專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含11-脫氧-前列腺素化合物的藥物組合物和使該化合物穩(wěn)定化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含特異性的Ii-脫氧-前列腺素化合物的藥物組合物，使所述治療有效的11-脫氧-前列腺素化合物穩(wěn)定化的方法，和包含11-脫氧-前列腺素化合物作為活性組分的軟膠膠囊制劑。
背景技術(shù)：
：前列腺素具有下式表示的前列腺酸結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和有許多顯示各種治療效果的前列腺素。11-脫氧-前列腺素化合物例如11-脫氧-15-酮-16，16-二氟前列腺素E1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>可有效用于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙以及周?chē)h(huán)功能障礙(W02006/093348和W02006/080549，本文將所引用的參考文獻(xiàn)引入到本文中作為參考)。本發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供藥物組合物，其包含穩(wěn)定化形式的特異性的11-脫氧-前列腺素化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使特異性的11-脫氧-前列腺素化合物穩(wěn)定化的方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供軟膠膠囊。在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)代表的11-脫氧-前列腺素化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中L和N是氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，羥基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷酰氧基或氧代，其中五員環(huán)可以任選具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3,-CH2OH,-COCH2OH,-COOH或其功能化衍生物；R1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中等脂肪烴，其是未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；禾口R0是飽和或不飽和的低級(jí)或中等脂肪烴殘基，其是未取代的或被下列取代鹵素，氧代，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰氧基，環(huán)(低級(jí))烷基，環(huán)(低級(jí))烷基氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)_氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基團(tuán)；雜環(huán)-氧基，并且在脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代，和和脂肪酸酯。在本申請(qǐng)的第二個(gè)方面，提供了使上面所定義的11-脫氧_前列腺素化合物穩(wěn)定化的方法，該方法包括將11-脫氧-前列腺素化合物與脂肪酸酯混合。在本申請(qǐng)的第三個(gè)方面，提供了軟膠膠囊制劑，其包括軟膠膠囊殼，軟膠膠囊殼中包含作為增塑劑的多元醇和/或糖醇，和藥物組合物，該藥物組合物包含上述所定義的11-脫氧-前列腺素化合物和可藥用賦形劑，其中將組合物并入到膠囊殼中。在本發(fā)明中使用的更優(yōu)選的11-脫氧-前列腺素化合物由式(II)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中B是單鍵，-CH2-CH2-,-CH=CH-,-C=C-,-CH2-CH2-CH2-,-CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-，-C=C-CH2-或-CH2-C=C-；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R4和R5是氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；Ra是飽和或不飽和的低級(jí)或中等脂肪烴殘基，其是未取代的或被下列取代鹵素，氧代，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰氧基，環(huán)(低級(jí))烷基，環(huán)(低級(jí))烷基氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)_氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基團(tuán)；雜環(huán)-氧基，并且在脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；和L、N、A和R1與上面的定義相同。在上面所描述化合物中，尤其優(yōu)選的一組11-脫氧-前列腺素化合物由式(III)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X1和X2是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R2是單鍵或低級(jí)亞烷基；R3是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰氧基，環(huán)(低級(jí))烷基，環(huán)(低級(jí))烷基氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)_氧基，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Ι^Α,Β、^*與上面的定義相同。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式在上述式中，在R1和Ra定義中的術(shù)語(yǔ)“不飽和”表示包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵的脂肪烴，雙鍵和/或三鍵在主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間孤立地、分開(kāi)地或連續(xù)地存在。按照常規(guī)命名法，在兩個(gè)連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過(guò)注明兩個(gè)位置中較低的編號(hào)表示，而在兩個(gè)末端位置之間的不飽和鍵是通過(guò)注明兩個(gè)位置表示的。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)或中等脂肪烴”是指具有1至14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)(對(duì)于側(cè)鏈，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子)，對(duì)于R1，優(yōu)選1至10個(gè)碳原子，尤其優(yōu)選6至10個(gè)碳原子，對(duì)于Ra，優(yōu)選1至10個(gè)碳原子，尤其優(yōu)選1至8個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。貫穿說(shuō)明書(shū)的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指包括具有1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另作說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，并且包括，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指低級(jí)烷基-0-基團(tuán)，其中低級(jí)烷基如以上所定義。術(shù)語(yǔ)“羥基(低級(jí))烷基”是指被至少一個(gè)羥基取代的上述低級(jí)烷基，例如羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷酰氧基”是指由式RCO-O-代表的基團(tuán)，其中RCO-是由上述低級(jí)烷基的氧化所形成的?；?，例如乙酰基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷基”是指由上述低級(jí)烷基(但含有三個(gè)或更多個(gè)碳原子)的環(huán)化所形成的環(huán)狀基團(tuán)，并且包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷基氧基”是指環(huán)(低級(jí))烷基-0-基團(tuán)，其中環(huán)(低級(jí))烷基如以上所定義。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán)基團(tuán))，例如，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。取代基的實(shí)例是鹵素原子和鹵素取代的低級(jí)烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基如以上所定義。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指由式ArO-代表的基團(tuán)，其中Ar是如以上所定義的芳基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”可以包括單至三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其是5至14元、優(yōu)選5至10元環(huán)，具有任選取代的碳原子和1至4個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)1種或2種類(lèi)型的雜原子(選自氮原子、氧原子和硫原子)。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，呋咱基，吡喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，2-吡咯啉基，吡咯烷基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，吲哚基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，嘌呤基，喹唑啉基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并咪唑基，苯并咪唑啉基，苯并噻唑基，吩噻嗪基。在這種情況下，取代基的實(shí)例包括鹵素和鹵素取代的低級(jí)烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基如上所述。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)-氧基”是指由式HcO-代表的基團(tuán)，其中Hc是如上所述的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)A的“功能化衍生物”包括鹽(優(yōu)選可藥用鹽)、醚、酯和酰胺。合適的“可藥用鹽”包括通常使用的無(wú)毒鹽，例如，與無(wú)機(jī)堿成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)，銨鹽；或與有機(jī)堿成的鹽，例如，胺鹽(例如甲胺鹽，二甲胺鹽，環(huán)己胺鹽，芐胺鹽，哌啶鹽，乙二胺鹽，乙醇胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥甲基氨基)乙烷鹽，一甲基-單乙醇胺鹽，普魯卡因鹽和咖啡因鹽)，堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴(lài)氨酸鹽)，四烷基銨鹽等等。這些鹽可以利用常規(guī)方法制備，例如，由相應(yīng)的酸和堿來(lái)制備，或通過(guò)鹽交換來(lái)制備。醚的實(shí)例包括烷基醚，例如，低級(jí)烷基醚，例如甲醚，乙醚，丙醚，異丙醚，丁基醚，異丁基醚，仲丁基醚，叔丁基醚，戊基醚和1-環(huán)丙基乙醚；和中等或較高級(jí)烷基醚，例如辛基醚，二乙基己基醚，月桂基醚和鯨蠟基醚；不飽和醚，例如油烯基(Oleyl)醚和亞麻烯基(linolenyl)醚；低級(jí)烯基醚，例如乙烯基醚，烯丙基醚；低級(jí)炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級(jí))烷基醚，例如羥乙基醚和羥基異丙醚；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚，例如二苯醚，甲苯磺酰(tosyl)醚，仲丁基醚，叔丁基苯基醚，水楊基醚，3，4-二-甲氧基苯基醚和苯并酰胺基二苯(benzamidophenyl)醚；和芳基(低級(jí))烷基醚，例如二芐醚，三苯甲基醚和二苯甲基醚。酯的實(shí)例包括脂肪族酯，例如，低級(jí)烷基酯，例如甲基酯，乙酯，丙基酯，異丙酯，丁基酯，異丁基酯，仲丁基酯，叔丁基酯，戊基酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級(jí)烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙酯；低級(jí)炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級(jí))烷基酯，例如羥乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選取代的芳基酯，例如，苯酯，甲苯磺酰酯，叔丁基苯基酯，水楊基酯，3，4-二-甲氧基苯基酯和苯并酰胺基苯酯；和芳基(低級(jí))烷基酯，例如芐基酯，三苯甲基酯和二苯甲基酯。A的酰胺是指由式-CONR'R"代表的基團(tuán)，其中R'和R〃中的每一個(gè)是氫原子，低級(jí)烷基，芳基，烷基_或芳基_磺?；?，低級(jí)烯基和低級(jí)炔基，并且包括例如低級(jí)烷基酰胺，例如甲基酰胺，乙基酰胺，二甲基酰胺和二乙基胺；芳基酰胺，例如酰苯胺和酰替甲苯胺；和烷基-或芳基-磺?；０?，例如甲基磺酰胺，乙磺?；?酰胺和甲苯基磺?；０?。l的優(yōu)選實(shí)例包括羥基和氧代，其可以提供所謂的(尤其是)pgf或pge類(lèi)型的5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。A的優(yōu)選實(shí)例是-C00H、它的可藥用鹽、其酯和酰胺。b的優(yōu)選實(shí)例是-ch2-ch2-,其可以提供所謂的13，14-二氫類(lèi)型化合物的結(jié)構(gòu)。x1和x2的優(yōu)選實(shí)例是氫，或它們中的至少一個(gè)是鹵素，更優(yōu)選，兩者都是鹵素，尤其是氟(可提供所謂的16，16-二氟類(lèi)型化合物的結(jié)構(gòu))。優(yōu)選r1是含有1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選6-8個(gè)碳原子的烴。進(jìn)一步的，脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代。R1的實(shí)例包括例如下列基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-，-ch2-c=c-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch2-ch(ch3)-ch2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,-ch2-c=c-ch2-o-ch2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，-CH2-C=c-ch2-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch(ch3)-ch2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-，-ch2-c=c-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-，禾口-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-優(yōu)選的ra是含有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1_8個(gè)碳原子、尤其優(yōu)選5_7個(gè)碳原子的烴。ra的烴可以另外具有一或兩個(gè)側(cè)鏈，每個(gè)側(cè)鏈具有一個(gè)碳原子。優(yōu)選R2是單鍵。優(yōu)選的r3是低級(jí)烷基，且更優(yōu)選，具有4-6個(gè)碳原子的烷基。r3的低級(jí)烷基可以另外具有一或兩個(gè)側(cè)鏈，每個(gè)側(cè)鏈具有一個(gè)碳原子。本發(fā)明化合物的典型實(shí)例是11-脫氧-13，14-二氫-16，16-二氟-pge或pgf化合物，11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-pge或pgf化合物，2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-pge或pgf化合物，或11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-pge或pgf化合物和它的衍生物或類(lèi)似物?；衔锏膬?yōu)選實(shí)例可以包括11_脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-pge1,11-脫氧-13，14-二氫-16，16-二氟-pge1,11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-pge1異丙酯，2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-ll-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1異丙酯，2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-ll-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1，11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-甲基-PGE1異丙酯，11_脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-甲基-PGE1,11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1,11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1甲基酯，11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1異丙酯或11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGFla異丙酯。在本發(fā)明中，式(I)的11-脫氧-前列腺素化合物涵蓋式(I)的任何異構(gòu)體，包括單一互變異構(gòu)體，其混合物，或旋光異構(gòu)體，其混合物，外消旋混合物，及其它立體異構(gòu)體。在本發(fā)明中使用的一些化合物可以利用W02006/080549和W02006/093348和其中所引用的參考文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法來(lái)制備(本文將這些引用的參考文獻(xiàn)引入到本文中作為參考)。本發(fā)明的藥物組合物包含上述11-脫氧_前列腺素化合物和脂肪酸酯在本發(fā)明中使用的脂肪酸酯的實(shí)例可以包括由脂肪酸和醇獲得的脂肪酸酯，例如，飽和或不飽和的甘油酯，其可以具有支鏈。優(yōu)選的脂肪酸酯可以包括具有至少C6的中等或高級(jí)鏈脂肪酸酯，優(yōu)選C6-24碳原子，脂肪酸例如己酸(C6)，辛酸(C8)，癸酸(C10)，月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)，棕櫚酸(C16)，棕櫚油酸(C16)，硬脂酸(C18)，油酸(C18)，亞油酸(C18)，亞麻酸(C18)，十二羥油酸(C18)和花生酸(C20)。優(yōu)選的醇(其組成脂肪酸酯)可以包含C1-6—價(jià)醇和多元醇，例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。優(yōu)選的脂肪酸酯可以包括可以具有支鏈的飽和或不飽和脂肪酸的甘油酯、甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。兩種或多種甘油酯可以以混合物形式使用。甘油酯混合物的實(shí)例是辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物，植物油例如蓖麻油，玉米油，橄欖油，芝麻油，菜油，色拉油，棉子油，山茶油，花生油，椰子仁油和向日葵油。還優(yōu)選使用衍生自脂肪酸和單價(jià)伯醇的脂肪酸酯。脂肪酸酯可以?xún)?yōu)選是C8-20脂肪酸和C2-3單價(jià)醇的酯，例如肉苴蔻酸異丙酯(isopropylmiristate)，棕櫚酸異丙酯，亞油酸乙酯和油酸乙酯。本發(fā)明的組合物可以如下制備將上述11-脫氧_前列腺素化合物溶解或分散在脂肪酸酯中。當(dāng)難以將11-脫氧-前列腺素化合物直接溶解在脂肪酸酯中時(shí)，可以將它們中的每一個(gè)溶于它們兩者可分別溶解的溶劑中，然后可以將溶液合并。在組合物中，相對(duì)于11-脫氧_前列腺素化合物的量，對(duì)脂肪酸酯的量沒(méi)有限制，只要11-脫氧-前列腺素化合物在組合物中穩(wěn)定即可。通常，每一份11-脫氧-前列腺素化合物的脂肪酸酯的量可以是1-5，000,000重量份數(shù)，優(yōu)選5-1，000,000重量份數(shù)，最優(yōu)選10-500,000重量份數(shù)。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含生理學(xué)可接受的添加劑，這種添加劑不會(huì)對(duì)式(I)化合物的穩(wěn)定性提供不良影響?？梢栽诒景l(fā)明中使用的添加劑包括但不限于賦形齊，稀釋劑，填料，溶劑，潤(rùn)滑劑，佐劑，粘合劑，崩解劑，包衣，膠囊包裹劑，軟膏基質(zhì)，栓劑基質(zhì)，氣霧劑(aerozoles)，乳化劑，分散劑，混懸劑，增粘劑，等滲劑，緩沖液，止痛劑，防腐劑，抗氧化劑，矯正劑，調(diào)味劑，顏料，和功能性的藥劑，例如環(huán)糊精，生物降解性高分子。添加劑可以選自藥物領(lǐng)域任何普通教科書(shū)中所描述的那些添加劑。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一或多種其它藥學(xué)活性組分。按照本發(fā)明，對(duì)組合物的劑型沒(méi)有具體限制，優(yōu)選適合于口服的形式。更優(yōu)選，本發(fā)明的組合物是膠囊形式，例如硬膠囊或軟膠囊。大家知道，衍生自玉米淀粉和甘油的糖醇溶液可以用作制備軟膠囊的增塑劑。已經(jīng)知道，當(dāng)直接與化合物混合時(shí)，衍生自玉米淀粉和甘油的糖醇溶液還可以使本申請(qǐng)所列舉的11-脫氧-前列腺素化合物的穩(wěn)定性惡化，因此，本領(lǐng)域預(yù)期糖醇或多元醇不用作制備軟膠膠囊(引入本發(fā)明的11-脫氧-前列腺素化合物作為活性組分)的增塑劑。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)包含11-脫氧_前列腺素化合物和脂肪酸酯的組合物并入到軟膠膠囊殼中時(shí)，由凝膠和糖醇或多元醇作為增塑劑制成的軟膠膠囊殼不會(huì)使本發(fā)明的11-脫氧_前列腺素化合物的穩(wěn)定性惡化。按照本發(fā)明，填充在軟膠膠囊殼中的組合物可以如下獲得將上述11"脫氧_前列腺素化合物溶解或分散在可藥用賦形劑(其在室溫下是液體)中。當(dāng)難以將11-脫氧-前列腺素化合物直接溶解在賦形劑中時(shí)，可以將它們中的每一個(gè)溶于它們兩者可分別溶解的溶劑中，然后可以將溶液合并?？伤幱觅x形劑可以是制備藥物所使用的任何賦形劑，只要它們不會(huì)使活性組分11-脫氧_前列腺素化合物的穩(wěn)定性惡化即可。填充在軟膠膠囊殼中的組合物的優(yōu)選實(shí)施方案是包含11-脫氧-前列腺素化合物和脂肪酸酯的組合物。在組合物中，相對(duì)于11-脫氧_前列腺素化合物的量，對(duì)賦形劑的量沒(méi)有限制，只要11-脫氧-前列腺素化合物在最終制劑中穩(wěn)定即可。通常，每一份11-脫氧-前列腺素化合物的賦形劑的量可以是1-5，000,000重量份數(shù)，優(yōu)選5-1，000,000重量份數(shù)，最優(yōu)選10-500,000重量份數(shù)。按照本發(fā)明，填充在軟膠膠囊中的藥物組合物可以進(jìn)一步包含不同于脂肪酸酯的油溶劑，例如礦物油、液體石蠟和生育酚。在本發(fā)明中使用的多元醇是具有兩個(gè)或三個(gè)羥基的醇。優(yōu)選的多元醇的實(shí)例包括甘油、聚乙二醇和丙二醇。在本發(fā)明中使用的糖醇增塑劑是通過(guò)糖的醛基的氫還原所獲得的醇。實(shí)例可以包括山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖醇，乳糖醇，異麥芽糖醇，木糖醇和赤蘚糖醇；和衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，即山梨糖醇、脫水山梨糖醇、甘露糖醇和氫化淀粉水解物的混合物，氫化麥芽糖淀粉糖漿，即麥芽糖醇、山梨糖醇和低聚糖醇的混合物。優(yōu)選的糖醇可以包括山梨糖醇，脫水山梨糖醇，麥芽糖醇，衍生自玉米淀粉的糖醇溶液和氫化麥芽糖淀粉糖漿。尤其是，優(yōu)選使用衍生自玉米淀粉、并且可以以名稱(chēng)“Anidrisorb”或“Polysorb”在市場(chǎng)上得到的糖醇溶液。按照本發(fā)明，對(duì)制備軟膠膠囊殼所使用的糖醇的量沒(méi)有具體限制，只要所得到膠囊的物理性能不惡化即可。通常，每100重量份數(shù)的凝膠，糖醇增塑劑的量是20-60重量份數(shù)，優(yōu)選30-50重量份數(shù)。包含11-脫氧-前列腺素化合物作為活性組分的軟膠膠囊制劑可以如下制備將包含11-脫氧_前列腺素化合物和可藥用賦形劑的組合物填充在軟膠膠囊殼中，軟膠膠囊殼由凝膠和增塑劑(多元醇和/或糖醇)制成。由此獲得的軟膠膠囊制劑可以使11-脫氧_前列腺素化合物保持長(zhǎng)期穩(wěn)定。軟膠膠囊殼的制備以及將組合物填充到殼中可以按照常規(guī)方式進(jìn)行。利用下面的實(shí)施例可以更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，其僅僅以實(shí)例的方式進(jìn)行說(shuō)明，而決不意味著用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1化合物1:11_脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟PGE1將化合物1溶于下面表1所示的賦形劑中，得到250Pg/g溶液。然后，將溶液放置在硬玻璃容器中，并在55°C加熱。利用HPLC測(cè)定化合物1在溶液中的確切數(shù)量(第0天)。將容器在55°C保持10天，然后，利用HPLC測(cè)定化合物1的確切數(shù)量(第10天)。如下進(jìn)行化合物量的測(cè)定。將大約0.2g樣品與恰好2ml的內(nèi)標(biāo)溶液混合，然后與表1所示溶劑混合，得到5mL樣品溶液。將大約5mg的參考標(biāo)準(zhǔn)化合物1精確稱(chēng)重，并加入乙腈，得到恰好50ml溶液。獲得恰好1ml的溶液，加入恰好4ml的內(nèi)標(biāo)溶液，然后加入溶劑，得到10ml參比溶液。將熒光標(biāo)記試劑加入到各個(gè)溶液中，攪拌，在室溫下靜置30分鐘以上。然后，將2%乙酸(在乙腈中)加入到溶液中，攪拌，并在室溫下反應(yīng)30分鐘以上，得到樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液。然后，將各個(gè)溶液(理論上得到3.6ng化合物1的數(shù)量)裝填在柱上，并在如下的條件下分析HPLC分析條件柱5mmX25cm不銹鋼柱(用十八烷基硅烷處理的硅膠填裝)(5ym)，用于HPLC流動(dòng)相乙腈(HPLC等級(jí))和高氯酸鹽緩沖液的混合物溫度35°C檢測(cè)器熒光分光光度計(jì)結(jié)果示于表1中表1化合物1的穩(wěn)定性在55°C保存<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1)基于理論數(shù)量(250Pg/g)的百分?jǐn)?shù)2)Miglyol812N，構(gòu)成脂肪酸己酸(C6)匪T2.0%，辛酸(C8)50.0-80.0%，癸酸(C10)20.0-50.0%，月桂酸(C12NMT)3.0%，和肉豆蔻酸(C14)NMT1.0%(NF/EP)。3)Inwitor742，總甘油一酯是44-55%4)RikemalP0-100V，一油酸丙二醇酯，RikenVitaminCo.，Ltd。對(duì)比例1按照與實(shí)施例1中所描述方式的相同方式，測(cè)定化合物1在各種賦形劑中的穩(wěn)定性。結(jié)果示于表2中。表2化合物1的穩(wěn)定性在55°C保存<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>6%1)基于理論數(shù)量(250Ug/g)的百分?jǐn)?shù)按照實(shí)施例1和對(duì)比例1的結(jié)果，通過(guò)將其與脂肪酸酯例如甘油酯混合，化合物1的穩(wěn)定性顯著地得到提高。相反，在多元醇例如甘油、糖、糖醇、聚乙二醇、聚山梨酸酯80和脂肪酸中，化合物1的穩(wěn)定性很差。制備實(shí)施例(軟膠膠囊)使用化合物111-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟PGE1制劑實(shí)施例在合適數(shù)量的水中，加入60重量份數(shù)的衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，攪拌并加熱。然后，向其中加入100重量份數(shù)的凝膠，得到凝膠溶液。將化合物1溶于中鏈脂肪酸甘油三酯(USP/NF等級(jí))中，得到含有120yg/g化合物1的液體混合物。將凝膠溶液和液體混合物裝填在軟膠囊形成和灌裝機(jī)上，得到含有液體混合物的膠囊，干燥，得到具有合適硬度的軟膠膠囊。實(shí)施例2將在制劑實(shí)施例中獲得的軟膠膠囊在40°C保持6個(gè)月，或在55°C保持1個(gè)月。然后，用凈化水使20個(gè)膠囊溶脹，并向其中加入10mL乙酸乙酯(HPLC等級(jí))。然后將膠囊切開(kāi)，獲得含在其中的液體。將lmL內(nèi)標(biāo)溶液(每100yg化合物1的理論數(shù)量)加入到液體中，加入乙酸乙酯(HPLC等級(jí))，使得化合物1的理論濃度是lOyg/ml，得到樣品溶液。14另一方面，精確稱(chēng)重大約0.025g標(biāo)準(zhǔn)化合物1，加入乙酸乙酯(HPLC等級(jí))，得到恰好100ml溶液。計(jì)量2ml溶液，向其中加入恰好5ml內(nèi)標(biāo)溶液，加入乙酸乙酯(HPLC等級(jí))，使得總量是50ml，得到標(biāo)準(zhǔn)化合物1溶液。將熒光標(biāo)記試劑加入到樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液中，在室溫下攪拌并反應(yīng)。將各個(gè)溶液(理論上得到數(shù)量3.6ng的化合物1)裝填在柱上，并在如下條件下分析HPLC分析條件柱5mmX25cm用十八烷基硅烷處理的用于HPLC的硅膠(5um)填裝的不銹鋼柱，流動(dòng)相乙腈(HPLC等級(jí))甲醇(HPLC等級(jí))乙酸銨(0.05mol/L)的混合物溫度35°C檢測(cè)器熒光分光光度計(jì)使用定點(diǎn)(onepoint)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，測(cè)定樣品溶液中的化合物1的量。結(jié)果示于下面的表3和表4中表3化合物1的穩(wěn)定性在40°C保存<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4化合物1的穩(wěn)定性在55°C保存<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>當(dāng)用作增塑劑時(shí)，糖醇溶液/多元醇不會(huì)影響穩(wěn)定性，而當(dāng)直接與化合物混合時(shí)，其能夠降低化合物1的穩(wěn)定性。權(quán)利要求藥物組合物，其包含式(I)代表的11-脫氧-前列腺素化合物其中L和N是氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，羥基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷酰氧基或氧代，其中五員環(huán)可以任選具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3，-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其功能化衍生物；R1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中等脂肪烴，其是未取代的或被下列取代鹵素，低級(jí)烷基，羥基，氧代，芳基或雜環(huán)基團(tuán)，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；和R0是飽和或不飽和的低級(jí)或中等脂肪烴殘基，其是未取代的或被下列取代鹵素，氧代，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰氧基，環(huán)(低級(jí))烷基，環(huán)(低級(jí))烷基氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)-氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基團(tuán)；雜環(huán)-氧基，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代，和脂肪酸酯。F2008800250368C00011.tif2.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-前列腺素化合物。3.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-15-酮-前列腺素化合物。4.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。5.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-16-單或二鹵-前列腺素化合物。6.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-16-單或二鹵-前列腺素化合物。7.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-15-酮16-單或二鹵-前列腺素化合物。8.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵-前列腺素化合物。9.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素化合物。10.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵-前列腺素E或F化合物。11.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素E或F化合物。12.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述11-脫氧_前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。13.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述脂肪酸酯是甘油酯。14.權(quán)利要求13中描述的組合物，其中所述甘油酯是具有6-24個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯。15.權(quán)利要求13中描述的組合物，其中所述甘油酯是具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯。16.權(quán)利要求13中描述的組合物，其中所述甘油酯是兩種或多種甘油酯的混合物。17.權(quán)利要求13中描述的組合物，其中所述甘油酯與非脂肪酸酯的油賦形劑進(jìn)行混合。18.權(quán)利要求17中描述的組合物，其中所述油賦形劑是礦物油。19.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸甘油酯。20.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸丙二醇酯。21.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中脂肪酸酯是脂肪酸和C1-6—價(jià)醇的酯。22.權(quán)利要求1中描述的組合物，其中所述脂肪酸酯是棕櫚酸異丙酯。23.權(quán)利要求1中描述的組合物，其是適合于口服的劑型。24.權(quán)利要求23中描述的組合物，其配制成膠囊。25.使式(I)代表的11-脫氧-前列腺素化合物穩(wěn)定化的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中L和N是氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，羥基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷酰氧基或氧代，其中五員環(huán)可以任選具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3,-CH2OH,-COCH2OH,-COOH或其功能化衍生物；R1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中等脂肪烴，其是未取代的或被下列取代鹵素，低級(jí)烷基，羥基，氧代，芳基或雜環(huán)基團(tuán)，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Rtl是飽和或不飽和的低級(jí)或中等脂肪烴殘基，其是未取代的或被下列取代鹵素，氧代，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰氧基，環(huán)(低級(jí))烷基，環(huán)(低級(jí))烷基氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)_氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基團(tuán)；雜環(huán)-氧基，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代，該方法包括將11-脫氧_前列腺素化合物與脂肪酸酯混合。26.軟膠膠囊制劑，其包括軟膠膠囊殼，其中包含多元醇和/或糖醇作為增塑劑，和藥物組合物，其包含式(I)代表的11-脫氧-前列腺素化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中L和N是氫，羥基，鹵素，低級(jí)烷基，羥基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷酰氧基或氧代，其中五員環(huán)可以任選具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH3,-CH2OH,-COCH2OH,-COOH或其功能化衍生物；R1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中等脂肪烴，其是未取代的或被下列取代鹵素，低級(jí)烷基，羥基，氧代，芳基或雜環(huán)基團(tuán)，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Rtl是飽和或不飽和的低級(jí)或中等脂肪烴殘基，其是未取代的或被下列取代鹵素，氧代，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰氧基，環(huán)(低級(jí))烷基，環(huán)(低級(jí))烷基氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)_氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基團(tuán)；雜環(huán)-氧基，并且脂肪烴中的至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代，和可藥用賦形劑，其中將所述藥物組合物并入到軟膠膠囊殼中。27.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-前列腺素化合物。28.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-15-酮-前列腺素化合物。29.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。30.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-16-單或二鹵-前列腺素化合物。31.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-16-單或二鹵-前列腺素化合物。32.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-15-酮-16-單或二鹵-前列腺素化合物。33.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵-前列腺素化合物。34.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素化合物。35.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵-前列腺素E或F化合物。36.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述11-脫氧-前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素E或F化合物。37.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述前列腺素化合物是11-脫氧-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-前列腺素Ei化合物。38.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述可藥用賦形劑是脂肪酸酯。39.權(quán)利要求38中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述脂肪酸酯是甘油酯。40.權(quán)利要求38中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述多元醇是甘油。41.權(quán)利要求26中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述糖醇選自山梨糖醇，脫水山梨糖醇，麥芽糖醇，衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，氫化麥芽糖淀粉糖漿和其混合物。42.權(quán)利要求41中描述的軟膠膠囊制劑，其中所述糖醇主要由山梨糖醇和脫水山梨糖醇組成。全文摘要本文提供了藥物組合物，其包含式(I)代表的11-脫氧-前列腺素化合物和脂肪酸酯。通過(guò)將式(I)化合物與脂肪酸酯進(jìn)行混合，可以使式(I)的化合物穩(wěn)定化。文檔編號(hào)A61K9/48GK101808623SQ20088002503公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年7月16日優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日發(fā)明者上野隆司,原田康弘,川崎淳一,西村佳惠申請(qǐng)人:株式會(huì)社·R-技術(shù)上野;蘇坎波公司