字母或符號之間的短線(“-”)用于表示取代基的連接點。例如，-(CH2)C3-C7環(huán)烷基通過亞甲基(CH2)的碳相連接。
“烷基”包括支鏈和直鏈的飽和脂肪烴基，其具有指定數(shù)目的碳原子，一般為1至約12個碳原子。本文所用的術(shù)語C1-C6烷基指具有1至約6個碳原子的烷基。當本文中C0-Cn烷基與另一個基團相連使用時(例如(苯基)C0-C4烷基)，所指基團(在此例中為苯基)通過共價單鍵(C0)與之直接相連，或者通過具有指定碳原子數(shù)(在此例中是1至約4個碳原子)的烷基鏈與之相連。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“烷酰基”表示通過酮基(-(C＝O)-)橋連接的如上所定義的烷基。烷?；哂兄付〝?shù)目的碳原子，其中酮基中的碳包括在計數(shù)的碳原子內(nèi)。例如，C2烷?；蔷哂惺紺H3(C＝O)-的乙?；?br> “烯基”意指含有一個或多個不飽和碳-碳鍵的直鏈和支鏈烴鏈，所述不飽和碳-碳鍵可位于所述鏈的任意穩(wěn)定的點上。本文所述的烯基通常具有2至約12個碳原子。優(yōu)選的烯基是低碳數(shù)的烯基，即具有2至約8個碳原子的烯基，例如C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
“烷氧基”意指通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的上文所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
術(shù)語“單-烷基氨基和/或二-烷基氨基”指仲烷基氨基或者叔烷基氨基，其中所述烷基是具有指定碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。所述烷基氨基的連接點在氮上。獨立地選擇所述烷基。單-和二-烷基氨基的實例包括乙氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。術(shù)語“單-烷基氨基和/或二-烷基氨基烷基”指通過具有指定碳原子數(shù)的烷基連接基團連接的單-烷基氨基和/或二-烷基氨基，例如二甲基氨基乙基。叔氨基取代基可通過N-R-N-R’形式的術(shù)語進行定義，表示R和R’基團都連接到同一個氮原子上。
“烷基酯”表示通過酯連接鍵而連接的上文定義的烷基。所述酯連接鍵可在任意位置上，例如式-O(C＝O)烷基基團或式-(C＝O)O烷基基團。
“烷基磷酸酯”表示被獨立選擇的烷基單取代或二取代的磷酸酯連接基團。單烷基磷酸酯取代基具有式烷基-HPO4-，二烷基磷酸酯具有式烷基1烷基2-PO4-并且結(jié)構(gòu)是

所述烷基如上文所定義。
“芳基”意指在芳香環(huán)中僅含有碳原子的芳香性基團。典型的芳基含有1至3個分開的、稠合的或懸掛的(pendant)環(huán)，并具有6至約18個環(huán)原子，而沒有雜原子作為環(huán)成員。所指芳基可被碳或非碳的原子或基團進一步取代。這些取代可包括稠合到5-7元飽和環(huán)狀基團上，所述環(huán)狀基團任選地含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，以形成例如3，4-亞甲基二氧基-苯基。芳基包括例如苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)以及聯(lián)苯基。
“單烷基甲酰胺和/或二烷基甲酰胺”(mono-alkylcarboxamide和/或di-alkylcarboxamide)指式(烷基1)-NH-(C＝O)-和(烷基1)(烷基2)-N-(C＝O)-的基團，其中所述烷基1和烷基2基團是獨立選擇的具有指定碳原子數(shù)的如上文所定義的烷基。單烷基甲酰胺(mono-alkylcarboxamide)和/或二烷基甲酰胺(di-alkylcarboxamide)還指式-NH-(C＝O)-(烷基1)和-N(烷基2)(C＝O)(烷基1)的基團，甲酰胺基團中的連接點是氮原子，其中所述烷基1和烷基2基團是獨立選擇的具有指定碳原子數(shù)的如上文所定義的烷基。
“烷基磺?；币庵竿榛?(SO2)-，其中所述烷基是具有指定碳原子數(shù)的如上文所定義的烷基。示例性的烷基磺?；羌谆酋；?br> 本文所用的“烴基”包括具有指定碳原子數(shù)的飽和或不飽和的支鏈和直鏈烴基。烴基的實例包括C1-C6烷基，例如甲基或5-丁基；C2-C6炔基，例如己炔基；以及C2-C6烯基，例如1-丙烯基。
“烴基氧基”指通過氧橋連接的如上文所定義的烴基。
“環(huán)烷基”指具有指定碳原子數(shù)的飽和烴環(huán)基團，通常具有3至約8個環(huán)碳原子，或具有3至約7個碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基以及橋聯(lián)(bridged)或籠狀(caged)的飽和環(huán)狀基團，例如降冰片烷(norborane)或金剛烷。
“單環(huán)碳環(huán)氧基或雙環(huán)碳環(huán)氧基”是其單環(huán)碳環(huán)基團或雙環(huán)碳環(huán)基團通過氧連接基團連接的含有單環(huán)碳環(huán)基團或具有兩個稠合碳環(huán)之雙環(huán)碳環(huán)基團的基團。單環(huán)碳環(huán)基團或雙環(huán)碳環(huán)基團的環(huán)可以是飽和的(環(huán)烷基)、部分飽和的或芳香性的。通常，碳環(huán)包含3至8個環(huán)成員，或在一些實施方案中具有5至7個環(huán)成員。
“單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基”指含有至少一個芳環(huán)的穩(wěn)定的5至7元單環(huán)雜環(huán)或7至10元雙環(huán)雜環(huán)，所述芳環(huán)含有1至4個，或優(yōu)選1至3個選自N、O和S的雜原子并且其余環(huán)原子為碳原子。當雜芳基中的S和O原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選的是雜芳基中S和O原子的總數(shù)不超過2。特別優(yōu)選的是雜芳基中S和O原子的總數(shù)不超過1。雜芳基中的氮原子可任選地被季銨化。所指雜芳基可進一步被碳或非碳的原子或基團取代。這樣的取代可包括稠合到5至7元飽和環(huán)狀基團上，所述環(huán)狀基團任選地含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，以形成例如[1，3]二氧雜戊環(huán)并[4，5-c]吡啶基。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、噠嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、異吲哚基以及5，6，7，8-四氫異喹啉。
“雜芳氧基”是通過氧橋連接的如上文所定義的雜芳基。
“雜環(huán)烷基”意指含有1至約3個選自N、O和S的雜原子并且其余環(huán)原子為碳的飽和環(huán)狀基團。雜環(huán)烷基具有3至約8個環(huán)原子，更典型地具有5至7個環(huán)原子。雜環(huán)烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。雜環(huán)烷基中的氮可任選地被季銨化。
“鹵代烷基”指被1個或多個鹵素原子(通常直至最大可允許數(shù)的鹵素原子)所取代的具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈烷基。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基以及五氟乙基。
“鹵代烷氧基”指通過氧橋(醇基的氧)連接的如上所定義的鹵代烷基。
本文中使用的“鹵”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用的“磺?；北硎?SO2-連接基團。
“藥物組合物”是含有至少一種活性劑(例如本發(fā)明的化合物或鹽)和至少一種其它物質(zhì)(例如載體、賦形劑或稀釋劑)的組合物。藥物組合物符合美國FDA的人用藥物或非人用藥物的GMP(良好生產(chǎn)規(guī)范)標準。
“可藥用鹽”包括其中通過制備母體化合物的無機或有機的無毒的酸加成鹽或堿加成鹽而對所述母體化合物進行改性的所公開化合物的衍生物。本發(fā)明化合物的鹽可通過常規(guī)的化學方法由含有堿性部分或酸性部分的母體化合物來合成。通常，這些鹽可通過使游離酸形式的這些化合物與化學計量的合適的堿(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或通過使游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的酸反應來制備。這些反應通常在水或有機溶劑或二者混合物中進行。通常，當適用時，非水性介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的鹽還包括所述化合物的溶劑化物和所述化合物的鹽的溶劑化物。
可藥用鹽的實例包括但不限于堿性殘基(比如胺)的無機或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿加成鹽或有機加成鹽等?？伤幱名}包括例如由無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常用的無毒鹽和季銨鹽。例如，常用無毒的酸鹽包括來源于無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；由例如以下的有機酸制備的鹽乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸以及HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等。其它合適的鹽的清單可見于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，p.1418(1985)。
用于本發(fā)明藥物組合物的術(shù)語“載體”指用于施用活性化合物的稀釋劑、賦形劑或載體。
“可藥用賦形劑”意指可用于制備藥物組合物的公認安全、無毒并且不是生物學上和其它方面不期望的賦形劑，并且包括獸醫(yī)用途以及人用藥物用途可接受的賦形劑。本申請中所用的“可藥用賦形劑”包括一種以及一種以上的這樣的賦形劑。
“患者”是需要醫(yī)學治療的人或非人動物。醫(yī)學治療可包括對現(xiàn)有狀況(如疾病或病癥)的治療、預防性或預先的治療或者診斷性處理。在一些實施方案中，所述患者是人患者。
“前藥”意指當施用于哺乳動物對象時(例如在所述前藥的代謝過程中)變成本發(fā)明化合物的任意化合物。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中官能團(例如醇基或胺基)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。
“提供”指給予、施用、銷售、分發(fā)、轉(zhuǎn)移(用于盈利或非盈利目的)、制造、混合或分配。
“提供本發(fā)明的化合物以及至少一種其它活性劑”指本發(fā)明化合物和其它活性劑在單個劑型中同時提供、在分開的劑型中相伴提供、或者在分開的劑型中提供而在一定時間范圍內(nèi)(在所述時間范圍內(nèi)本發(fā)明化合物和所述至少一種其它活性劑都在患者血流之中)分開一段時間施用。本發(fā)明化合物和所述其它活性劑不一定要由同一醫(yī)療人員開處方給患者。所述其它活性劑不一定需要開處方?？赏ㄟ^任何適宜途徑(例如口服片劑、口服膠囊、口服液體、吸入劑、注射劑、栓劑或局部接觸)施用本發(fā)明化合物或所述至少一種其它活性劑。
本文使用的“治療”包括提供本發(fā)明化合物和至少一種其它活性劑，使得足以(a)預防疾病或疾病癥狀在易于患有該疾病但尚未診斷為患有該病的患者中發(fā)生(例如包括可能與原發(fā)疾病相關(guān)或由其導致的疾病，如在慢性HCV感染中可導致的肝纖維化)；(b)抑制所述疾病，即阻止其發(fā)展；以及(c)緩解所述疾病，即致使所述疾病消退?！爸委煛边€指向患有丙型肝炎感染或?qū)ζ涿舾械幕颊咛峁┲委熡行Я康谋景l(fā)明化合物和至少一種其它活性劑。
本發(fā)明藥物組合的“治療有效量”指當施用給患者時可有效提供治療益處(例如緩解癥狀)的量，例如有效減少丙型肝炎感染癥狀的量。例如，感染丙型肝炎病毒的患者可表現(xiàn)出某些肝臟酶(包括AST和ALT)水平的升高。正常的AST水平是每升血清(血液的液體部分)5至40單位，正常的ALT水平是每升血清7至56單位。因此治療有效量是足以使升高的AST和ALT水平顯著降低的量，或者足以使AST和ALT水平返回到正常范圍的量。治療有效量還是足以預防患者血液、血清或組織中病毒或病毒抗體的可檢測水平顯著增加的量或者足以使之顯著降低的量。確定治療功效的一種方法包括通過用于測定病毒RNA水平的常規(guī)方法(例如Roche TaqMan試驗)來測量HCV RNA水平。在某些優(yōu)選實施方案中，治療將HCV RNA水平降低到定量限(30IU/ml，通過Roche TaqMan(R)試驗測得)之下，或者更優(yōu)選降低到檢測限(10IU/ml，Roche TaqMan)之下。
病毒或病毒抗體可檢測水平的顯著升高或降低是在統(tǒng)計學顯著性的標準參數(shù)檢驗(例如Student’s T檢驗，其中p＜0.05)中統(tǒng)計學上顯著的任何可檢測變化。
抗病毒化合物 本發(fā)明包括上文所述的式I和式II化合物。此外，作為替代實施方案，本發(fā)明包括式I和式II化合物和鹽
(式I)(式II) 其中變量A和R3-R7具有下文所述的任意值。
本發(fā)明包括發(fā)明內(nèi)容部分所述的式I和式II化合物，其中所述化合物不是 N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； 4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺； N-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-((哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-(2，3-二氫-IH-茚-2-基氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-(環(huán)己基甲氧基)-3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； 5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(戊氧基)芐腈； N-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-戊基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-(芐氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-苯氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-(苯乙氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-(己氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-丁氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-己基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-辛基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-丁基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-芐基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； 2-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙腈； N1-異丙基-N1-苯基-N4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1，4-二胺； 4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯甲酸丁酯； 2-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酸乙酯； N-(4-丙基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(4-苯氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺； N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(哌嗪-2-基)噻唑-2-胺；或者 N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
本發(fā)明還包括如發(fā)明內(nèi)容部分所述的式I或式II化合物，其中滿足下述條件(i)至(ix)中的一個或多個。
(i)R3是氟； (ii)R3是氨基、C1-C2烷基或(單-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基或(二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基； (iii)R5是C6-C20烴基、C6-C20烴基氧基、C2-C20烷酰基或C6-C20單烷基氨基或C6-C20二烷基氨基，其中所述烴基、烴基氧基、烷?；騿瓮榛被蚨榛被溈杀灰粋€或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，以及 R6是鹵素、羥基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基； (iv)R6是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，以及 R5是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基； (v)R5和R6中的一個是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷?；?，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；満幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，以及 R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基； (vi)R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團或C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C4-C10烷?；?，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈珊幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，其中式-O(CH2)2O-的基團或C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；以及 R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基； (vii)R5和R6中的一個是苯氧基、芐氧基或茚滿基氧基；其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代； (viii)R5和R6中的一個是(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷氧基，并且R5和R6中的另一個是氫、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 (ix)R5和R6一起形成含有1個或2個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。變量A、R和R1 本發(fā)明包括其中式I和式II中變量A、R和R1具有下述定義的化合物的實施方案。
(1)R1是氫。
(2)A是下式的基團
其中Q是O、S、N、CH2或不存在，X是N或CH；Y是N或CH； 并且X和Y中不超過一個是N，其中R是氫，并且R和R2可具有本文所述的這些變量的任意定義。
(3)A是
其中R表示0個或1個或更多個獨立地選自以下的取代基 (a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；以及 (b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基磷酸酯和二-C1-C4烷基磷酸酯、以及C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基所取代。
(4)A是被0個或1個取代基R取代的3-吡啶基，其中R具有本文所述的任意定義。
(5)R是0個、1個或2個獨立地選自羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基以及單-C1-C4烷基磷酸酯和二-C1-C4烷基磷酸酯的取代基。
(6)R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯。
(7)A是3-吡啶基，R不存在或者是羥基、氟、氯、氰基、-CONH2、甲基、甲氧基或磷酸二甲酯。
(8)A是
其各自任選地被取代。
(9)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中A是
其中R2是0個、1個或更多個獨立地選自羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；约癈1-C4烷基酯的取代基。
變量R3 本發(fā)明包括其中式I和式II中變量R3具有下述定義的化合物的實施方案。
(1)R3是鹵素、氨基、羥基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基。
(2)R3是氨基、C1-C2烷基或(單-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基或(二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基。
(3)R3是鹵素。
(4)R3是氟。
(5)R3是氫。
變量R4 本發(fā)明包括其中式I和式II中變量R4具有下述定義的化合物的實施方案。
(1)R4是氫、氨基、C1-C2烷基或C2-C4烯基氨基。
(2)R4是氫。
變量R5、R6和R7 本發(fā)明包括其中式I和式II中變量R5、R6和R7具有下述定義的化合物的實施方案。
本發(fā)明包括其中式I和式II中變量R4具有下述定義的化合物的實施方案。
(1)R5是C6-C10烷基、C6-C10烯基、C6-C10烷氧基、C6-C10烯氧基或C6-C10烷?；?，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，以及 R6是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、-CF2CH3、三氟甲基或三氟甲氧基。
(2)R6是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烯氧基或C4-C10烷?；?，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及 R5是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、-CF2CH3、三氟甲基或三氟甲氧基。
(3)R5是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、三氟甲基或三氟甲氧基。
(4)R5是鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、甲基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或-CF2CH3。
(5)R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；?，其中所述烴基、烴基氧基或烷酰基鏈可含有一個或多個氧原子并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；并且R5和R6中的另一個是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?。
(6)R5和R6中的一個是(環(huán)己基)C1-C2烷基或(環(huán)己基)C1-C2烷氧基，并且R5和R6中的另一個是氫、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、C1-甲基磺?；?、三氟甲基或三氟甲氧基。
(7)R5和R6一起形成含有1個或2個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C1-C4烷基的取代基所取代。
(8)R5和R6是L和M，其中 L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 M是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基或C2-C10烷?；?，其各自可包含一個或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代。
(9)R5和R6是L和M，其中R5和R6中的一個L，另一個是M，其中 L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 M是C8-C20烷基、C8-C20烯基、C8-C20烷氧基或C4-C20烷?；涓髯钥砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代。
(10)R5和R6是L和M，其中 L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 M是C1-C10烴基、C1-C10烴基氧基、C2-C8烷酰基、單-C1-C8烷基氨基或二-C1-C8烷基氨基，其中各烴基、烴基氧基、烷?；蛲榛被溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且各烴基、烴基氧基、烷?；蛲榛被湵灰粋€芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5元至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代，或者，M是苯氧基、茚滿基氧基、噻吩基氧基或吡啶基氧基，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代，其中R5和R6中的一個L，另一個是M。
(11)R5和R6中的一個L，另一個是M，其中 L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 M是C1-C10烴基或C1-C10烴基氧基，其中各烴基或烴基氧基鏈可包含一個或多個氧原子，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且各烴基或烴基氧基鏈被一個苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；或者，M是苯氧基或茚滿基氧基、噻吩基氧基，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、乙?；?、單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代。
(12)R5和R6中的一個L，另一個是M，其中L是氫、氰基、-COOH、-CONH2、甲基、三氟甲基、二氟甲基、乙?；駽H3O(C＝O)-，M具有實施方案(9)至(11)中所述的R5和R6變量中的另一個的任意定義。
(13)R5和R6一起形成5元或6元環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，含有0個、1個或2個選自N、O和S的雜原子，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基、氧代基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
(14)R5和R6一起形成5元雜芳環(huán)，其含有1個或2個選自N和O的雜原子，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
(15)R5和R6一起形成5元雜環(huán)烷基環(huán)，其含有1個或2個選自N和O的雜原子，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
(16)R7是氫、鹵素或甲基。
(17)R7是氫。
(18)R5是C6-C20烴基、C6-C20烴基氧基、C2-C20烷酰基或C6-C20單烷基氨基或C6-C20二烷基氨基，其中所述烴基、烴基氧基、烷酰基或單烷基氨基或二烷基氨基鏈可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，以及 R6是鹵素、羥基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(19)R5是C6-C10烷基、C6-C10烯基、C6-C10烷氧基、C6-C10烯氧基或C6-C10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及 R6是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?。
(20)R6是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基、C2-C20烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷酰基鏈可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，以及 R5是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(21)R6是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烯氧基或C4-C10烷?；?，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，并且R5是鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、三氟甲基或三氟甲氧基。
(22)R6是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烯氧基或C4-C10烷?；?，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及 R5是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、三氟甲基或三氟甲氧基。
(23)R5和R6中的一個是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；満幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(24)R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團、C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基、C4-C10烷?；?，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈珊幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；并且R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(25)R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷酰基鏈可含有一個或多個氧原子并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；并且R5和R6中的另一個是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(26)R5和R6中的一個是苯氧基、芐氧基或茚滿基氧基；其各自被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；并且R5和R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(27)R5和R6中的一個是(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷氧基，并且R5和R6中的另一個是氫、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(28)R5和R6中的一個是(環(huán)己基)C1-C2烷基或(環(huán)己基)C1-C2烷氧基，并且R5和R6中的另一個是氫、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、C1-甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?。
(29)R5和R6一起形成含有1個或2個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
(29)R5和R6一起形成含有1個或2個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C1-C4烷基的取代基所取代。
本發(fā)明包括上文給出的變量A和R1至R7的定義的所有組合，只要得到穩(wěn)定的本發(fā)明化合物或鹽即可。例如，本發(fā)明包括式I的化合物和鹽，其中變量A的定義為(7)，變量R3的定義為(3)，變量R4的定義為(2)，變量R5和R6的定義為(8)，變量R7的定義為(17)。因此，本發(fā)明包括式III的化合物和鹽

式III 其中 R不存在或者是羥基、氟、氯、氰基、-CONH2、甲基、甲氧基或磷酸二甲酯。
R3是鹵素。
R5和R6是L和M，其中 L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及 M是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基或C2-C10烷?；涓髯钥砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代。
本發(fā)明還包括式IV的化合物和鹽

式IV 其中X、Y、R和R3至R7具有這些變量的上文所述的任意定義。
本發(fā)明包括式IV的化合物和鹽，其中 X和Y是CH； R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯； R3是氫、鹵素、氨基、羥基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基； R4是氫； R5和R6一起形成含有1個或2個選自N和O的雜原子的5元雜芳環(huán)，所述環(huán)被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代；以及 R7是氫、鹵素或甲基。
本發(fā)明包括式IV的化合物和鹽，其中R3是鹵素。
本發(fā)明還包括式IV的化合物和鹽，其中 X和Y獨立地是CH或N； R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯； R3是氫、鹵素、氨基、羥基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基(在一些實施方案中，R3是鹵素)； R4是氫； R5和R6是L和M，其中L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；M是C1-C10烴基或C1-C10烴基氧基，其中各烴基或烴基氧基鏈可包含一個或多個氧原子，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且其各自烴基氧基被一個苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；或者， M是苯氧基或茚滿基氧基、噻吩基氧基，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、乙?；?C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；其中R5和R6中的一個是L，另一個是M；以及 R7是氫、鹵素或甲基。
本發(fā)明還包括式IV的化合物和鹽，其中X和Y是CH；R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯；R3是氫或鹵素；R4是氫；R7是氫、鹵素或甲基；R5和R6滿足下述一個或多個條件。
(i)R5是C6-C10烷基、C6-C10烯基、C6-C10烷氧基、C6-C10烯氧基或C6-C10烷?；?，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，R6是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(ii)R6是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烯氧基或C4-C10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基鏈可包含一個或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，R5是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?br> (iii)R5和R6中的一個是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷?；渲兴鰺N基、烴基氧基或烷?；満幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(iv)R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈珊幸粋€或多個氧原子并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷酰基被一個苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基各自被0個或1個或多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；并且R5和R6中的另一個是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、三氟甲基或三氟甲氧基。
(v)R5和R6中的一個是苯氧基、芐氧基或茚滿基氧基；其各自被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；并且R5和R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(vi)R5和R6中的一個是(環(huán)己基)C1-C2烷基或(環(huán)己基)C1-C2烷氧基，并且R5和R6中的另一個是氫、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、C1-甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
(vii)R5和R6一起形成含有1個或2個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
本發(fā)明還包括式V的化合物和鹽

式V 在式V中 R3是氫或氟； R5是C1-C10烷氧基，其中烷氧基鏈可含有一個或多個氧原子并且被一個苯基或C3-C7環(huán)烷基取代，所述苯基或C3-C7環(huán)烷基各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代； R6是鹵素、甲基、甲氧基、乙?；?、三氟甲基或三氟甲氧基；以及 R7是氫、鹵素或甲基。
在某些實施方案中，R5是C5-C10烷氧基，其烷氧基鏈可包含一個或多個氧原子并且被一個苯基或C3-C7環(huán)烷基取代，所述苯基或C3-C7環(huán)烷基各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代。
本發(fā)明還包括式VI的化合物和鹽

(式VI) 在式VI中 R3是鹵素； R5和R6是L和M，其中L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；M是C6-C10烷基或C6-C10烷烴基氧基，其中各C6-C10烷基或C6-C10烷烴基氧基鏈可包含一個或多個氧原子，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且其各自烴基氧基可被一個選自苯基、吡啶基、噻吩基、C3-C7環(huán)烷基和5至7元雜環(huán)烷基的環(huán)狀基團取代，所述環(huán)狀基團各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；其中R5和R6中的一個是L，另一個是M；以及 R7是氫、鹵素或甲基。
本發(fā)明包括式VII的化合物和鹽
其中 R5是C4-C10烷基或C4-C10烷氧基，其各自被0個、1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；以及 R6是鹵素、氰基、-CONH2、-COOH、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、-CF2CH3或三氟甲氧基；以及 R7是氫、鹵素或甲基。
藥物制劑 本發(fā)明的化合物可以純化合物施用，但是優(yōu)選以藥物組合物施用。因此，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明化合物或可藥用鹽以及至少一種可藥用載體的藥物制劑。
本發(fā)明的化合物可以含有常用可藥用載體的劑量單位制劑形式通過口服、局部、胃腸外、吸入或噴霧、舌下、經(jīng)皮、通過口含、經(jīng)直腸、作為眼用溶液或其它方式施用。所述藥物組合物可配制成任意藥學上可用的形式，例如氣霧劑、軟膏、凝膠劑、丸劑、膠囊、片劑、糖漿、經(jīng)皮貼劑或眼用溶液。一些劑型(例如片劑和膠囊)可被分為含有合適量(例如達到所期望目的的有效量)活性成分的合適大小的單位劑量。
載體包括賦形劑和稀釋劑，并且必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使得它們適于施用給所治療的患者。載體可以是惰性的或其本身可具有藥學益處。與所述化合物聯(lián)合使用的載體的量足以提供用于施用每單位劑量化合物的物質(zhì)的實際量。
載體的類別包括但不限于粘合劑、緩沖劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調(diào)味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、壓片劑和潤濕劑。一些載體可列舉在一個以上的類別中，例如植物油在一些制劑中可用作潤滑劑，在另外一些制劑中則可用作稀釋劑。示例性的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素、黃蓍膠粉、麥芽、明膠、滑石和植物油?；旧喜桓蓴_本發(fā)明化合物活性的任選的活性劑可包含在藥物組合物中。
粘合劑是使粉末粘合或“粘貼”在一起并使它們粘附形成顆粒從而在制劑中起到“粘附劑”作用的物質(zhì)。粘合劑為可用于稀釋劑或填充劑的物質(zhì)增加粘附強度。粘合劑的實例包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然膠和合成膠，例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇以及蠟。組合物中粘合劑的量可為例如組合物重量的約2％至約20％，或約3％至約10％，甚至更優(yōu)選約3％至約6％。
稀釋劑包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；來自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；以及纖維素，例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑的量可以是例如全部組合物重量的約10％至約90％，約25％至約75％，約30％至約60％或約12％至約60％。
崩解劑是添加到藥物組合物中以幫助其破裂(崩解)并釋放出活性劑的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉，其包括“可溶于冷水的”的改性淀粉，例如羧甲基淀粉鈉；天然和合成膠，例如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜耳膠和黃蓍膠和瓊脂；纖維素衍生物，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；藻酸(鹽)，例如藻酸和藻酸鈉；粘土，例如膨潤土；以及泡騰混合物。組合物中崩解劑的量可例如為組合物重量的約2％至約15％或約4％至約10％。
潤滑劑是添加到組合物中以通過減小摩擦力或減小磨損來使壓片后的片劑、顆粒等脫離模具或沖模的物質(zhì)?？捎糜谒幬飫┬椭械臐櫥瑒┑膶嵗ㄅ鹚?、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。潤滑劑通常在壓片之前的最后一步添加，因為它們必須存在于顆粒的表面、以及顆粒與壓片機部件之間。組合物中潤滑劑的量可為例如組合物重量的約0.1％至約5％、約0.5％至約2％、或約0.3％至約1.5％。根據(jù)化合物的具體應用和效力，單位劑量中的本發(fā)明化合物或鹽的量通常可在約1.0mg至約1000mg、約1.0mg至約900mg、約1.0mg至約500mg或約1mg至約250mg之間變化或調(diào)整。所使用的實際劑量可根據(jù)患者的年齡、性別、體重和所治療病癥的嚴重程度而變化。
配制成供口服施用的藥物組合物常是優(yōu)選的。這些組合物包含0.1％-99％的本發(fā)明化合物并且通常包含至少約5％(重量％)的本發(fā)明組合物。一些實施方案包含約25％至約50％或5％至75％的本發(fā)明化合物。
液體制劑 可將本發(fā)明化合物摻入到口服液體制劑中，例如水性混懸劑或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑、酊劑、糖漿劑或酏劑。此外，含有這些化合物的制劑可以作為干燥產(chǎn)品(例如作為顆?；蚍勰?而存在，使用前與水或其它合適的載體一起構(gòu)建。糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的典型載體成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。液體制劑可包含常用的添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用油脂)、乳化劑(例如卵磷脂、單油酸失水山梨醇酯或阿拉伯膠)，非水性載體，其可包括食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、硅氧烷酯、丙二醇和乙醇)以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和山梨酸)。口服制劑可包含緩和劑、調(diào)味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑和著色劑。
混懸劑 水性混懸劑包含活性物質(zhì)與適用于制備水性混懸劑的賦形劑的混合物。這些賦形劑是助懸劑，例如AVICEL RC-591、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，例如卵磷脂和聚山梨酯80。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸正丙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲酸鈉。
油性混懸劑可通過將活性成分混懸在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞秳?例如上文所述的那些)和調(diào)味劑來提供適口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)來防腐。
乳劑 本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑可以是天然膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)以及來自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯(例如單油酸失水山梨醇酯)和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。
片劑和膠囊 片劑通常包含常規(guī)的藥學上相容的輔助劑作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑例如淀粉、藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流動性?？商砑又珓?例如FD&C染料)以改善外觀。甜味劑和調(diào)味劑(例如阿斯帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷油和果味調(diào)味劑)是咀嚼片的有用輔助劑。膠囊(包括定時釋放制劑(time release formulation)和緩釋制劑)通常包含上文所述的一種或多種固體稀釋劑。載體成分的選擇常取決于次要考慮因素，例如口味、成本和存放穩(wěn)定性。
這些組合物還可通過常規(guī)方法來包衣(通常用pH依賴型包衣或時間依賴型包衣)，使得目標化合物在胃腸道中、在所期望的局部應用部位附近或在不同時間釋放以延長所期望的作用。這樣的劑型通常包含但不限于鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和蟲膠中的一種或多種。
供口服使用的制劑還可以是硬殼或軟殼膠囊。膠囊是以含有活性劑的專門容器或封殼施用的劑型。所述活性劑可以是固體、液體、凝膠或粉末形式，或是任意其它可藥用形式。膠囊殼可由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉或其它物質(zhì)制成。硬殼膠囊通常由相對高凝膠強度的骨和豬皮明膠的混合物制成。軟殼膠囊殼通常由動物明膠或植物明膠制成。膠囊本身可含有少量的染料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
膠囊中的活性劑可與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者在軟明膠膠囊情形下，活性成分可與水或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
注射制劑和胃腸外制劑 藥物組合物可以是無菌注射水性或油性混懸劑的形式。該混懸劑可根據(jù)已知技術(shù)利用上述那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液(例如在1，3-丁二醇中的溶液)?？墒褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、格林氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或助懸介質(zhì)。為此目的，可使用任意溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射劑的制備。
本發(fā)明的化合物可以在無菌介質(zhì)中通過胃腸外施用。胃腸外施用包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)注射或輸注技術(shù)。根據(jù)所用的載體和濃度，可將藥物混懸或溶解在載體中。有利地，可將輔助劑(例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑)溶解在載體中。在供胃腸外施用的組合物中，載體通常為全部組合物重量的至少約90％。
治療方法 本發(fā)明包括通過向具有病毒感染風險或已有病毒感染的患者提供治療有效量的本發(fā)明化合物來預防和治療丙型肝炎感染的方法。在某些實施方案中，所述病毒是丙型肝炎病毒。
本發(fā)明公開的藥物組合可用于在患者中預防和治療病毒感染，包括丙型肝炎感染。本發(fā)明藥物組合的有效量可以是足以實現(xiàn)以下的量(a)預防丙型肝炎或丙型肝炎癥狀在易于患有丙型肝炎但尚未診斷為患有該病的患者中發(fā)生或者預防可能與原發(fā)性丙型肝炎感染相關(guān)或由其導致的疾病(如可在慢性HCV感染的情況下導致的肝纖維化)；(b)抑制丙型肝炎的發(fā)展；以及(c)使得丙型肝炎感染消退。有效抑制丙型肝炎發(fā)展或造成丙型肝炎消退的量包括使感染有丙型肝炎病毒患者之丙型肝炎癥狀的惡化有效停止或所經(jīng)受癥狀減少的量?；蛘撸透窝装l(fā)展的停止或消退可以通過此疾病的數(shù)種標志中的任何標志來指征。例如，患者血液中丙型肝炎病毒載量的不增加或減少或者循環(huán)HCV抗體數(shù)量的不增加或減少是丙型肝炎感染發(fā)展停止或消退的標志。其它丙型肝炎疾病標志包括轉(zhuǎn)氨酶水平，特別是肝臟酶AST和ALT的水平。正常的AST水平是每升血清(血液的液體部分)5至40單位，正常的ALT水平是每升血清7至56單位。這些水平通常在感染HCV的患者中升高。AST和ALT水平返回到正常范圍通常標志著疾病的消退。
可被有效量的本發(fā)明藥物組合影響的丙型肝炎癥狀包括肝功能降低、疲勞、流感樣癥狀(發(fā)熱、打冷戰(zhàn)、肌痛、關(guān)節(jié)痛和頭痛)、惡心、厭惡某些食物、原因不明的體重減輕、心理疾病(包括抑郁)、腹部壓痛和黃疸。
“肝功能”指正常的肝臟功能，包括但不限于合成功能，包括合成蛋白質(zhì)如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、5’-核苷酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶等)，膽紅素合成，膽固醇合成和膽汁酸合成；肝臟代謝功能，包括碳水化合物代謝、氨基酸和氨代謝、激素代謝和脂質(zhì)代謝；對外源性藥物的解毒功能；以及血液動力學功能，包括內(nèi)臟血液動力學和門脈血液動力學。
有效量的本文所述組合還會在施用給患者時提供足夠濃度的活性劑。活性劑的足夠濃度是預防或?qū)垢腥舅匦璧幕颊唧w內(nèi)的活性劑濃度。該量可以通過實驗來確定，例如通過測定所述活性劑的血液濃度，或者從理論上通過計算生物利用度來確定。可以利用病毒感染性的常規(guī)測定(例如基于復制子的測定，其在文獻中已有描述)來確定足以體外抑制病毒感染的活性劑的量。
根據(jù)所用的化合物和治療的具體疾病，給藥的頻率也可有所不同。但是，對于大多數(shù)感染性疾病的治療，每天4次或更少的給藥方案是優(yōu)選的，每天1或2次的給藥方案是特別優(yōu)選的。約0.1mg至約140mg/千克體重/天的每種活性劑劑量水平可用于治療上述病癥(約0.5mg至約7g/患者/天)?？梢耘c載體物質(zhì)相組合以產(chǎn)生單一劑型的活性劑的量將根據(jù)所治療患者和具體施用方式而變化。劑量單位形式通常含有約1mg至約500mg的每種活性劑。在某些實施方案中，每天給患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的本發(fā)明化合物。
然而，應該理解的是，對于任何特定患者而言，具體劑量水平將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑和排泄速率、藥物組合以及經(jīng)受治療的具體疾病的嚴重程度。
組合方法 本發(fā)明包括其中將本發(fā)明化合物或鹽與一種或多種其它活性劑一起提供的治療方法。
本發(fā)明還包括在預防治療中使用含有本發(fā)明化合物和至少一種其它活性劑的藥物組合。在預防或預防性治療的情況下，本發(fā)明化合物的有效量是足以顯著降低患者感染丙型肝炎感染的風險的量。
在某些實施方案中，治療方法包括向患者提供式I化合物和干擾素，例如PEG化干擾素或γ-干擾素。干擾素可以是與本發(fā)明化合物一起提供的唯一化合物或者可以與干擾素以外的其它活性劑一起提供。接受丙型肝炎治療的患者通常被給予干擾素和另一種活性劑。因此，其中本發(fā)明化合物與作為所述其它活性劑的干擾素(例如PEG化干擾素α2a)一起提供的治療方法和藥物組合包括在實施方案內(nèi)。同樣，本文提供了其中將利巴韋林作為其它活性劑的方法和藥物組合。
在某些實施方案中，與本發(fā)明化合物一起使用的一種或多種其它活性劑是HCV蛋白酶抑制劑或核苷或非核苷HCV聚合酶抑制劑。HCV蛋白酶抑制劑包括NS3蛋白酶抑制劑。例如，所述組合可包含NS3蛋白酶抑制劑(例如特拉瑞韋(telaprevir)(VX-950))，或者，所述組合可包含聚合酶抑制劑(例如瓦洛他濱(valopicitabine)或NM 107，所述NM 107是由瓦洛他濱在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而成的活性劑)?？膳c本發(fā)明化合物一起使用的其它NS3蛋白酶抑制劑包括TMC435350(Tibotec)、MK 7009(Merck)以及ITMN-191(Intermune)。其它合適的NS3蛋白酶抑制劑包括2007年7月13日提交的美國Ser.No.11/777,745(其在此通過引用并入本文)第51-67頁關(guān)于作用于NS3的蛋白酶抑制劑的教導中所述的蛋白酶抑制劑?！?45申請中所述的NS3抑制劑包括(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁?；?-N-(1-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2R，6R，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(環(huán)丙基磺?；?-2-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-5，16-二氧代-6-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環(huán)丙烷[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜環(huán)十五烯-14a-甲酰胺；(2R，6R，13aR，14aS，16aS，Z)-N-(環(huán)丙基磺?；?-2-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-5，16-二氧代-6-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環(huán)丙烷[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜環(huán)十五烯-14a-甲酰胺以及(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰基)-N-((1R，2S)-1-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺。
可與本發(fā)明化合物組合使用的其它合適的活性劑包括西魯瑞韋(ciluprevir)、SCH 503034(波西瑞韋，boceprevir)以及替利瑞韋(teleprevir)(Vertex/Janssen/Mitsubishi Tanabe)。
可與本發(fā)明化合物組合使用的核苷和非核苷聚合酶抑制劑包括R-7128(Roche-Pharmasset)和R-1616(Roche)。
可與本發(fā)明化合物組合使用的另一種活性劑是抗原蟲化合物硝唑尼特(ALINIA)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明化合物和其它活性劑可以是(1)在組合制劑中共同配制并同時施用或遞送；(2)作為分開的制劑交替遞送或平行遞送；或者(3)通過本領(lǐng)域已知的任何其它組合治療方案遞送。當以交替治療遞送時，本發(fā)明的方法可包括依次施用或遞送本發(fā)明化合物和其它活性劑，例如以分開的溶液、乳劑、混懸劑、片劑、丸劑或膠囊進行遞送，或者通過在分開的注射器中進行不同注射來進行遞送。一般來說，在交替治療中，依次(即順次地)施用有效量的每種活性成分，而在同時治療中，一起施用有效劑量的兩種或更多種活性成分。還可以使用不同次序的間隔組合治療。
含有本發(fā)明化合物的本發(fā)明治療方法和藥物組合包含作為其它活性劑的下述化合物和物質(zhì)中的任一種或組合 胱天蛋白酶抑制劑類IDN 6556(Idun Pharmaceuticals)； 親環(huán)素(cyclophililn)抑制劑類NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)； 細胞色素P450單加氧酶抑制劑利托那韋(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環(huán)孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韋、萘非那韋、安普那韋、福沙那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉韋啶、紅霉素、VX-944和VX-497。優(yōu)選的CYP抑制劑包括利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環(huán)孢菌素和氯美噻唑； 糖皮質(zhì)激素氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松和地塞米松； 促紅細胞生成素促紅細胞生成素-1和促紅細胞生成素-2。促紅細胞生成素超家族的其它成員例如各種集落刺激因子(例如，(如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)，Epo和SCF(干細胞因子)； 順勢療法奶薊、水飛薊素、人參、甘草甜素、甘草、五味子、維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素和硒； 免疫調(diào)節(jié)化合物沙利度胺，IL-2，促紅細胞生成素，IMPDH抑制劑，例如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，干擾素，包括天然干擾素(例如OMNIFERON(Viragen和SUMIFERON，Sumitomo，一種天然干擾素的混合物))，天然干擾素α(ALFERON，Hemispherx Biopharma，Inc.)，來自淋巴母細胞的干擾素αn1(WELLFERON，Glaxo Wellcome)，口服α干擾素，Peg-干擾素，Peg-干擾素α2a(PEGASYS，Roche)，重組干擾素α2a(ROFERON，Roche)，吸入干擾素α2b(AERX，Aradigm)，Peg-干擾素α2b(ALBUFERON，Human Genome Sciences/Novartis，PEGINTRON，Schering)，重組干擾素α2b(INTRON A，Schering)，peg化干擾素α2b(PEG-INTRON，Schering，VIRAFERONPEG，Schering)，干擾素β-1a(REBIF，Serono，Inc.和Pfizer)，復合干擾素α(consensus interferon alpha)(INFERGEN，Valeant Pharmaceutical)，干擾素γ-1b(ACTIMMUNE，Intermune，Inc.)，非peg化干擾素α，α干擾素，它們的類似物，以及合成胸腺素α1(ZADAXIN，SciClone Pharmaceuticals Inc.)； 免疫抑制劑西羅莫司(RAPAMUNE，Wyeth)； 白細胞介素(IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12)，LIF，TGF-β，TNF-α)以及其它低分子量因子(例如AcSDKP，pEEDCK，胸腺激素和微小細胞因子(minicytokine))； 干擾素增強劑EMZ702(Transition Therapeutics)； IRES抑制劑VGX-410C(VGX Pharma)； 單克隆和多克隆抗體XTL-6865(XTL)，HuMax-HepC(Genmab)，丙型肝炎免疫球蛋白(人)(CIVACIR，Nabi Biopharmceuticals)； 天然產(chǎn)物水飛薊素和水飛薊賓(silybin)； 核苷類似物拉米夫定(EPIVIR，3TC，GlaxoSmithKline)、MK-0608(Merck)、扎西他濱(HIVID，Roche US Pharmaceuticals)、利巴韋林(包括COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICNPharmaceuticals)和VIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)、韋拉米啶(viramidine)(Valeant Pharmaceuticals)(一種利巴韋林的脒前藥)、R-7128(Roche-Pharmasset)和R-1626(Roche)，還可以使用核苷類似物的組合； 非核苷抑制劑PSI-6130(Roche/Pharmasset)、地拉韋定(delaviridine)(RESCRIPTOR，Pfizer)以及HCV-796(Viropharm)； P7蛋白抑制劑金剛烷胺(SYMMETREL，Endo Pharmaceuticals，Inc.)； 聚合酶抑制劑NM283(瓦洛他濱)(Idenix)和NM 107(Idenix)； 蛋白酶抑制劑BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、GW-433908(安普那韋的前藥，Glaxo/Vertex)、茚地那韋(CRIXIVAN，Merek)、ITMN-191(Intermune/Array Biopharma)、VX950(Vertex)、MK-7009、ITMN-191、TMC435350，以及包含一種或多種前述蛋白酶抑制劑的組合； RNA干擾SIRNA-034 RNAi(Sirna Therapeutics)； 治療性疫苗IC41(Intercell)、IMN-0101(Imnogenetics)、GI 5005(Globeimmune)、Chronvac-C(Tripep/Inovio)、ED-002(Imnogenetics)、Hepavaxx C(ViRex Medical)； TNF激動劑阿達木單抗(HUMIRA，Abbott)、依那西普(ENBREL，Amgen和Wyeth)、英夫利昔單抗(REMICADE，Centocor，Inc.)； 微管蛋白抑制劑秋水仙素； 鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑FTY720(Novartis)； TLR激動劑ANA-975(Anadys Pharmaceuticals)、TLR7激動劑(Anadys Pharmaceuticals)、CPG10101(Coley)以及TLR9激動劑包括CPG 7909(Coley)； 親環(huán)素抑制劑NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)。
治療方法包括給患者提供一定劑量的本發(fā)明化合物以及至少一種其它活性劑。約0.1mg至約140mg/千克體重/天的每種活性劑的劑量水平可用于治療上述病癥(約0.5mg至約7g/患者/天)。可以與載體物質(zhì)相組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療患者和具體施用方式而變化。劑量單位形式通常含有約1mg至約500mg的每種活性劑。在某些實施方案中，每天給患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的本發(fā)明化合物。當所述其它活性劑是NM 283(瓦洛他濱)時，通常向患者提供100mg至1000mg/天、或200mg至800mg/天、或200至400mg/天的任一種這些活性劑。當所述其它活性劑是VX-950時，向患者施用1000mg至3750mg/天、或1200mg至1800mg/天。本發(fā)明中特別包括下述治療方案，其中VX-950是其它活性劑，并且每天三次向患者施用約350至約450mg或約700至約800mg的VX-950，或者每12小時施用約350至約450mg或約700至約800mg的VX-950。
實施例 一般方法 所有非水性反應均在干燥氬氣氣氛(99.99％)下進行。在環(huán)境溫度下利用Bruker Avance 300光譜儀記錄NMR譜(1H在300.1MHz，13C在75.5MHz)。相對于外標四甲基硅烷以百萬分之幾(ppm)(δ)記錄1H和13C的化學位移并且參照氘代溶劑中的殘留質(zhì)子信號。利用以下條件進行分析性HPLCWaters X-bridge C18 150×4.6mm的3.5μm柱；20分鐘線性梯度洗脫，洗脫劑為含有0.1％三氟乙酸的在水中的乙腈(濃度從5％至95％)，流速為1.0mL/分鐘，UV檢測波長為254nm。在配備Gilson液相色譜的Thermo Finnigan Surveyor MSQ儀器上記錄低分辨質(zhì)譜(以APCI模式操作)。除非另外指明，否則在低分辨質(zhì)譜中觀察到的準分子離子[M+H]+為基峰。
通過下述實施例進一步舉例說明本發(fā)明，下述實施例不應當解釋為限制性的。
縮寫 下述化學縮寫用于實施例1至3中。這些實施例中所述的其它縮寫是有機化學合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員所熟知的。
DCM二氯甲烷 DMF二甲基亞砜 DMAP 二甲氨基吡啶 Et3N 三乙胺 EtOH 乙醇 TCDI 硫羰基二咪唑 THF四氫呋喃 TMSCHN2三甲基甲硅烷基重氮甲烷 實施例1.N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成 步驟1.2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮的制備 將溴(17.2g，0.11mol)逐滴加到3-乙?；拎?12.1g，0.1mol)在含有33％HBr的醋酸中的冷卻溶液(0℃)中，同時強力攪拌。使攪拌混合物溫熱至40℃并在此溫度維持2小時，然后加熱至75℃。2小時后，使混合物冷卻并用乙醚(400ml)稀釋以沉淀產(chǎn)物，通過過濾收集產(chǎn)物并用乙醚和丙酮清洗，得到白色晶體的4即HBr鹽，其可不需要進一步純化直接用于下一步反應中。
步驟2.N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制備 將4即HBr鹽(2.87g，10mmol)和硫脲2(3.07g，10mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的反應混合物加熱至70℃并攪拌過夜。使反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，形成沉淀。通過過濾收集產(chǎn)物，利用乙醚清洗，在空氣中干燥得到產(chǎn)物5，為淺黃色晶體。
NMR(CDCl3，δppm)10.69(1H，s)，9.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.95(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，8.86(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(2H，m)，7.93(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，1.70(2H，m)，1.37(4H，m)，0.88(3H，t，J＝6.9Hz) 實施例2.4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺的合成
步驟1.6-((甲基磺?；趸?甲基)煙酸甲酯的制備 于-78℃下在氬氣下將催化量的DMAP(二甲氨基吡啶)、在20mLCH2Cl2中的三乙胺(2.0g，19.7mmol)和甲磺酰氯(1.95g，17.0mmol)逐滴加到6-羥基甲基煙酸甲酯6(2.2g，13.1mmol)的溶液中。于-78℃下攪拌混合物5小時，然后用30mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。收集有機層，用CH2Cl2(2×30mL)萃取水相。合并有機相并用水清洗。利用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，濃縮得到化合物7，其不經(jīng)進一步純化而使用。
步驟2.6-二甲基氨基甲基煙酸甲酯的制備 在0℃下，在甲醇中用二甲胺(2M)處理化合物730分鐘。然后將反應混合物升至室溫并攪拌5小時。除去溶劑，殘留物通過硅膠(用乙酸乙酯-甲醇95∶5快速洗脫)得到6-二甲基氨基甲基煙酸甲酯8。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ9.13(1H)，8.24(1H)，7.48(1H)，3.93(3H)，3.66(2H)，2.28(6H)。
步驟3.6-二甲基氨基甲基煙酸鈉鹽的制備 將6-二甲基氨基甲基煙酸甲酯8(1.75g，9.0mmol)溶解在15mL甲醇中，加入5mL 2N的氫氧化鈉。在90℃下加熱混合物1.5小時，然后快速冷卻至室溫。真空下除去溶劑，通過共蒸發(fā)的甲苯干燥剩余的殘留物。所得固體不經(jīng)進一步純化而使用。通過利用IN HCl酸化、除水并干燥來制備一小部分樣品，供分析使用。
1HNMR(D2O，ppm)δ8.86(1H)，8.16(1H)，7.46(1H)，4.05(2H)，2.53(6H)。
步驟4.氯乙?；拎さ闹苽? 6-二甲基氨基甲基-煙酸鈉鹽9(202mg，1mmol)混懸在8mL CH2Cl2中，加入2滴DMF。于0℃下利用草酰氯(1.2mmol)處理混合物，然后溫熱至室溫并在此溫度下維持1.5小時。除去溶劑，將殘留物混懸在10mLTHF中。加入Et3N(2.2mmol)，然后于0℃下加入TMSCHN2(2.5mmol，在乙醚中的2M溶液)。將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。然后將混合物冷卻至0℃，加入HCl(4.0mmol，2M，在乙醚中)。于0℃下攪拌混合物2小時，然后除去溶劑。利用CH2Cl2(30mL)稀釋殘留物，用10％NaHCO3水溶液中和。收集有機相，用水清洗。利用MgSO4干燥溶劑并濃縮，得到氯乙酰基吡啶10，其直接用于下一步驟中。
步驟5.4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺的制備 將10與硫脲2(0.3mmol)在10mL乙醇中的混合物回流2小時并冷卻至室溫。除去溶劑，通過HPLC純化殘留物得到標題化合物11。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ8.96(1H)，8.03(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.64(1H)，7.55(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.66(2H)，2.33(6H)，1.76(2H，m)，1.37(m，4H)，0.87(3H，t，J＝7.1Hz) 實施例3.5-氟-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成
步驟1.4-硝基-1-(辛-1-炔基)-2-(三氟甲基)苯的制備 在Ar氣下于100℃下加熱在密封管中的12(1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯，10.8g，40mmol)、13(辛-1-炔，6.6g，60mmol)、CuI(1.52g，8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.8g)、Et3N(22ml，160mmol)以及二噁烷(22ml)的混合物16小時。冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾混合物，用乙酸乙酯清洗。將濾液濃縮并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)純化得到油狀的粗品14。
步驟24-辛基-3-(三氟甲基)苯胺的制備 將粗品14溶解在乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑(40ml/20ml)中，加入10％Pd/C(1g)，在40psi和室溫下氫化所述混合物16小時。然后通過硅藻土過濾混合物并用乙酸乙酯清洗。濃縮濾液得到粗品15(10.6g)。
步驟31-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲的制備 在0℃下將粗品15(10.6g)在無水CH2Cl2(50ml)中的溶液逐滴加到TCDI(14g，78mmol)在無水CH2Cl2(250ml)中的溶液中。添加后，將混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，逐滴加入氨水(7N，在MeOH中，50ml)。添加后，將混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。濃縮后，加入300ml水并攪拌1小時，過濾固體并用水清洗。在真空下干燥所期望的產(chǎn)物16得到白色固體(11g)。
步驟4.N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制備 在60℃下加熱16(13.3g，40mmol)和17(如下文所述制備)(12.36g，44mmol)在乙醇(200ml)中的混合物3小時，用濃氫氧化銨將混合物的pH調(diào)節(jié)至7～8，然后加水(200ml)，通過過濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶，得到13.3的18。
步驟5.5-氟-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成 在0℃下將SelectFlour(5.32g，15mmol)一次性加到18(6.5，15mmol)在無水DMF(60ml)中的溶液中，在2小時內(nèi)將混合物緩慢溫熱至室溫，再攪拌24小時。加入NH3/MeOH溶液和H2O，同時快速攪拌，連續(xù)攪拌48小時。加水(60ml)后，過濾出固體并干燥，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化，得到白色固體的所期望產(chǎn)物5.2g(產(chǎn)率75％)。
化合物17的制備
將乙?；拎?120g)加到33％HBr/AcOH(600ml)中并攪拌(如果鹽沉淀，可再加入AcOH 800ml)。加入溴(176g)，將反應混合物加熱至60℃并保持2-3小時。冷卻溶液，加入乙醚(1400ml)。過濾固體，用乙醚清洗，干燥，以定量產(chǎn)率得到溴代化合物17。
實施例4.其它示例性化合物 通過實施例1至3中給出的方法制備表I(化合物表)中所示的化合物。為了得到表I中所示的某些化合物，可能需要對這些方法進行改動。這樣的改動是合成有機化學領(lǐng)域中常規(guī)的并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。在表I中，+++表示對HCV復制子復制的抑制小于1微摩爾每升，++表示抑制小于10微摩爾每升至1微摩爾每升，+表示抑制大于10微摩爾每升。








































實施例5.鑒別抑制HCV復制的化合物的測定 測試了本發(fā)明所要求保護的化合物抑制其中已引入HCV復制子構(gòu)建體的培養(yǎng)細胞中丙型肝炎復制子之病毒復制的能力。Bartenschlager等人描述了HCV復制子系統(tǒng)(Science，285，pp.110-113(1999))。復制子系統(tǒng)能預測體內(nèi)抗HCV活性；在人體內(nèi)具有活性的化合物在復制子測定中均表現(xiàn)出活性。
在該測定法中，用不同濃度的試驗化合物處理含有HCV復制子的細胞，以確定所述試驗化合物抑制HCV復制子復制的能力。作為陽性對照，用不同濃度的α干擾素處理含有HCV復制子的細胞，α干擾素是已知的HCV復制抑制劑。復制子測定系統(tǒng)包含本身作為復制子成分的新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(NPT)以檢測宿主細胞中復制子基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。其中HCV復制子復制活躍的細胞具有高水平的NPT，NPT水平與HCV復制成比例。同樣，其中HCV復制子不復制的細胞具有低水平的NPT，因此當用新霉素處理時不能存活。利用捕獲ELISA測量每個樣品的NPT水平。
用于測試化合物抑制其中已引入HCV復制子構(gòu)建體的培養(yǎng)細胞中丙型肝炎復制子之病毒復制的能力的方案如下。
5A.HCV復制子和復制子表達 HCV基因組由編碼3000個氨基酸的多蛋白的單一ORF組成。所述ORF的5’端側(cè)翼為非翻譯區(qū)，用作內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)，3’端側(cè)翼為病毒復制所需的高度保守序列(3’-NTR)。病毒感染所需的結(jié)構(gòu)蛋白位于所述ORF的5’末端附近。稱為NS2-NS5B的非結(jié)構(gòu)蛋白包含所述ORF的其余部分。
HCV復制子包含(從5’-3’方向)HCV-IRES、新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(neo)基因、腦心肌炎病毒的IRES(指導HCV序列NS3-NS5B的翻譯)以及3’-NTR。HCV復制子序列保存在GenBank中(登錄號AJ242652)。
采用標準方法(例如電穿孔)將復制子轉(zhuǎn)染到Huh-7細胞中。
5B.細胞維持 裝置和材料包括但不限于含有HCV復制子的Huh-7細胞；維持培養(yǎng)基(DMEM(Dulbecco′s modified Eagle media)，其補充有10％FBS、L-谷胺酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100單位/ml)、鏈霉素(100μg/ml)以及500μg/ml的Geneticin(G418)；篩選培養(yǎng)基(DMEM，補充有10％FBS、L-谷胺酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100單位/ml)和鏈霉素(100μg/ml))；96孔組織培養(yǎng)板(平底)；96孔板(用于稀釋藥物的U型底部)；用作陽性對照的α干擾素；固定試劑(例如甲醇丙酮)；第一抗體(兔抗-NPTII)，第二抗體Eu-N11以及增強溶液。
當密度合適時，含有HCV復制子的細胞支持高水平的病毒RNA復制子復制。匯合度過高導致病毒RNA復制降低。因此，在500μg/mlG418存在下，細胞必須保持生長在對數(shù)期。通常，應當在一周內(nèi)以1∶4-6的稀釋度傳代細胞兩次。如下進行細胞維持 在顯微鏡下檢查含有HCV復制子的細胞以保證細胞生長良好。利用PBS清洗細胞一次，加入2ml胰蛋白酶。于37℃下在CO2培養(yǎng)箱中孵育細胞/胰蛋白酶混合物3-5分鐘。孵育后，加入10ml完全培養(yǎng)基以停止胰蛋白酶消化反應。輕輕吹打細胞，置于15ml管中，在1200rpm下旋轉(zhuǎn)4分鐘。除去胰蛋白酶/培養(yǎng)基溶液。加入培養(yǎng)基(5ml)，小心地混合細胞。對細胞計數(shù)。
然后以6000-7500個細胞/100微升/孔(6-7.5×105個細胞/10ml/板)的密度將細胞接種在96孔板上。然后于37℃下在5％CO2培養(yǎng)箱中孵育所述板。
接種后約24小時和加藥前于顯微鏡下檢查細胞。如果正確地進行計數(shù)和稀釋，則細胞的匯合度為60-70％，幾乎所有細胞都應當貼壁并且均勻地分散在孔中。
5C.利用試驗化合物處理含有HCV復制子的細胞 利用PBS清洗含有HCV復制子的細胞一次，然后加入2ml胰蛋白酶。于37℃下在5％CO2培養(yǎng)箱中孵育細胞3-5分鐘。加入10ml完全培養(yǎng)基以停止反應。輕輕吹打細胞，置于15ml管中，在1200rpm下旋轉(zhuǎn)4分鐘。除去胰蛋白酶/培養(yǎng)基溶液，加入5ml培養(yǎng)基(500ml DMEM(高葡萄糖))，BRL目錄號為12430-054；50ml 10％FBS；5％Geneticin G418(50mg/ml，BRL目錄號為10131-035)；5ml MEM非必需氨基酸(100×BRL#11140-050)以及5ml青霉素-鏈霉素(BRL#15140-148))。小心地混合細胞和培養(yǎng)基。
然后以6000-7500個細胞/100微升/孔(96孔板)(6-7.5×105個細胞/10ml/板)的密度用篩選培養(yǎng)基(500ml DMEM(BRL#21063-029)，50mlFBS(BRL#10082-147)以及5ml MEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))將細胞鋪板。將板置于37℃下5％CO2的培養(yǎng)箱中過夜。
第二天早晨，根據(jù)用于篩選的最終所選濃度，用培養(yǎng)基或DMSO/培養(yǎng)基在96孔U型底的板中稀釋藥物(試驗化合物或α干擾素)。通常，每種試驗化合物采用6個濃度，濃度范圍為10微摩爾每升至0.03微摩爾每升。將100μl試驗化合物稀釋液置于含有HCV復制子細胞的96孔板的孔中。向一些孔中添加不含藥物的培養(yǎng)基作為陰性對照。已知DMSO影響細胞生長。因此，如果使用在DMSO中稀釋的藥物，則所有孔(包括陰性對照(僅含培養(yǎng)基)和陽性對照(α干擾素)的孔)都必須含有相同濃度的DMSO，用于單一劑量篩選。將所述板于37℃下在加濕的5％CO2的環(huán)境下孵育3天。
在第4天定量進行NTPII測定。倒出板中的培養(yǎng)基，所述板用200μlPBS清洗一次。然后傾析出PBS，用紙巾按壓以除去任何殘留的PBS。用100μl/孔的預冷卻(-20℃)的甲醇∶丙酮(1∶1)原位固定細胞，將所述板在-20℃放置30分鐘。
倒出所述板中的固定溶液，使板在空氣中徹底干燥(約1小時)。記錄干燥細胞層的外觀，用肉眼給有毒孔中的細胞密度評分?；蛘?，可以利用下文所述的MTS測定法來評價細胞活力。
室溫下用200μl封閉液(10％FBS；3％NGS，在PBS中)封閉孔30分鐘。除去封閉液，將在封閉液中以1∶1000稀釋的100μl兔抗-NPTII加到每個孔中。然后將所述板在室溫下孵育45-60分鐘。孵育后，將孔用PBS-0.05％吐溫-20溶液清洗6次。將以1∶15,000稀釋的在封閉緩沖液中的綴合銪(EU)的100μl山羊抗兔加到每個孔中并在室溫下孵育30-45分鐘。再次清洗所述板，將100μl增強溶液(Perkin Elmer#4001-0010)加到每個孔中。將每個板在板振蕩器中振蕩(約30rpm)3分鐘。從每個孔中轉(zhuǎn)移95μl至黑色板中；在Perkin-Elmer VICTOR酶標儀(EU-Lance)上對EU信號進行定量。
試驗結(jié)果 在HCV復制測定中測試了實施例4中“化合物表”中所述的化合物，基本上如該實施例中所述。在此表中，+++表示對HCV復制子復制的抑制小于1微摩爾每升，++表示抑制小于10微摩爾每升至1微摩爾每升，+表示抑制大于10微摩爾每升。
實施例6.細胞毒性測定 為了證明復制子復制降低是由于化合物抗HCV復制子的活性引起的而不是非特異性的，采用毒性測定對化合物細胞毒性進行定量。
實施例6A.細胞毒性的細胞蛋白質(zhì)白蛋白測定 細胞蛋白質(zhì)白蛋白測量提供一種細胞毒性標志物。由細胞白蛋白測定得到的蛋白質(zhì)水平還可用于提供化合物抗病毒活性的標準參照。在蛋白質(zhì)白蛋白測定中，將含有HCV復制子的細胞用不同濃度的賽菊芋黃素處理3天，已知賽菊芋黃素是一種在高濃度時具有細胞毒性的化合物。將細胞裂解，使細胞裂解液在室溫(25℃至28℃)下與和板結(jié)合的山羊抗白蛋白抗體結(jié)合3小時。然后將所述板用1×PBS清洗6次。將未結(jié)合的蛋白質(zhì)清洗掉以后，應用小鼠單克隆抗人血清白蛋白結(jié)合板上的白蛋白。然后利用磷酸酶標記的抗小鼠IgG作為第二抗體檢測復合物。
實施例6B.細胞毒性的MTS測定 細胞活力還可通過CELLTITER 96 AQUEOUS ONE溶液細胞增殖測定(Promega，Madison WI)來確定，所述CELLTITER 96AQUEOUS ONE溶液細胞增殖測定是用于測定活細胞數(shù)的比色測定法。在此方法中，在固定細胞之前，根據(jù)制造商說明書將10-20μl MTS試劑加到每個孔中，將板在37℃下孵育并在OD 490nm處讀數(shù)。在孵育期間，活細胞將MTS試劑轉(zhuǎn)化為甲臜產(chǎn)物，該產(chǎn)物在490nm處有吸收。因此，490nm處的吸收度直接與培養(yǎng)物中活細胞的數(shù)目成比例。
可按下述直接比較用于測定細胞毒性的細胞白蛋白法和MTS法將細胞用不同濃度的試驗化合物或賽菊芋黃素處理3天。在進行為檢測白蛋白而進行的裂解(如上文所述)之前，根據(jù)制造商說明書將MTS試劑加到每個孔中，在37℃下孵育并在OD 490nm處讀數(shù)。然后如上文所述進行細胞白蛋白定量。
權(quán)利要求
1.式I或式II的化合物或其可藥用鹽或水合物，其中
(式I)(式II)
A是下式的單環(huán)或雙環(huán)基團
其中Q是O、S、N、CH2或不存在；
X是N或CH；Y是N或CH；且X和Y中不超過一個是N；
R代表0個或1個或更多個獨立地選自以下基團的取代基
(a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基；以及
(b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基磷酸酯和二-C1-C4烷基磷酸酯、C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基所取代；或者
與相鄰原子共價鍵合的任意兩個R基團可連接形成5元雜環(huán)基團，其包含另外1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述5元雜環(huán)基團任選地被取代；
R1不存在或者是氧或C1-C4烷基；或者
當R和R1與相鄰的碳原子鍵合時，R和R1可連接形成5元雜環(huán)基團，其包含另外1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，所述5元雜環(huán)基團任選地被取代；
R2是0個或1個或更多個獨立地選自以下基團的取代基
(a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基；
(b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷基磷酸酯和C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基所取代；
R3是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基或者(單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基；
R4是氫、氨基，或者
R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、單-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基或者C2-C6烯基氨基，其各自的烷基或烯基鏈包含0個或1-4個氧原子，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自氨基、羥基、-COOH、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、單-C1-C4烷基甲酰胺和二-C1-C4烷基甲酰胺以及C1-C4烷基酯的取代基所取代；
R5和R6是L和M，其中R5和R6中的一個是L，另一個是M，并且其中
L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及
M是C2-C20烴基、C2-C20烴基氧基、C2-C20烷酰基、單-C2-C20烷基氨基或二-C2-C20烷基氨基，
其中各烴基、烴基氧基、烷?；蛲榛被溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，并且可被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，并且還可以被一個芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5元至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；或者
M是單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)氧基或者5元或6元雜芳氧基，其各自包含0個或1個或2個選自N、O和S的雜原子，并且被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；或者
R5和R6一起形成5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代；以及
R7是0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基；其中所述化合物不是
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-((哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(環(huán)己基甲氧基)-3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(庚氧基)芐腈；
N-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-戊基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(芐氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-苯氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(苯乙氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(己氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-丁氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(庚氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-己基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-辛基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-丁基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-芐基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
2-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙腈；
N1-異丙基-N1-苯基-N4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1，4-二胺；
4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯甲酸丁酯；
2-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酸乙酯；
N-(4-丙基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-苯氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(哌嗪-2-基)噻唑-2-胺；以及
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
2.式I或式II的化合物或鹽，其中
(式I)(式II)
A是下式的單環(huán)或雙環(huán)基團
其中Q是O、S、N、CH2或不存在；
X是N或CH；Y是N或CH；且X和Y中不超過一個是N；
R代表0個或1個或更多個獨立地選自以下基團的取代基
(a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基；以及
(b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基磷酸酯和二-C1-C4烷基磷酸酯、C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基所取代；或者
與相鄰原子共價鍵合的任意兩個R基團可連接形成5元雜環(huán)基團，其包含另外1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述5元雜環(huán)基團任選地被取代；
R1為不存在、氧或C1-C4烷基；或者
R和R1可連接形成5元雜環(huán)基團，其包含另外1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述5元雜環(huán)基團任選地被取代，其中R和R1與相鄰的碳原子相鍵合；
R2是0個或1個或更多個獨立地選自以下基團的取代基
(a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基；
(b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷基磷酸酯和C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基所取代；
R3是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基或者(單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基；
R4是氫、氨基，或者
R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、單-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基或者C2-C6烯基氨基，其各自的烷基或烯基鏈包含0個或1-4個氧原子，并且，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自氨基、羥基、-COOH、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、單-C1-C4烷基甲酰胺和二-C1-C4烷基甲酰胺以及C1-C4烷基酯的取代基所取代；
R5和R6是L和M，其中R5和R6中的一個是L，另一個是M，并且其中
L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及
M是C2-C20烴基、C2-C20烴基氧基、C2-C20烷?；蛘邌?C2-C20烷基氨基或二-C2-C20烷基氨基，
其中各烴基、烴基氧基、烷?；蛲榛被溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，并且還可以被一個芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5元至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；或者
M是單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)氧基或者5元或6元雜芳氧基，其各自包含0個或1個或2個選自N、O和S的雜原子，并且被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；或者
R5和R6一起形成5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代；以及
R7是0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基；
其中滿足下述條件(i)至(ix)中的一個或多個
(i)R3是氟；
(ii)R3是氨基、C1-C2烷基或者(單-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基或(二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基；
(iii)R5是C6-C20烴基、C6-C20烴基氧基、C2-C20烷?；駽6-C20單烷基氨基或C6-C20二烷基氨基，其中所述烴基、烴基氧基、烷?；蛘邌瓮榛被蚨榛被溈杀灰粋€或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，以及
R6是鹵素、羥基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；
(iv)R6是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷?；?，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，以及
R5是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；
(v)R5和R6中的一個是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷?；?，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；満幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，并且可被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，并且
R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；
(vi)R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團或者是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C4-C10烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈珊幸粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，其中式-O(CH2)2O-的基團或者C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；以及
R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；
(vii)R5和R6中的一個是苯氧基、芐氧基或茚滿基氧基；其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基以及C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；
(viii)R5和R6中的一個是(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷氧基，并且R5和R6中的另一個是氫、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及
(ix)R5和R6一起形成含有獨立地選自O(shè)和N的1個或2個雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基以及任選被取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
3.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5是C6-C10烷基、C6-C10烯基、C6-C10烷氧基、C6-C10烯氧基或C6-C10烷?；渲兴鐾榛?、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及
R6是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、-CF2CH3、三氟甲基或三氟甲氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R6是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烯氧基或C4-C10烷?；渲兴鐾榛?、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，以及
R5是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、-CF2CH3、三氟甲基或三氟甲氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷?；溈珊幸粋€或多個氧原子，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH2)2O-的基團、C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；以及
R5和R6中的另一個是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?。
6.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6中的一個是苯氧基、芐氧基或茚滿基氧基；其各自被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；
R5和R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6中的一個是(環(huán)己基)C1-C2烷基或(環(huán)己基)C1-C2烷氧基；R5和R6中的另一個是氫、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、C1-甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6一起形成含有1個或2個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C1-C4烷基的取代基所取代。
9.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
A是
其中R表示0個或1個或更多個獨立地選自以下的取代基
(a)羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-PO4、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；以及
(b)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、單-C1-C4烷基磷酸酯和二-C1-C4烷基磷酸酯、和C1-C4烷基酯，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、單-C1-C2烷基氨基和二-C1-C2烷基氨基的取代基所取代。
11.權(quán)利要求10的化合物或鹽，其中
R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯。
12.權(quán)利要求10的化合物或鹽，其中
A是3-吡啶基，R不存在或者是羥基、氟、氯、氰基、-CONH2、甲基、甲氧基或二甲基磷酸酯。
13.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
A是
其各自任選地被取代。
14.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中A是
其中R2是0個、1個或更多個獨立地選自羥基、鹵素、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；约癈1-C4烷基酯的取代基。
15.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R3是鹵素。
16.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R4是氫。
17.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6是L和M，其中R5和R6中的一個是L，另一個是M，其中
L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及
M是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基或C2-C10烷?；涓髯钥砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代。
18.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6是L和M，其中R5和R6中的一個是L，另一個是M，其中
L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺?；?、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及
M是C1-C10烴基、C1-C10烴基氧基、C2-C8烷?；?C1-C8烷基氨基或二-C1-C8烷基氨基，
其中各烴基、烴基氧基、烷?；蛲榛被溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，并且其各自的烴基、烴基氧基、烷?；蛲榛被湵灰粋€芳基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或5元至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；或者
M是苯氧基、茚滿基氧基、噻吩基氧基或吡啶基氧基，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代。
19.權(quán)利要求18的化合物或鹽，其中
L是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；以及
M是C1-C10烴基或C1-C10烴基氧基，其中各烴基或烴基氧基鏈可包含一個或多個氧原子，并且可被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，并且各烴基或烴基氧基鏈被一個苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；或者
M是苯氧基、茚滿基氧基或噻吩基氧基，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、乙?；?、單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；其中R5和R6中的一個是L，另一個是M。
20.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中
R5和R6一起形成5元或6元環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，含有0個、1個或2個選自N、O和S的雜原子，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基、氧代基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代。
21.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R7是氫、鹵素或甲基。
22.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其具有下式
其中，
R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯；
R3是氫、鹵素、氨基、羥基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基；
R4是氫；
R5和R6一起形成含有選自N和O的1個或2個雜原子的5元雜芳環(huán)，所述環(huán)被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基以及(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代；
R7是氫、鹵素或甲基。
23.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其具有下式
其中
R不存在或者R是羥基、鹵素、氰基、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或單-C1-C2烷基磷酸酯或二-C1-C2烷基磷酸酯；
R3是氫或鹵素；
R4是氫；
R5是C6-C10烷基、C6-C10烯基、C6-C10烷氧基、C6-C10烯氧基或C6-C10烷?；渲兴鐾榛?、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基鏈可包含一個或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；?，以及
R6是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基、二氟乙基或三氟甲氧基；或者
R6是C4-C10烷基、C4-C10烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烯氧基或C4-C10烷?；?，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷?；溈砂粋€或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及
R5是鹵素、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；?、三氟甲基、二氟乙基或三氟甲氧基；或者
R5和R6中的一個是C4-C20烴基、C4-C20烴基氧基或C2-C20烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷酰基鏈含有一個或多個氧原子、氮原子、硫原子或磺?；⑶铱杀灰粋€或多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基的取代基所取代，以及
R5和R6中的另一個是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或者
R5和R6中的一個是式-O(CH2)2O-的基團或者是C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷酰基，其中所述烴基、烴基氧基或烷酰基鏈可含有一個或多個氧原子并且可被一個或多個鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH2)2O-的基團或者C4-C10烴基、C4-C10烴基氧基或C4-C10烷?；灰粋€苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、C3-C7環(huán)烷基或5至7元雜環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基所取代；
R5和R6中的另一個是氫、鹵素、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?；或者
R5和R6中的一個是苯氧基、芐氧基或茚滿基氧基；其各自被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；
R5和R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或者
R5和R6中的一個是(環(huán)己基)C1-C2烷基或(環(huán)己基)C1-C2烷氧基；R5和R6中的另一個是氫、-COOH、-CONH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、甲基酯、C1-甲基磺?；⑷谆蛉籽趸?；以及
R6中的另一個是鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、C1-C2烷基酯、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或者
R5和R6一起形成含有獨立地選自O(shè)和N的1個或2個雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述環(huán)是部分不飽和的或芳香性的，并且被0個、1個或2個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-G10烷氧基以及任選取代的(苯基)C0-C4烷基的取代基所取代；以及
R7是氫、鹵素或甲基。
24.權(quán)利要求23的化合物或鹽，其中R3是氟，R4是氫。
25.下式的化合物或鹽
其中
R3是氫或氟；
R5是C1-C8烷氧基，其中烷氧基鏈可含有一個或多個氧原子并且被一個苯基或C3-C7環(huán)烷基取代，其各自被0個或1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷?；?、單-C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；
R6是鹵素、甲基、甲氧基、乙?；⑷谆蛉籽趸?；以及
R7是氫、鹵素或甲基。
26.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其具有下式
其中
R5是C4-C10烷基或C4-C10烷氧基，其各自被0個、1個或更多個鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烷?；?C1-C2烷基氨基或二-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基取代；以及
R6是鹵素、氰基、-CONH2、-COOH、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、-CF2CH3或三氟甲氧基；以及
R7是氫、鹵素或甲基。
27.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是
N-(4-(2-(庚基磺?；?乙基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-鄰甲苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-(4-氯苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-(4-氟苯基)丁-3-炔基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基-3-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基-3-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
2-(戊氧基)-4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)芐腈；
5-氟-N-(4-甲基-3-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-甲基-3-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(戊氧基)芐腈；
5-氟-N-(4-辛基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(E)-2-(1-(4-(辛氧基)苯基)-2-亞丙基肼基)-4-(吡啶-3-基)噻唑；
(E)-2-(2-亞乙基-1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)肼基)-4-(吡啶-3-基)噻唑；
(E)-2-(2-亞乙基-1-(4-(辛氧基)苯基)肼基)-4-(吡啶-3-基)噻唑；
5-氟-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-辛基苯基)-4-(吡啶-1-氧化物-3-基)噻唑-2-胺；
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-甲基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟苯基)-N-(4-甲基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺；
N-(3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲基苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-胺；
2-(1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)肼基)-4-(吡啶-3-基)噻唑；
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-甲基-3-(辛氧基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)芐腈；
N-(4-(4-乙基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-氯苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)芐腈；
N-(4-(4-乙基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-氯苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-2-戊基苯并[d]噁唑-5-胺；
N-(5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-2-戊基苯并[d]噁唑-5-胺；
N-(5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-2-庚基苯并[d]噁唑-5-胺；
5-氟-N-(4-甲基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲基苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲基苯基)-5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-胺；
2-戊基-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺；
N-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2-戊基苯并[d]噁唑-5-胺；
2-戊基-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-6-胺；
N-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2-戊基苯并[d]噁唑-6-胺；
N-(3-(辛氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(戊氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(3-(辛氧基)-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(3-(戊氧基)-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-對甲苯基戊基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-(5-對甲苯基戊基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(3-(戊氧基)-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(3-(辛氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(3-(戊氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-辛基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
1-(5-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-苯氧基苯基)乙酮；
N-(3-(1，1-二氟乙基)-4-苯氧基苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
1-(2-(4-氯苯氧基)-5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酮；
1-(2-(4-氯苯氧基)-5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酮；
1-(2-苯氧基-5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酮；
1-(5-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基氨基)-2-苯氧基苯基)乙酮；
1-(2-(4-乙基苯氧基)-5-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酮；
5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(3-(辛氧基)-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(4-(3-(間甲苯基氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(吡啶-3-基)-N-(4-(3-(間甲苯基氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2-庚基苯并[d]噁唑-5-胺；
N-(3，5-二氟-4-辛基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-(5-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)芐腈；
N-(4-(4-氯苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-乙基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(4-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)芐腈；
5-(2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
5-(5-氟-2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(3-苯氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-己基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(2-辛基苯并呋喃-5-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-對甲苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(3-苯氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氯-4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-對甲苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(3，5-二氟-4-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
1-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)辛-1-酮；
5-氟-N-(4-己基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-己基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-2-胺；
N-(2-辛基苯并呋喃-6-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-辛基苯并呋喃-6-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-(對甲苯基氧基)丁基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-(對甲苯基氧基)丁基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(4-(3-(對甲苯基氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(3，5-二氟-4-(辛氧基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-2-(1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)肼基)-4-(吡啶-3-基)噻唑；
5-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(3-(4-對甲苯基丁氧基)-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(吡啶-3-基)-N-(3-(4-對甲苯基丁氧基)-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(吡啶-3-基)-N-(4-(3-(對甲苯基氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(2-辛基苯并呋喃-5-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
1-(2-(4-氯苯氧基)-5-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酮；
1-(2-(4-乙基苯氧基)-5-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酮；
N-(4-(4-苯氧基丁基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(4-(4-(喹啉-3-基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-4-基硫代)噻唑-2-胺；
N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)噻唑-2-胺；
2-苯基-6-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-4H-色烯-4-酮；
1-(5-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(辛氧基)苯基)乙酮；
N-(2-叔丁基苯并呋喃-5-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(甲基磺?；?-4-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)吡啶-3-醇；
N-(2-苯乙基苯并呋喃-5-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
2-(辛氧基)-5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯；
2-(辛氧基)-5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯甲酸；
2-(辛氧基)-5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺；
5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N4-(5-氯-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N1-甲基-N1-辛基-2-(三氟甲基)苯-1，4-二胺；
5-氟-N-甲基-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-胺；
5-氯-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(4-(4-氟苯基)丁-3-炔基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(Z)-5-氟-N-(4-(辛-5-烯基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
1-(5-(5-氯-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(辛氧基)苯基)乙酮；
5-氯-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(Z)-5-氟-N-(4-(辛-3-烯基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(3-環(huán)戊基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-(2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
5-(5-氟-2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
5-(5-氟-2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
N-(3-氯-2-辛基苯并呋喃-5-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-(5-氯-2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-2-羥基苯甲酰胺；
5-(5-氯-2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-2-羥基苯甲酰胺；
N-(3-氯-2-辛基苯并呋喃-5-基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-環(huán)戊基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-環(huán)戊基丁-3-炔基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(5-丙氧基戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(3-環(huán)戊基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(4-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-(2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
5-(5-氟-2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
5-(5-氟-2-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
5-(2-(2-辛基苯并呋喃-5-基氨基)噻唑-4-基)煙腈；
N-(3-氯-2-辛基苯并呋喃-5-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-3-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氟-3-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(5-氯-2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-2-羥基苯甲酰胺；
N-(3-氯-2-辛基苯并呋喃-5-基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-環(huán)戊基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(4-環(huán)戊基丁-3-炔基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(5-丙氧基戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
1-(4-(5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)辛-1-酮；
N-(4-(5-(4-氟苯基)戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(5-(4-氟苯基)戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(壬-2-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-(戊氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(2-甲基壬-2-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(4-丙氧基丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2，5-二胺；
N-(4-(5-(環(huán)己基氧基)戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(5-異丙氧基戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(5-異丁氧基戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(6-乙氧基己基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(5-(環(huán)戊氧基)戊基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；或者
N-(4-(8-氯辛基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
28.一種包含權(quán)利要求1的化合物或鹽的藥物組合物，其含有至少一種可藥用載體。
29.權(quán)利要求27的藥物組合物，除了權(quán)利要求1的化合物或鹽以外，其還含有至少一種其它抗病毒劑。
30.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述至少一種其它抗病毒劑是利巴韋林、干擾素、VX-950或瓦洛他濱。
31.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物被配制成注射用流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、眼用溶液或經(jīng)皮貼劑。
32.一種治療丙型肝炎感染的方法，包括向需要該治療的患者提供治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或鹽。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述化合物與至少一種其它活性劑一起提供。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I和式II的雜芳基取代的噻唑化合物及其可藥用鹽。變量A和R3至R7如本文所定義。本發(fā)明還包括制備式I和式II化合物和鹽的方法。本發(fā)明還包括含有雜芳基取代的噻唑化合物的藥物組合物以及使用雜芳基取代的噻唑化合物的方法，包括使用所述化合物治療丙型肝炎病毒的方法。
文檔編號A61P31/12GK101801964SQ200880023209
公開日2010年8月11日 申請日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月22日
發(fā)明者王祥柱, 張所明, 文卡特·加達昌達, 劉翠仙, 李守明, 杰西·奎因, 陳大為, 米林·德什潘德, 阿維納什·帕德克 申請人:艾其林醫(yī)藥公司