專利名稱：：阿片樣物質(zhì)與前列腺素化合物的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療各種病因的疼痛的包含阿片樣物質(zhì)(opioid)和特定前列腺素化合物的藥物組合。內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制系統(tǒng)，并且在疼痛調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约霸谂R床中，阿片樣物質(zhì)受體的激活導(dǎo)致痛覺缺失和抗痛覺過敏。阿片樣物質(zhì)的應(yīng)用收到多種已知副作用和缺點(diǎn)的影響，所述副作用和缺點(diǎn)是例如在施用藥物后由于鎮(zhèn)靜導(dǎo)致的注意力和集中降低、便秘和呼吸抑制，以及藥物濫用和藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)。嗎啡是用于治療中等或嚴(yán)重癌癥疼痛的標(biāo)準(zhǔn)藥物，羥可待酮是嗎啡的替代藥物。據(jù)報(bào)道，羥可待酮引起比嗎啡更嚴(yán)重的便秘。前列腺素(下文中稱為PG)是有機(jī)羧酸類化合物的成員，其包含在人或其他哺乳動(dòng)物的組織或器官內(nèi)，并且表現(xiàn)出多種生理活性。天然存在的PG(原始PG)—般具有如式(A)所示的前列腺烷酸骨架(α鏈)/^,/VVV1cooh10<I‘642(A)Vwwpch3‘‘13151719,s(ω鏈)根據(jù)結(jié)構(gòu)以及5元環(huán)上的取代基，PG被分為幾種類型，例如，A系列前列腺素(PGA)；&B系列前列腺素(PGB)；0ΓC系列前列腺素(PGC)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>D系列前列腺素(PO));<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>E系列前列腺素(PGE)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>F系列前列腺素(PGF)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>等。此外，它們被分類為含有13，14-雙鍵的PG1;含有5，6-和13，14-雙鍵的PG2;以及含有5，6_、13，14-和17，18-雙鍵的PG3。已知PG具有多種藥理和生理活性，例如血管舒張，誘導(dǎo)炎癥，血小板聚集，刺激子宮肌肉，刺激腸肌肉活動(dòng)，抗?jié)冏饔玫取.S.專利5，225，439,5,166，174,5,284，858,5,428，062,5,380，709,5,876，034和6，265,440描述了一些能有效用于治療潰瘍例如十二指腸潰瘍和胃潰瘍的前列腺素E化合物。Ueno等人的U.S.專利5，317，032描述了前列腺素類似物athartics，包括二環(huán)互變異構(gòu)體的存在，并且Ueno的U.S.專利6，414，016描述了具有作為抗便秘劑的顯著活性的二環(huán)互變異構(gòu)體。被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的二環(huán)互變異構(gòu)體可以以小劑量用于緩減便秘。尤其是在C-16位具有氟原子時(shí)，可以以小劑量用于緩減便秘。Ueno等人的U.S.專利6，982，283描述了用于治療藥物誘導(dǎo)的便秘的前列腺素化合物。Ueno等人的U.S.專利7064148描述了前列腺素化合物打開和激活氯離子通道，尤其是ClC通道，更尤其是C1C-2通道。Ueno的U.S專利公開2003/0166632描述了C1C-2通道打開劑，其能有效用于治療對(duì)于C1C-2通道打開有反應(yīng)的疾病或病癥。Ueno等人的U.S.專利公開2003/0119898描述了用于治療和預(yù)防便秘的鹵代前列腺素類似物的特定組合物。Ueno等人的U.S.專利公開2004/0138308描述了氯離子通道打開劑，尤其是前列腺素化合物，其可用于治療腹部不適，以及用于治療功能性胃腸道障礙，例如腸易激性綜合征和功能性消化不良。發(fā)明公開本發(fā)明涉及藥物組合，所述藥物組合包含(a)阿片樣物質(zhì)；和(b)式⑴代表的前列腺素(PG)化合物L(fēng)Λν^1—a(I)^B-ZRaM其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰氧基或氧代基，其中L和M當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫，并且所示5元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH,-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C=C-CH2-或-CH2-C=C-；Z是CCC//\^R5,raRb，O或單鍵其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且該脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代；并且Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代商素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基，條件是Ra被鹵素取代，或者Z是C=0。通過將阿片樣物質(zhì)與式(I)的PG化合物組合，阿片樣物質(zhì)的作用增強(qiáng)和/或阿片樣物質(zhì)的不利副作用例如便秘被良好地抑制。尤其是，本發(fā)明還涉及藥物組合，所述藥物組合包含(a)羥可待酮，和(b)式⑴所示前列腺素(PG)化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物組合物，所述組合物包含(a)藥物有效量的阿片樣物質(zhì)例如羥可待酮，和(b)藥物有效量的式⑴所示前列腺素(PG)化合物以及可藥用賦形劑。根據(jù)本發(fā)明，包含兩種化合物的組合物可以配制成單一劑型或分隔的劑型。此外，本發(fā)明提供了治療作為阿片樣物質(zhì)應(yīng)用的一種適應(yīng)癥的病癥或疾病的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用以下成分的組合(a)藥物有效量的阿片樣物質(zhì)例如羥可待酮，和(b)藥物有效量的式⑴所示前列腺素(PG)化合物。根據(jù)本發(fā)明，(a)和(b)化合物可以同時(shí)、分開或順序給藥。發(fā)明詳述(a)阿片樣物質(zhì)本文所用術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”是指具有嗎啡樣作用的所有天然以及合成藥物。適用于本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)尤其選自阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、芐胺哌替啶、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、氯尼他秦、可待因、cyclorphan、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二氫可待因、二氫嗎啡、依他佐辛、乙基嗎啡、芬太尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、左旋苯酰甲嗎喃、左啡烷、羅芬太尼、甲基嗎啡、嗎啡、necomorphine、氨苯乙酮、去甲嗎啡、阿片、羥可待酮、氫羥嗎啡酮、福爾可定、普羅法多、舒芬太尼、其可藥用鹽及其混合物。阿片樣物質(zhì)的優(yōu)選實(shí)例是羥可待酮。(b)式(I)化合物本文所用的前列腺素化合物的命名是基于在上面式(A)中顯示的前列腺烷酸的編號(hào)系統(tǒng)。式(A)顯示了C-20碳原子的基本骨架，但是本發(fā)明不限于具有相同碳原子數(shù)目的那些化合物。在式㈧中，構(gòu)成PG化合物的基本骨架的碳原子的編號(hào)在羧酸處開始(編為1位)，并且α-鏈中的碳原子朝著5元環(huán)編為2-7位，該環(huán)中的原子編為8-12位，ω-鏈中的原子編為13-20位。當(dāng)α-鏈中的碳原子數(shù)目減少時(shí)，在從2-位開始的順序中，該編號(hào)被刪除；并且當(dāng)α-鏈中的碳原子數(shù)目增加時(shí)，化合物被命名為在2-位具有各取代基以替代羧基(C-I)的取代的化合物。類似地。當(dāng)ω-鏈中的碳原子數(shù)目減少時(shí)，在從20-位開始的順序中，該編號(hào)被刪除；并且當(dāng)ω-鏈中的碳原子數(shù)目增加時(shí)，超過20-位的碳原子被命名為取代基。除非另有說明，化合物的立體化學(xué)與上面式(A)所示的立體化學(xué)相同。通常，每一術(shù)語P⑶、PGE和PGF代表在9_位和/或11_位具有羥基的PG化合物，但是在本說明書中，這些術(shù)語還包括在9-位和/或11-位具有不是羥基的取代基的化合物。這樣的化合物稱為9-去羥基-9-取代的-PG化合物或者11-去羥基-11-取代的-PG化合物。具有氫以替代羥基的PG化合物簡(jiǎn)稱為9-或11-去氧-PG化合物。如上所述，PG化合物的命名是基于前列腺烷酸骨架。然而，當(dāng)化合物具有與前列腺素類似的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，可以使用“PG”的縮寫。因此，其中α-鏈延長(zhǎng)了2個(gè)碳原子，也就是在α_鏈中具有9個(gè)碳原子的PG化合物命名為2-去羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。類似地，在α-鏈中具有11個(gè)碳原子的PG化合物命名為2-去羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。此外，其中ω-鏈延長(zhǎng)了2個(gè)碳原子，也就是在ω-鏈中具有10個(gè)碳原子的PG化合物命名為20-乙基-PG化合物。然而，這些化合物也可以根據(jù)IUPAC命名法則進(jìn)行命名。類似物(包括取代的衍生物)或衍生物的實(shí)例包括其中在α-鏈末端的羧基被酯化的PG化合物；α-鏈延長(zhǎng)的化合物；其生理可接受的鹽；在2-3位具有雙鍵或者在5-6位具有三鍵的化合物，在3、5、6、16、17、18、19和/或20位具有取代基的化合物，以及在9和/或11位具有低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基以替代羥基的化合物。根據(jù)本發(fā)明，在3、17、18和/或19位的優(yōu)選取代基包括具有1-4個(gè)碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在16-位的優(yōu)選取代基包括低級(jí)烷基例如甲基和乙基，羥基，鹵素原子例如氯和氟，以及芳氧基例如三氟甲基苯氧基。在17-位的優(yōu)選取代基包括低級(jí)烷基例如甲基和乙基，羥基，鹵素原子例如氯和氟，芳氧基例如三氟甲基苯氧基。在20-位的優(yōu)選取代基包括飽和或不飽和低級(jí)烷基例如C1-4烷基，低級(jí)烷氧基例如C1-4烷氧基，和低級(jí)烷氧基烷基例如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5-位的優(yōu)選取代基包括鹵素原子例如氯和氟。在6-位的優(yōu)選取代基包括形成羰基的氧代基。在9和/或11-位具有羥基、低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基取代基的PG化合物可以是α、β或其混合物。此外，上述類似物或衍生物可以是在ω-鏈末端具有烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中該ω-鏈短于原始PG。在本發(fā)明中使用的特定前列腺素化合物由式(I)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰氧基或氧代基，其中L和M當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫，并且所示5元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH,-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C=C-CH2-或-CH2-C=C-；Z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或單鍵，其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且該脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代；并且Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代商素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基，條件是Ra被鹵素取代，或者Z是C=0。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物由式(II)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中L和M是氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰氧基或氧代基，其中L和M當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫，并且所述5元環(huán)可具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH,-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C=C-CH2-或-CH2-C=C-；Z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或單鍵其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；X1和X2是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且該脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代；R2是單鍵或低級(jí)亞烷基；并且R3是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基，條件是=X1和X2中的一個(gè)被鹵素取代，或者Z是C=O。在上式中，在R1和Ra的定義中，術(shù)語“不飽和”旨在包括至少一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵，所述雙鍵和/或三鍵單獨(dú)地、獨(dú)立地或連續(xù)存在于主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間。根據(jù)常用命名法則，在兩個(gè)連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過指出兩個(gè)位置的較低編號(hào)來表示，在兩個(gè)遠(yuǎn)端位置之間的不飽和鍵通過指出兩個(gè)位置來表示。術(shù)語“低級(jí)或中級(jí)脂族烴”是指具有1-14個(gè)碳原子(對(duì)于側(cè)鏈，1-3個(gè)碳原子是優(yōu)選的)，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，尤其是1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語“鹵素原子”包括氟、氯、溴和碘。除非另有說明，否則在本說明書中，術(shù)語“低級(jí)”旨在包括具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，并且包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和烴基，并且包括例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞亞丁基、亞叔丁基、亞戊基和亞己基。術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指低級(jí)烷基-0-，其中低級(jí)烷基如上所定義。術(shù)語“羥基(低級(jí))烷基”是指被至少一個(gè)羥基取代的如上所定義的低級(jí)烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和1-甲基-1-羥基乙基。術(shù)語“低級(jí)烷酰氧基”是指由式RCO-O-代表的基團(tuán)，其中RCO-是通過將如上所定義的低級(jí)烷基氧化而形成的?；?，例如乙酰基。術(shù)語“環(huán)(低級(jí))烷基”是指通過如上所定義的，但是含有3個(gè)或更多個(gè)碳原子的如上所定義的低級(jí)烷基的環(huán)合而形成的環(huán)狀基團(tuán)，并且包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)(低級(jí))烷氧基”是指環(huán)(低級(jí))烷基-0-，其中環(huán)(低級(jí))烷基如上所定義。術(shù)語“芳基”可包括未取代或取代的芳族烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán)基團(tuán))，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的實(shí)例鹵素原子和鹵代(低級(jí))烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基如上所定義。術(shù)語“芳氧基”是指由式ArO-代表的基團(tuán)，其中Ar是如上所定義的芳基。術(shù)語“雜環(huán)基”可包括單環(huán)至三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基是5-14元，優(yōu)選5-10元環(huán)，所述環(huán)具有任選取代的碳原子和1-4個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)一種或兩種選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、批啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻嗪基。對(duì)于雜環(huán)基，取代基的實(shí)例包括鹵素原子以及鹵素取代的低級(jí)烷基，其中其中鹵素原子和低級(jí)烷基如上所述。術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指由式HcO-代表的基團(tuán)，其中Hc是如上所述的雜環(huán)基。術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽(優(yōu)選可藥用鹽)、醚、酯和酰胺。合適的“可藥用鹽”包括常用的無毒鹽，例如與無機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)，銨鹽；或與有機(jī)堿形成的鹽，例如胺鹽(例如甲基胺鹽、二甲基胺鹽、環(huán)己基胺鹽、芐基胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲基氨基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)，堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)，四烷基銨鹽等。這些鹽可以通過常規(guī)方法制得，例如通過鹽交換而由相應(yīng)的酸和堿制得。醚的實(shí)例包括烷基醚，例如低級(jí)烷基醚例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；和中級(jí)或高級(jí)烷基醚例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鯨蠟基醚；不飽和醚例如油基醚和亞麻基醚；低級(jí)鏈烯基醚例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級(jí)炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級(jí))烷基醚例如羥基乙基醚和羥基異丙基醚；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4_二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低級(jí))烷基醚例如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。酯的實(shí)例包括脂族酯，例如低級(jí)烷基酯例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級(jí)鏈烯基酯例如乙烯基酯和烯丙基酯；低級(jí)炔基酯例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級(jí))烷基酯例如羥基乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選取代的芳基酯例如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水楊基酯、3，4_二甲氧基苯基酯和苯甲?；交ィ缓头蓟?低級(jí))烷基酯例如芐基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。a的酰胺是指由式-conr'r"表示的基團(tuán)，其中r'和r"分別是氫、低級(jí)烷基、芳基、烷基_或芳基_磺酰基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，并且包括例如低級(jí)烷基酰胺例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺例如n-?；桨泛蚽-?；妆桨?；和烷基_或芳基_磺?；０防缂谆酋；０?、乙基磺酰基_酰胺和甲苯基磺?；０?。l和m的優(yōu)選實(shí)例包括氫、羥基和氧代基，尤其是，m是羥基，并且l是氧代基，其具有所謂的pge型5-元環(huán)結(jié)構(gòu)。a的優(yōu)選實(shí)例是-c00h、其可藥用鹽、酯或酰胺。x1和x2的優(yōu)選實(shí)例都是鹵素原子，更優(yōu)選氟原子，所謂的16，16-二氟型。優(yōu)選的R1是含有1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的烴殘基。此外，脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代。r1的實(shí)例包括例如下列[οι13]-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-，-ch2-c=c-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch2-o-ch2-,-ch2-ch=ch-ch2-o-ch2-,-ch2-c=c-ch2-o-ch2-,-ch2-CH2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_，-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,禾口-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。優(yōu)選的Ra是含有1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1_8個(gè)碳原子的烴。Ra可具有一個(gè)或兩個(gè)含有一個(gè)碳原子的側(cè)鏈。前列腺素化合物的最優(yōu)選的實(shí)施方案是13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素E1化合物或13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1化合物。在上式⑴和(II)中，環(huán)以及α-禾P/或ω鏈的構(gòu)型可以與原始PG的構(gòu)型相同或不同。然而，本發(fā)明還包括具有原始類型構(gòu)型的化合物與非原始類型構(gòu)型的化合物的混合物。在本發(fā)明中，在13-位與14-位之間是二氫，并且在15-位是酮基(=0)的PG化合物可以通過在11-位的羥基與15-位的酮基之間形成半縮醛而處于酮基_半縮醛平衡。例如，已經(jīng)揭示了，當(dāng)X1和X2都是鹵素原子時(shí)，尤其是氟原子時(shí)，化合物含有互變異構(gòu)體，二環(huán)化合物。如果存在這樣的互變異構(gòu)體，兩種互變異構(gòu)體的比例根據(jù)分子其余部分的結(jié)構(gòu)或所存在取代基的類型而改變。有時(shí)，相對(duì)于另一種異構(gòu)體，一種異構(gòu)體可以占主要。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括兩種異構(gòu)體。此外，用于本發(fā)明的15-酮基-PG化合物包括二環(huán)化合物及其類似物或衍生物。該二環(huán)化合物由式(III)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH,-COOH或其官能衍生物；X1'和X2'是氫、低級(jí)烷基或鹵素；Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R4'和R5'是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4'和R5'不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基。R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且該脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代；并且R2'是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基所述脂族烴殘基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。R3'是氫、低級(jí)烷基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基。此外，雖然用于本發(fā)明的化合物可以通過基于酮基型的式或者名稱代表，無論是否存在異構(gòu)體，但是應(yīng)當(dāng)注意，這樣的結(jié)構(gòu)或名稱不是旨在排除半縮醛型化合物。在本發(fā)明中，任何異構(gòu)體，例如單獨(dú)的互變異構(gòu)體，其混合物，或旋光異構(gòu)體，其混合物，外消旋混合物，以及其他立體異構(gòu)體可以用于相同目的?？伤幱觅x形劑根據(jù)本發(fā)明，所述組合可以配制成藥物組合物。組合物可以配制成分別包含單獨(dú)活性組分與可藥用賦形劑的分隔劑型，或者配制成包含兩種活性組分與可藥用賦形劑的單一劑型。因此，可以根據(jù)所需的組合物形式來選擇可藥用賦形劑。根據(jù)本發(fā)明，“可藥用賦形劑”是指惰性物質(zhì)，所述惰性物質(zhì)適于與本發(fā)明活性組分組合形成劑型。例如，用于口服施用的本發(fā)明固體組合物可以包括片劑、制劑。粒劑等。在這樣的固體組合物中，可以將一種或多種活性組分與至少一種非活性稀釋劑混合，所述稀釋劑是例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁酸偏硅酸鎂等。根據(jù)常規(guī)后處理，組合物可含有除了非活性稀釋劑以外的添加劑，例如纖維性葡糖酸鈣，穩(wěn)定劑例如環(huán)糊精，例如α、β-或Y-環(huán)糊精；醚化環(huán)糊精例如二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羥基丙基-β-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精例如葡糖基_、麥芽糖基_環(huán)糊精；甲?；h(huán)糊精，含有硫的環(huán)糊精；磷脂等。當(dāng)使用上述環(huán)糊精時(shí)，有時(shí)可以形成化合物與環(huán)糊精的包涵物以提高穩(wěn)定性?；蛘?，有時(shí)可以使用磷脂以形成脂質(zhì)體，帶來提高的穩(wěn)定性?？梢园凑招枰?，用溶于胃或腸的膜，例如糖、明膠、羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素將片劑或丸劑包衣。此外，它們可以形成具有可吸收物質(zhì)例如明膠的膠囊。優(yōu)選地，將組合物配制成軟明膠膠囊，所述膠囊具有特定前列腺素化合物與中鏈脂肪酸甘油三酯的液體內(nèi)容物。用于本發(fā)明的中鏈脂肪酸甘油三酯的實(shí)例包括可具有支鏈的包含6-14個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的甘油三酯。優(yōu)選的脂肪酸是直鏈飽和脂肪酸，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(ClO)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)。此外，可以組合使用兩種或更多種中鏈脂肪酸甘油三酯。其他合適的賦形劑公開于出版的PCT申請(qǐng)WO01/27099中。用于口服的液體組合物可以是可藥用的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑或酏劑，以及常用的非活性稀釋劑。除了非活性稀釋劑以外，這樣的組合物可以含有輔助劑例如乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑、抗氧化劑等。添加劑的詳細(xì)描述可以選自在藥物領(lǐng)域任何普通教科書中描述的那些。這樣的液體組合物可以直接封裝在軟膠囊中。根據(jù)本發(fā)明用于胃腸外給藥的溶液，例如栓劑、灌腸劑等包括滅菌水或非水溶液、懸浮液、乳劑、洗滌劑等。水溶液和懸浮液包括例如蒸餾水、生理鹽水和林格溶液。非水溶液和懸浮液包括例如丙二醇，聚乙二醇，脂肪酸甘油三酯，和植物油例如橄欖油，醇例如乙醇，聚山梨醇酯等。這樣的組合物可含有輔助劑例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化齊U、分散劑、抗氧化劑等。用于胃腸外給藥的本發(fā)明可注射組合物的實(shí)例包括，滅菌水或非水溶液、懸浮液和乳劑。用于水溶液或懸浮液的稀釋劑包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水和林格溶液。用于溶液和懸浮液的非水稀釋劑可以包括例如丙二醇，聚乙二醇，植物油例如橄欖油，醇例如乙醇和聚山梨醇酯等。組合物還可以包含添加劑例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、分散劑等。它們可以通過經(jīng)由例如細(xì)菌截留濾器過濾，與穩(wěn)定劑混合，或通過氣體或放射性同位素放射滅菌來穩(wěn)定?？勺⑸浣M合物可以作為滅菌的粉末組合物來提供，所述粉末組合物在使用之前溶解在注射用滅菌溶劑中。本發(fā)明的另一種劑型是栓劑或子宮托，其可以通過將活性組分混合到常規(guī)基質(zhì)例如在體溫下會(huì)軟化的可可脂內(nèi)來制得，并且可以使用具有適當(dāng)軟化溫度的非離子性表面活性劑來提高吸收性。根據(jù)本發(fā)明方法，本發(fā)明的組合可以通過口服或胃腸外給藥，包括栓劑、灌腸劑等來全身或局部給藥?？梢允┯脝蝹€(gè)或多個(gè)組合物來達(dá)到所需劑量。根據(jù)所述方法，組合使用的單獨(dú)化合物可以同時(shí)、分開或順序給藥。根據(jù)本發(fā)明，哺乳動(dòng)物個(gè)體可以通過施用在本發(fā)明中使用的化合物來通過本發(fā)明治療。哺乳動(dòng)物個(gè)體可以是包括人在內(nèi)的任何個(gè)體?；衔锟梢匀砘蚓植渴┯?。通常，可以通過以下方式來施用化合物口服給藥，靜脈內(nèi)注射(包括輸注)，皮下注射，直腸內(nèi)給藥，陰道內(nèi)給藥，經(jīng)皮給藥等。劑量可以根據(jù)動(dòng)物的種類、年齡、體重、欲治療的癥狀、所需療效、給藥途徑、治療期限等而改變。通過以下述日劑量每天全身組合給藥1-4次或連續(xù)組合給藥可以獲得令人滿意的效果0.001-100000μg，更優(yōu)選0.01-10000μg，尤其是0.1-1000μg特定前列腺素化合物與0.Ol-IOOOOmg,更優(yōu)選0.I-IOOOmg阿片樣物質(zhì)。本文使用的術(shù)語“組合”是指將阿片樣物質(zhì)和特定前列腺素化合物以單一實(shí)體或劑量形式對(duì)患者同時(shí)給藥，或者作為分開的實(shí)體對(duì)患者同時(shí)或沒有任何特定時(shí)間限制的順序給藥，其中這樣的給藥在體內(nèi)提供了兩種組分的治療有效水平，優(yōu)選同時(shí)提供。本發(fā)明的組合可用于治療是阿片樣物質(zhì)應(yīng)用的一種適應(yīng)癥的疾病或病癥。例如，本發(fā)明的組合可用于治療或控制各種病因的疼痛。本文所用術(shù)語“治療”包括病癥的任何控制例如預(yù)防、養(yǎng)護(hù)或緩解，減輕病癥和抑制進(jìn)展。術(shù)語“各種病因的疼痛”包括但不限于炎性疼痛、痛覺過敏以及特別是慢性疼痛，并且是指創(chuàng)傷后繼發(fā)的疼痛，例如與燒傷、扭傷、骨折等有關(guān)的疼痛，手術(shù)介入后發(fā)生的疼痛，例如用作手術(shù)后鎮(zhèn)痛劑，化療誘導(dǎo)的疼痛，以及各種起源的炎性疼痛，例如骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)，肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)，下背痛，慢性炎性疼痛，慢性神經(jīng)病性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)病，幻肢疼痛和手術(shù)期疼痛(普通手術(shù)、婦科手術(shù))，以及與例如絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛。通過下面的試驗(yàn)實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，然而，所述實(shí)施例不是限制本發(fā)明。實(shí)施例為了測(cè)定化合物1(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)與羥可待酮的組合抗羥可待酮誘導(dǎo)的嚴(yán)重便秘的優(yōu)良效果，使用腸中石墨標(biāo)記推進(jìn)比例作為指數(shù)來評(píng)估便秘嚴(yán)重程度。給雄性Crlj⑶I(ICR)小鼠口服施用0.ImL石墨標(biāo)記(含有黃芪膠的INK-30)。施用石墨標(biāo)記之后，立即用口服施用的5mg/kg羥可待酮對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療。羥可待酮的給藥體積設(shè)定為5mL/kg；給予標(biāo)準(zhǔn)組的動(dòng)物相同體積的0.5%CMC-Na。施用羥可待酮或0.5%CMC-Na之后，立即用化合物1治療動(dòng)物?；衔?的給藥體積設(shè)定為5mL/kg；給標(biāo)準(zhǔn)組和對(duì)照組的動(dòng)物施用相同體積的注射用水。施用石墨標(biāo)記之后150分鐘，立即通過頸椎脫白法將動(dòng)物安樂死，并且切開腹部。測(cè)定胃與盲腸之間的距離，以及石墨標(biāo)記在腸中移動(dòng)的距離。通過下式計(jì)算推進(jìn)比例。推進(jìn)比例(％)=(石墨標(biāo)記的移動(dòng)距離/胃與盲腸之間的距離)X100在標(biāo)準(zhǔn)組中，石墨標(biāo)記推進(jìn)比例是99.8士0.2%。在已經(jīng)用單獨(dú)的5mg/kg羥可待酮治療的對(duì)照組中，石墨標(biāo)記推進(jìn)比例是62.3士5.6%。與標(biāo)準(zhǔn)組相比，在對(duì)照中，石墨標(biāo)記推進(jìn)比例是顯著降低；這表明5mg/kg羥可待酮顯著降低了腸中石墨標(biāo)記推進(jìn)比例。在用100μg/kg化合物1與5mg/kg羥可待酮治療的組中，石墨標(biāo)記推進(jìn)比例是80.5士5.5%;與對(duì)照組相比，在該組中便秘得到顯著改善。這些結(jié)果表明了羥可待酮與化合物1的組合施用的有益效果。表1.在小鼠中化合物1與羥可待酮的組合施用對(duì)于羥可待酮誘導(dǎo)的便秘的影響_____<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>##ρ<0.01,與標(biāo)準(zhǔn)組相比廣P<0.05，與對(duì)照組相比。權(quán)利要求用于治療作為阿片樣物質(zhì)應(yīng)用的一種適應(yīng)癥的病癥或疾病的藥物組合，所述藥物組合包含(a)阿片樣物質(zhì)；和(b)式(I)代表的前列腺素(PG)化合物其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰氧基或氧代基，其中L和M當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫，并且所示5元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z是或單鍵其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且該脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代；并且Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基，條件是Ra被鹵素取代，或者Z是C＝O。F2008800232764C00011.tif,F2008800232764C00012.tif2.權(quán)利要求1的組合，其中所述組合是用于治療疼痛。3.權(quán)利要求2的組合，其中所述疼痛是慢性疼痛。4.權(quán)利要求1的組合，其中所述前列腺素化合物是16-單或二鹵代-前列腺素化合物。5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素化合物。6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16-單或二氟_前列腺素化合物。10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-16-單或二氟_前列腺素化合物。11.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16-單或二氟-前列腺素化合物。12.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代_前列腺素E化合物。13.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-16-單或二鹵代_前列腺素E化合物。14.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。15.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16，16-二氟-前列腺素Ejt合物。16.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14_二氫-15-酮基-前列腺素Ejt合物。17.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素Ei化合物或13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素Ei化合物。18.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素Ei或13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-前列腺Eio19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的組合，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、芐胺哌替啶、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、氯尼他秦、可待因、賽拉佐辛、去氧嗎啡、右嗎拉米、右丙氧芬、地佐辛、二苯丙二胺、二乙酰嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、美諾沙多、美沙醇、二甲基噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基嗎啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酮基度冷丁、左洛啡烷、左啡烷、左旋苯酰甲嗎喃、羅芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氫甲嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、narceine、煙酰嗎啡、去甲左啡烷、氨苯乙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹帕酮、阿片、羥可待酮、氫羥嗎啡酮、阿片金堿、噴他佐辛、嗎苯庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、proph印tazine、普魯米多、異丙度冷丁、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其可藥用鹽及其混合物。20.權(quán)利要求19的組合，其中所述阿片樣物質(zhì)是羥可待酮。21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的組合，其中所述組合是用于同時(shí)、分開或順序使用。22.藥物組合，所述藥物組合包含(a)阿片樣物質(zhì)；和(b)式(I)代表的前列腺素(PG)化合物其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰氧基或氧代基，其中L和M當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫，并且所示5元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-C00H或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH_CH2_、_CH2_CH=CH-、-C=C-CH2-或-CH2-C=C-；Z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或單鍵其中禮和R5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中禮和r5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；R是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且該脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代；并且Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基，條件是Ra被鹵素取代，或者Z是C=0。23.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是16-單或二鹵代-前列腺素化合物。24.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素化合物。25.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。26.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。27.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。28.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。29.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-16-單或二氟-前列腺素化合物。30.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16-單或二氟-前列腺素化合物。31.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。32.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。33.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。34.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-16，16-二氟-前列腺素Ejt合物。35.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素Ejt合物。36.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟_前列腺素Ei化合物或13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素Ei化合物。37.權(quán)利要求22的組合，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟_前列腺素Ei或13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E:。38.權(quán)利要求22-37任一項(xiàng)的組合，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、芐胺哌替啶、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、氯尼他秦、可待因、賽拉佐辛、去氧嗎啡、右嗎拉米、右丙氧芬、地佐辛、二苯丙二胺、二乙酰嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、美諾沙多、美沙醇、二甲基噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基嗎啡、乙氧硝唑芬太尼、海洛因、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酮基度冷丁、左洛啡烷、左啡烷、左旋苯酰甲嗎喃、羅芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氫甲嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、narceine、煙酰嗎啡、去甲左啡烷、氨苯乙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹帕酮、阿片、羥可待酮、氫羥嗎啡酮、阿片金堿、噴他佐辛、嗎苯庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、proph印tazine、普魯米多、異丙度冷丁、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲馬多、其可藥用鹽及其混合物。39.權(quán)利要求38的組合，其中所述阿片樣物質(zhì)是羥可待酮。40.權(quán)利要求22-39任一項(xiàng)的組合，其中所述組合是用于同時(shí)、分開或順序使用。41.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)所述的組合與可藥用賦形劑。42.權(quán)利要求41的組合物，其中所述可藥用賦形劑是口服可接受的。43.商品包裝，所述包裝包含權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)所述的組合以及關(guān)于其同時(shí)、分開或順序使用的說明書。全文摘要本發(fā)明提供了包含阿片樣物質(zhì)和式(I)的前列腺素化合物的藥物組合。本發(fā)明的組合可用于阿片樣物質(zhì)應(yīng)用的適應(yīng)癥例如各種病因的疼痛。文檔編號(hào)A61K45/06GK101827598SQ20088002327公開日2010年9月8日申請(qǐng)日期2008年7月3日優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日發(fā)明者上野隆司申請(qǐng)人:蘇坎波公司